韓玉玲　楊　春　丁明杰　程　璐　孫　靜　林美函　馬　香

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·論著·

濟南市單中心遷延性咳嗽患兒中百日咳的橫斷面調(diào)查

韓玉玲1,4楊春2,4丁明杰1程璐1孫靜1林美函3馬香1

目的調(diào)查濟南地區(qū)2015年百日咳在遷延性咳嗽患兒中的流行情況，提高臨床醫(yī)生對百日咳的認識。方法納入2015年1月1日至12月31日在山東大學齊魯兒童醫(yī)院呼吸科門診就診的遷延性咳嗽患兒，行百日咳血清抗體及PCR檢測，分析百日咳患兒的年齡、疫苗接種情況、季節(jié)分布、臨床特點和預(yù)后等。結(jié)果3 068例遷延性咳嗽患兒中，符合百日咳臨床診斷657例(21.4%)，其中百日咳血清抗體和(或)PCR診斷545例(83.0%)。0～3月齡247/1 093例(22.6%)，～1歲199/1 055例(18.9%)，～7歲168/846例(19.8%)，～14歲43/74例(58.1%)，～14歲患兒的診斷率顯著高于其他年齡段患兒。百日咳和非百日咳病例完全疫苗接種率～1歲分別為45.7%(91/199)和72.7%(622/856)，～7歲分別為73.2%(123/168)和97.0%(658/678)，百日咳和非百日咳病例間差異均有統(tǒng)計學意義；～14歲百日咳和非百日咳病例完全疫苗接種率相近(41/43vs29/31)。百日咳PCR檢測陽性545例，同時血清抗體陽性372例。百日咳病例數(shù)從5月份開始升高，7～9月份維持高水平，10～12月份逐漸下降。29例0～3月齡百日咳患兒家庭成員有臨床癥狀，其中9例及其家長同時血清抗體或PCR檢測陽性，6例血清抗體或PCR檢測陽性家長其孩子符合百日咳臨床診斷。657例臨床診斷百日咳患兒中，215例(32.7%)伴喘息，298例(45.4%)伴發(fā)熱。114/657例住院治療，6例(0.9%)死亡，死亡原因為百日咳腦病3例、窒息1例、心力衰竭1例、不能脫離呼吸機1例。結(jié)論2015年濟南地區(qū)遷延性咳嗽患兒中百日咳診斷率高，尤其是7～14歲兒童，且有一定的季節(jié)流行趨勢，將疫苗接種提前及加強學齡前復(fù)種有助于百日咳防控。

百日咳；流行特征；兒童

AbstractObjectiveTo investigate the epidemiology of pertussis in the children with protracted cough in Jinan.MethodsOutpatients and inpatients with protracted cough visiting the Department of Respiratory of Jinan Children′s Hospital from January 1 to December 31 2015 were recruited to receive pertussis serum antibody and PCR detection. Information about the age of pertussis diagnosis, vaccination, season, clinical characteristics and prognosis was analyzed.ResultsOf 3 068 suspected cases with pertussis, 657 (21.4%) cases were clinically diagnosed as pertussis, of them, 545 (83.0%) cases were diagnosed by pertussis serum antibody and/or PCR. 247 (22.6%) cases aged from 0 to 3 months, 199 (18.9%) aged from 3 months to 1 year, 168 (19.8%) aged from 1 to 7 years, 43 (58.1%) aged from 7 to 14 years. The diagnostic rate in children aged from 7 to 14 years was significantly higher than other children. The vaccination rate in children aged from 3 months to 1 year with pertussis or non-pertussis was 45.7% (91/199) and 73.7% (622/856), and the vaccination rate was 73.2% (123/168) and 97.0% (658/678) in children aged from 1 to 7 years. The vaccination rates between children aged from 7 to 14 years with pertussis and non-pertussis were similar (41/43vs29/31). PCR testing was positive in 545 cases (17.8%), of them, 372 cases (12.1%) with positive serum antibody. The number of pertussis cases increased from May, with high level from July to September and decreased from October to December. Twenty-nine persons in the pertussis children family had clinical symptoms, of them 9 cases and their parents both with positive serum antibody or PCR results, 6 children were clinically diagnosed with negative but whose parents with positive serum antibody or PCR results. Of 657 children with clinical diagnosis, 215 (32.7%) had breathing, 298 (45.4%) with fever. Six cases died from pertussis encepholopathy (3 cases), asphyxia (1 case), heart failure (1 case), persisting mechanical ventilation (1 case, gave up treatment).ConclusionPertussis accounted for a large proportion of the children under 14 years with protracted cough in Jinan, especially in the children aged from 7 to 14 years. Pertussis showed a certain seasonal trend in Jinan. To protect the prevalence of pertussis, some measures should be taken including early vaccination 2 months after birth and revaccination for the preschool children.

百日咳是一種由百日咳博德特菌引起的急性呼吸道傳染性疾病。近年在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)百日咳的重現(xiàn)，已經(jīng)引起臨床醫(yī)生及研究人員的廣泛關(guān)注。由于部分百日咳病例臨床癥狀不典型，可僅表現(xiàn)為遷延性甚至慢性咳嗽，導致誤診甚至誤治。國內(nèi)近年百日咳的兒童病例亦有增多趨勢。為了解濟南地區(qū)遷延性咳嗽患兒中百日咳的流行情況，本文前瞻性的在2015年山東大學齊魯兒童醫(yī)院(我院)遷延性咳嗽患兒中，行血清抗體和PCR檢測，了解百日咳病例流行情況，旨在提高臨床醫(yī)生對百日咳的認識，加強百日咳的防控。

1　方法

1.1百日咳的診斷標準

1.1.1臨床診斷標準①咳嗽時間≥2周；②臨床以咳嗽為主要表現(xiàn)，且有以下表現(xiàn)之一者：陣發(fā)性痙攣性咳嗽，咳后伴有嘔吐，咳嗽以夜間為著，咳后有青紫、心率下降等。

1.1.2實驗室確診標準符合以下條件之一[1,2]：①實驗室檢測百日咳博德特菌PCR陽性；②單份血清百日咳抗體(PT～IgG)滴度>80 U·mL-1。

1.2病例納入標準同時滿足以下標準，①2015年1月1日至12月31日我院呼吸科門診就診的遷延性咳嗽(持續(xù)咳嗽≥2周)連續(xù)病例；②年齡<14歲；③符合百日咳的診斷；④符合百日咳實驗室確診標準。

1.3病例排除標準排除先天性氣道發(fā)育異常或畸形引起的咳嗽，支氣管哮喘、支氣管異物、肺結(jié)核、先天性免疫缺陷病、先天性發(fā)育異常、重癥肺炎、肺不張及胸腔積液等其他引起咳嗽的疾病。

1.4百日咳博德特菌多重PCR檢測方法采集鼻咽拭子(Fisher HealthCare, USA)標本時向后傾斜患兒頭部呈70°角固定，將鼻咽拭子沿一側(cè)鼻腔插入，直至遇到阻力。將拭子停留5～10 s，并旋轉(zhuǎn)2～3次以抹取分泌物。取出鼻咽拭子，將標本放入無菌干燥試管中，-20℃保存。細菌DNA提取采用商品化試劑盒(北京博邁德科技發(fā)展有限公司)。PCR檢測的引物序列由上海生物工程有限公司合成[3]，按照說明書要求進行操作。

1.5血清百日咳PT-IgG檢測抽取患兒外周血3～4 mL，分離血清于-20℃保存，于冷凍環(huán)境下進行PT-IgG檢測。采用商品化ELISA試劑盒(Virion serion，德國)，酶標儀(Thermo Multiskan MK3)。

1.6臨床資料截取編制病歷登記表，采集以下資料用于本文分析：性別，年齡，百日咳診斷的月份，疫苗接種史[采集于預(yù)防接種卡，分為完全接種，不全接種(疫苗未按照計劃完成者)]，家族中近期相關(guān)病史，既往史，胸部影像學(僅采集診斷結(jié)果)，住院病例轉(zhuǎn)歸等。并根據(jù)疫苗接種的階段分為4個年齡段：0～3月齡(未接種疫苗)，～1歲(接種疫苗后)，～7歲(接種疫苗時間相對較長)， ～14歲(加強接種后)。

1.7統(tǒng)計學分析采用SPSS 13.1軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher′s精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1百日咳的診斷情況2005年1～12月我院呼吸科門診共接診3 068例遷延性咳嗽患兒，均行百日咳PCR和血清抗體檢測。符合臨床診斷百日咳657例(21.4%)，其中547例百日咳PCR陽性，372例百日咳血清抗體陽性，百日咳血清抗體陽性PCR亦陽性；不符合臨床診斷病例中百日咳PCR和血清抗體均陰性。男372例，女285例，男女比例為1.3∶1。表1顯示臨床診斷病例中～14歲患兒的診斷率顯著高于其他年齡段患兒(P<0.01)。

百日咳PCR和血清抗體的陽性率4個年齡段間差異有統(tǒng)計學意義；0～3月齡和～14歲百日咳PCR陽性率顯著高于血清抗體陽性率(P分別為<0.001和0.002)。

表1　不同年齡段遷延性咳嗽患兒的百日咳診斷情況[n(%)]

注4個年齡段之間比較，臨床診斷:χ2=65.42，P<0.001；百日咳血清抗體陽性:χ2=17.48，P=0.213；百日咳PCR陽性:χ2=29.01，P<0.001

2.2疫苗接種情況百日咳和非百日咳病例完全疫苗接種率0～3月齡均為0，～1歲分別為45.7%(91/199)和72.7%(622/856)，～7歲分別為73.2%(123/168)和97.0%(658/678)，～14歲分別為93.5%(29/31)和95.3%(41/43)；完全疫苗接種率～1歲和～7歲百日咳和非百日咳病例間差異均有統(tǒng)計學意義(χ2分別為53.47和107.8，P均<0.001)。

2.3百日咳診斷病例的月份分布圖1顯示，百日咳臨床診斷和實驗室確診病例數(shù)從5月份升高，7～9月份維持在較高水平，10～12月份逐漸下降。

圖12015年濟南地區(qū)百日咳患兒月份分布情況

2.4親屬共患百日咳調(diào)查29例0～3月齡患兒因家長同時有咳嗽癥狀，檢測了其家庭成員的血清抗體及PCR，其中9例患兒及其家長(8例母親，1例父親)PCR檢測陽性；6例家長血清抗體或PCR檢測陽性，患兒PCR檢測陰性，但該6例患兒均符合百日咳臨床診斷。其余年齡段患兒家長無咳嗽癥狀，未行百日咳血清抗體及PCR檢測。

2.5百日咳病例的臨床特點657例臨床診斷百日咳的患兒中，除均有咳嗽癥狀外，215例(32.7%)伴喘息，298例(45.4%)伴發(fā)熱，其中201例體溫37.3～38℃， 97例>38℃。566例(86.1%)胸部影像學(胸部X線或CT)表現(xiàn)為支氣管炎或雙肺紋理增多，19例(2.9%)提示少許肺部炎癥，72例(10.9%)提示肺炎。

2.6轉(zhuǎn)歸543例百日咳患兒門診治療；114例住院治療，其中6例死亡，死亡原因為百日咳腦病3例、窒息1例、心力衰竭1例、不能脫離呼吸機1例(自動放棄)。

3　討論

百日咳是一種疫苗可以防控的傳染性疾病，曾隨著百日咳疫苗的廣泛使用而呈現(xiàn)下降趨勢。但自20世紀90年代以來，百日咳在全球范圍內(nèi)的再現(xiàn)屢見報道，尤其是在發(fā)達國家。荷蘭、英國、丹麥和挪威總體平均年發(fā)病率由2003至2007年的4.1/10萬升至2009年4.9/10萬[4～6]。中國疾病預(yù)防控制中心的資料也顯示，百日咳的發(fā)病率由2012年的0.06/10萬升至2014年0.25/10萬[7]。目前關(guān)于這一現(xiàn)象的原因假說主要是無細胞疫苗(aP)相較于全細胞疫苗(wP)的低免疫原性。接種無細胞性疫苗后主要誘導產(chǎn)生Th1/Th2記憶細胞，接種全細胞疫苗和自然感染百日咳桿菌后，則誘導產(chǎn)生大量的Th17和Th1記憶細胞。與接種全細胞疫苗及自然感染百日咳桿菌相比，接種無細胞疫苗能誘導產(chǎn)生免疫抗體，可以減輕百日咳感染的嚴重癥狀，但不能有效清除百日咳桿菌在呼吸道表面的定植能力，即不能有效切斷百日咳桿菌的傳播。因此，在疫苗種類過渡時期，導致百日咳疾病的傳播，尤其是成人與青少年受到感染而進行傳播。還有學者提出這種現(xiàn)象還與疫苗對流行株的選擇性壓力導致免疫產(chǎn)生的抗體阻斷有關(guān)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，在遷延性咳嗽患兒中百日咳的診斷率為21.4%，實驗室確診率達17.8%，提示2015年度百日咳在濟南地區(qū)的發(fā)病不容樂觀，可能與近年來濟南地位兒童均接種無細胞疫苗有關(guān)。

研究表明，不同地區(qū)和年代百日咳病例的年齡分布有所差異。美國的一項流行病學調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，2010年<6月齡兒童的百日咳發(fā)病率為445.9/10萬，高于11～18歲兒童的36.4/10萬，在隨后2014年的流行調(diào)查發(fā)現(xiàn)14～16歲兒童的百日咳發(fā)病率明顯升高(137.5/10萬)[9, 10]。歐洲調(diào)查數(shù)據(jù)顯示嬰兒百日咳發(fā)病率從2003至2007年的35/10萬降至2009年的25/10萬，10～14歲兒童從4.9/10萬升至20/10萬[11, 12]。巴西的一項研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的百日咳病例集中在0～2月齡(即未接種疫苗人群)，約50%為<6月齡兒童(疫苗接種計劃中)；還發(fā)現(xiàn)在2012至2014年的百日咳發(fā)病率上升時期，不全接種疫苗者的發(fā)病率下降，而大年齡兒童及青少年的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢[13]。中國寧夏資料表明[14]，百日咳的診斷率隨年齡增長而逐漸升高，平均為2.6%，而本研究百日咳在遷延性咳嗽病例的診斷率(臨床診斷21.4%，實驗室確診17.8%)明顯高于寧夏數(shù)據(jù)，而與北京數(shù)據(jù)[3]相近(29%，51/176)，這可能與研究的時間、地域及入選標準有一定差異相關(guān)，也可能與寧夏地處相對偏遠，人員相對稀少，其人群的傳播率相對較低有一定關(guān)系。本研究還發(fā)現(xiàn)，～14歲百日咳在遷延性咳嗽的診斷率(58.1%)明顯高于其他年齡段兒童，提示學齡期兒童百日咳的發(fā)病也不容小覷。

研究報道百日咳具有一定的季節(jié)流行趨勢。南半球的季節(jié)性分布主要集中在夏季和春季[15]，而北半球主要出現(xiàn)于夏秋季節(jié)[4]。巴西的一項研究顯示百日咳有明顯的季節(jié)趨勢，主要集中在11月至次年2月，在巴西的南部及東南部地區(qū)更為明顯[13]。秘魯2003至2008年對<6月齡兒童的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)住院的痙攣性咳嗽患兒主要集中在2月份和9月份；而最近的調(diào)查發(fā)現(xiàn)其百日咳發(fā)病呈現(xiàn)雙峰(2～3月及10～11月)趨勢[16]。中國北京[3]報道百日咳病例以春夏為多，每年3月份發(fā)病例數(shù)增多，至每年7～8月份，按月統(tǒng)計顯示3、7月份為發(fā)病高峰。本研究發(fā)現(xiàn)，百日咳病例數(shù)從5月份逐漸上升，9月份達到峰值，與北京的研究基本一致。濟南與北京同處中國北方，地理位置相近，百日咳發(fā)病規(guī)律也基本相同。

盡管中國百日咳疫苗的廣泛接種，但百日咳仍然呈現(xiàn)部分地區(qū)流行的趨勢，尤其是在小嬰兒及學齡期兒童中。歐美國家百日咳的疫苗接種于生后2月齡即開始，為了保護這些人群，是否可以通過提前接種至2月齡嬰兒，并于學齡期加強復(fù)種以防控該疾病的傳播，需要政府、臨床及防疫人員的共同努力。

[1]中華人民共和國國家標準：百日咳診斷標準及處理原則(WS274-2007)172-178

[2]美國疾病預(yù)防控制中心. 來源于 www.cdc.gov/pertussis

[3]米榮, 伏瑾, 王曉穎, 等.遷延性咳嗽嬰幼兒百日咳感染臨床情況調(diào)查, 中華醫(yī)學雜志, 2013, 93(22)：1721-1725

[4]European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2014 - Vaccine-preventable diseases - invasive bacterial diseases. Stockholm: ECDC; 2015

[5]EUVAC.NET. Pertussis surveillance report 2003-2007. Available in: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/ pertussis_report_2003_2007_euvacnet. pdf

[6]EUVAC.NET. Pertussis surveillance report 2009. Available in: http://www.euvac.net/graphics/euvac/pdf/pertussis_2009.pdf

[7]中國疾病預(yù)防控制中心,來源于http://www.nhfpc.gov.cn/zhuzhan/yqxx/lists.shtml

[8]van Hoek AJ, Campbell H, Amirthalingam G, et al. The number of deaths among infants under one year of age in England with pertussis: results of a capture/recapture analysis for the period 2001 to 2011. Euro Surveill, 2013; 18(9)

[9]Winter K, Harriman K, Zipprich J, et al. California pertussis epidemic, 2010. J Pediatr,2012, 161(6):1091-1096

[10]Winter K, Glaser C, Watt J, et al. Pertussis epidemic-California, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2014; 63(48):1129-1132

[11]EUVAC.NET. Pertussis surveillance report 2009. Available in: http:// www.euvac.net/graphics/euvac/pdf/pertussis_2009.pdf

[12]Gabutti G, Rota MC. Pertussis: a review of disease epidemiology worldwide and in Italy. Int J Environ Res Public Health, 2012,9(12): 4626-4638

[13]Guimaraes LM, Carneiro EL, Carvalho-Costa FA. Increasing incidence of pertussis in Brazil: a retrospective study using surveillance data. BMC Infect Dis,2015,15:442-446

[14]陳彥香, 王傳清, 李樂, 等. 銀川地區(qū)持續(xù)性咳嗽兒童百日咳博德特菌感染臨床調(diào)查. 臨床兒科雜志, 2012, 30(9)：862-865

[15]Gentile A, Romanin V, Juarez Mdel V, et al. Epidemiology of Bordetella pertussis in a children′s hospital. Arch Argent. Pediatr,2014,112(1):26-32

[16]Pavic-Espinoza I, Bendezú-Medina S, Herrera-Alzamora A, et al. High prevalence of Bordetella pertussis in children under 5 years old hospitalized with acute respiratory infections in Lima, Peru. BMC Infect Dis, 2015,15:554

(本文編輯：丁俊杰)

The cross-sectional study on the prevalence of pertussis in children with protracted cough in a single center in Jinan

HANYu-ling1,4,YANGChun2,4,DINGMing-jie1,CHENGLu1,SUNJing1,LINMei-han3,MAXiang1

(1DepartmentofRespiratory,JinanChildren′sHospital,Jinan250022; 2DepartmentofLaboratory,JinanChildren′sHospital,Jinan250022; 3TaishanMedicalUniversity,Taian271016,China;4Co-firstauthor)

MA Xiang，E-mail:maxiang0176@126.com

Pertussis; Epidemiology; Children

1 山東大學齊魯兒童醫(yī)院呼吸科濟南，250022；2 山東大學齊魯兒童醫(yī)院醫(yī)學檢驗中心濟南，250022；3 山東省泰山醫(yī)學院泰安，271016；4 共同第一作者

馬香，E-mail:maxiang0176@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.008

2016-03-30

2016-05-23)