郭雨菲　李雪　遲莉

?

·綜述·

中藥單體抗肝纖維化作用研究進(jìn)展

郭雨菲李雪遲莉

本文通過查閱近幾年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)較為新穎的10種中藥單體抗肝纖維化的作用及機(jī)制進(jìn)行分析和綜述。這10種單體包括橙皮苷、羥基紅花黃色素A、燈盞花素、番茄紅素、甲基蓮心堿、木犀草素、青蒿琥酯、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、紅景天苷，經(jīng)分析，這10種中藥單體作用特點(diǎn)各有不同，但對(duì)肝纖維化均具有一定的治療效果；目前對(duì)這些中藥單體的研究以藥效學(xué)為主，機(jī)制的研究還較少。本文可為未來治療肝纖維化的新藥研發(fā)方向提供參考。

肝纖維化；中藥單體；作用機(jī)制

肝纖維化是多種慢性肝臟疾病的共同階段。多種因素引起肝細(xì)胞的損傷，激活枯否細(xì)胞和竇內(nèi)皮細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子，進(jìn)而激活肝星狀細(xì)胞，大量合成以膠原為主的細(xì)胞外間質(zhì)，沉積在肝內(nèi)，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。肝纖維化的發(fā)生涉及多個(gè)細(xì)胞的多個(gè)環(huán)節(jié)，目前尚無有效治療藥物。中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，在難治性疾病的治療方面有一定的優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)近年來較為新穎的中藥單體治療肝纖維化的報(bào)道進(jìn)行綜述。

1　橙皮苷

橙皮苷(hesperidin)為存在于陳皮、柑桔、代代花等柑橘屬植物果皮中的黃酮類成分，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝纖維化動(dòng)物模型有治療作用。Elshazly SM等[1]研究發(fā)現(xiàn)橙皮苷不僅能降低二甲基亞硝胺(dimethylnitrosamine，DMN)誘導(dǎo)的大鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平，而且能抑制模型動(dòng)物肝臟一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成和谷胱甘肽的表達(dá)，200 mg/kg組優(yōu)于陽性對(duì)照藥水飛薊素，認(rèn)為橙皮苷對(duì)肝纖維化的治療作用和其抗氧化應(yīng)激作用密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究則表明橙皮苷能顯著降低四氯化碳(carbon tetrachloride，CCl4)誘導(dǎo)肝纖維化大鼠模型的白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和核因子(nuclear factor-κB ，NF-κB)水平，促進(jìn)白介素-10(interleukin-10，IL-10)的分泌，降低轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的表達(dá)，因此有理由認(rèn)為橙皮苷抗肝纖維化的作用不僅和抗氧化作用相關(guān)，也和其免疫調(diào)節(jié)及直接抗纖維化的作用有關(guān)[2]。Xiang Lin等[3]研究了橙皮苷衍生物Hesperetin derivative-7的抗肝纖維化作用，認(rèn)為其抑制肝纖維化的機(jī)制與靶向作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路部分有關(guān)。

2　羥基紅花黃色素A

羥基紅花黃色素A (hydroxysafflor yellow A，HYSA)是從紅花中提取的水溶性單體成分，是活血化瘀的主要效應(yīng)成分之一，目前在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、減輕缺血/再灌注損傷等方面作用研究較多。王藝蓉等[4]發(fā)現(xiàn)HYSA(10 mg/kg)腹腔注射對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠有治療作用，其效果優(yōu)于1 g/mL紅花注射液，用藥后模型大鼠肝組織中超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase，SOD)含量顯著升高，丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量顯著降低，其機(jī)制既可能和HYSA抗氧化的作用有關(guān)，也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)HYSA對(duì)肝纖維化大鼠的TGF-β1和CTGF有抑制作用[5]，提示HYSA抗肝纖維化的作用也應(yīng)是多靶點(diǎn)、多途徑進(jìn)行。

3　燈盞花素

燈盞花素(breviscapine)以燈盞花乙素為主要成分，是燈盞花中的黃酮類成分，具有保護(hù)心腦血管、抗腫瘤等作用，對(duì)多種纖維化疾病動(dòng)物模型如肺纖維化、腎間質(zhì)纖維化、肝纖維化等也有治療作用。王銀輝等[6]觀察燈盞花素對(duì)豬血清誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型的作用，發(fā)現(xiàn)其能降低模型大鼠血清 ALT、AST、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)和層粘連蛋白(laminin protein，LN)的水平，也能抑制肝組織I和III型膠原的表達(dá)。孟慶媛等[7]研究發(fā)現(xiàn)燈盞花素能降低肝纖維化大鼠模型基質(zhì)金屬蛋白酶13(matrix metalloprotein-13，MMP-13)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)的表達(dá)水平，而且能夠抑制Caspase-3、NF-κB p65的表達(dá)，提示其機(jī)制可能是通過抑制星形細(xì)胞的激活，促使其凋亡，并促進(jìn)膠原的降解而達(dá)到抗肝纖維化作用[8]。

4　番茄紅素

番茄紅素(lycopene)是存在于成熟番茄中的一種色素，具有良好的抗氧化活性。Kitade Y[9]等在2002年即發(fā)現(xiàn)0.005%的蕃茄紅素能減輕長伊萬斯大鼠肝纖維化的程度。趙凱[10]研究發(fā)現(xiàn)番茄紅素對(duì)刀豆蛋白A(concanavalin A，Con A)誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化也有治療作用，認(rèn)為其可能是通過減輕過氧化損傷、保護(hù)肝細(xì)胞等作用減輕模型動(dòng)物的肝纖維化程度。張楠楠等[11]研究也證實(shí)，番茄紅素能降低CCl4誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型肝組織勻漿中超氧化物歧化酶(superoxide Dismutase，SOD)活力和丙二醛(malondialdehyde，MDA)和乳酸脫氫酶活性。以上研究都提示番茄紅素抗肝纖維化的機(jī)制可能與抗氧化作用有關(guān)。

5　甲基蓮心堿

甲基蓮心堿(nerefine)是從蓮子中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿。以往研究發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿可通過抗炎、抗氧化等作用抑制肺纖維化的發(fā)生，最近研究者發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿對(duì)肝纖維化也有一定治療作用。Chen MS等[12]發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿能減輕CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠的纖維化程度。另有研究者發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿可抑制HSC-T6細(xì)胞的活化并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其途徑可能是作用于細(xì)胞線粒體，促進(jìn)bax和caspase 3的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)星形細(xì)胞的凋亡[13]。

6　木犀草素

7　青蒿琥酯

青蒿琥酯(rtesunate)存在于黃花蒿葉中，具有良好的抗瘧疾作用。目前研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對(duì)肺纖維化和肝纖維化都有治療作用。Xu Y等[17]等發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能顯著減輕牛血清白蛋白誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的病變程度，抑制MMP-2、MMP-9、α-平滑肌動(dòng)蛋白和I型膠原的表達(dá)，促進(jìn)MMP-13表達(dá)，提示其抗肝纖維化的作用可能和其對(duì)膠原纖維的降解有關(guān)系。也有研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能抑制肝 Kupffer 細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、TGF-β1 和白介素-6等致肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子，抑制肝Kupffer 細(xì)胞的活化[18]。此外青蒿琥酯還可抑制肝星狀細(xì)胞系LX-2膠原的生成和KLF6蛋白的表達(dá)[19]。

8　人參皂苷Rg1和Rb1

Rg1和Rb1是存在于人參、西洋參、三七等根莖中的四環(huán)三萜類成分，是上述藥物發(fā)揮藥理作用的重要活性成分。Li JP等[20]發(fā)現(xiàn)Rg1對(duì)酒精和CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型有治療作用，能顯著提高肝組織中抗氧化酶SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)的活力，降低MDA水平，并且顯著增加了Nrf2的核移位，敲除Nrf2基因可大大減弱Rg1抗肝纖維化的作用。Geng J等[21]發(fā)現(xiàn)Rg1對(duì)TAA誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型也有治療作用，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Rg1能抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的星形細(xì)胞的增殖、活化，減少活性氧簇的產(chǎn)生。肝線粒體質(zhì)子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降和線粒體膜的流動(dòng)性下降是導(dǎo)致肝纖維化的重要原因之一，Rg1可以通過增加肝線粒體質(zhì)子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力和線粒體膜的流動(dòng)性而防治肝纖維化[22]，Rg1促線粒體質(zhì)子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的作用強(qiáng)于三七總甙[23]。Hou YL等[24]研究發(fā)現(xiàn)50 mg/kg的Rb1對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型有治療作用，能降低IL-1β、前列腺素E2水平，下調(diào)TIMP-1水平。Lo YT等[25]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1 5～40 μg/mL能顯著抑制膠原的分泌，減少細(xì)胞α-SMA的表達(dá)，降低TGF-β1、MMP-2、TIMP-1等分泌，推測(cè)Rb1可能是通過抑制星形細(xì)胞的活化、增殖和膠原的表達(dá)而發(fā)揮抑制纖維化作用。

9　紅景天苷

紅景天苷(salidroside)是紅景天屬景天科植物的活性成分之一，已有大量研究表明其具抗氧化作用，近年來發(fā)現(xiàn)其有較好的抗纖維化作用。陳磊[26]發(fā)現(xiàn)紅景天苷能明顯減輕CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型的纖維化程度，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的HSC-T6細(xì)胞的一氧化氮NO通路有抑制作用，其機(jī)制可能是作用于ROS相關(guān)的TGF-β1、 MPP/TIMP、NF-κB通路。Ouyang J等[27]用紅景天苷和骨髓干細(xì)胞協(xié)同治療肝纖維化，在細(xì)胞水平上發(fā)現(xiàn)紅景天苷10 μM及以上濃度具有單獨(dú)誘導(dǎo)MSCs分化為肝細(xì)胞的作用，動(dòng)物水平上發(fā)現(xiàn)紅景天苷能保護(hù)肝纖維化大鼠模型受損肝細(xì)胞，抑制膠原合成，紅景天苷和MSCs合用產(chǎn)生協(xié)同作用，既可提高移植MSCs的成活、增殖和分化能力，又可明顯改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝纖維化。除此之外，紅景天苷對(duì)乙醛誘導(dǎo)的肝星形細(xì)胞增殖[28]和PDGF-BB誘導(dǎo)的肝星形細(xì)胞遷移都有作用[29]。據(jù)此推測(cè)，紅景天苷是有前景的一種治療肝纖維化的中藥單體。

10　結(jié)語

肝纖維化的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的病理過程。Christian Trautwein等[30]認(rèn)為肝纖維化的最終解決途徑應(yīng)是不同途徑和不同靶點(diǎn)藥物的聯(lián)合應(yīng)用。中藥單體的藥理作用廣泛，可從多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)抑制疾病的進(jìn)展。從有前景的中藥單體出發(fā)，研究開發(fā)新型的抗肝纖維化藥物非常有意義。目前對(duì)中藥單體抗肝纖維化的作用研究已經(jīng)取得了一定成就，但其機(jī)制闡述仍不夠明確，有些單體還停留在藥效學(xué)水平的研究階段。對(duì)有價(jià)值的抗肝纖維化中藥單體深入研究，闡述其作用機(jī)制，是今后研究的重要內(nèi)容。

[1]Elshazly SM, Mahmoud AA. Antifibrotic activity of hesperidin against dimethylnitrosamine -induced liver fibrosis inrats[J]. Naunyn-schmiedebergs archives of pharmacology，2014, 387(6): 559-567.

[2]Pérez-Vargas JE, Zarco N, Shibayama M,et al. Hesperidin prevents liver fibrosis in rats by decreasing the expression of nuclear factor-κB, transforming growth factor-β and connective tissue growth factor [J]. Pharmacology，2014, 94(1-2): 80-89.

[3]Xiang Lin, Ling-Na Kong, Cheng Huang,et al. Hesperetin derivative-7 inhibits PDGF-BB-induced hepatic stellate cell activation and proliferation by targeting Wnt/β-catenin pathway [J]. Immunopharmacol，2015, 25(2): 311-320.

[4]王藝蓉, 李雅娜, 李京敏，等. 羥基紅花黃色素A對(duì)肝纖維化大鼠血清學(xué)指標(biāo)及脂質(zhì)過氧化的影響[J]. 四川解剖學(xué)雜志, 2011, 19(1): 1-4.

[5]李紅星, 王東, 時(shí)彥，等. 羥基紅花黃色素A對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化TGF-β1-CTGF的影響[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2014, 8 (4): 652-655.

[6]王銀輝, 耿玲, 李輝. 燈盞乙素抗大鼠肝纖維化作用的研究[J]. 中國中藥雜志, 2015, 40(10): 1999-2003.

[7]孟慶媛, 蘇亞楠, 郭夢(mèng)凡,等. 燈盞花素對(duì)肝纖維化模型大鼠MMP-13及TIMP-1表達(dá)的研究[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué), 2013, 36(3): 96-97.

[8]林明華, 孟慶媛, 郭夢(mèng)凡. 燈盞花素干預(yù)大鼠肝星狀細(xì)胞Caspase-3、NF-κB表達(dá)的研究[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué), 2012, 35(5): 46-48.

[9]Kitade Y, Watanabe S, Masaki T, et al. Inhibition of liver fibrosis in LEC rats by a carotenoid, lycopene, or a herbal medicine, Sho-saiko-to [J]. Hepatol Research，2002, 22(3): 196-205.

[10]趙凱. 番茄紅素對(duì)小鼠肝纖維化的保護(hù)作用[J]. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2014, 24(4): 290-293.

[11]張楠楠, 陶瑾, 姜民，等. 番茄紅素對(duì)四氯化碳致小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2013, 28 (1): 14-17.

[12]Chen MS, Zhang JH, Wang JL, et al. Anti-fibrotic effects of neferine on carbon tetrachloride- induced hepatic fibrosis in mice [J]. Am J Chin Med，2015, 43(2): 231-240.

[13]Ding H, Shi J,Wang Y, et al. Neferine inhibits cultured hepatic stellate cell activation and facilitates apoptosis: A possible molecular mechanism [J]. Eur J Pharmacol，2011, 650(1): 163-169.

[15]Li J, Li X, Xu W, et al. Antifibrotic effects of luteolin on hepatic stellate cells and liver fibrosis by targeting AKT/mTOR/p70S6K and TGFβ/Smad signalling pathways [J].Liver Int，2015, 35(4): 1222-1233.

[16]李星霞, 李婕, 王紹展，等. 木犀草素對(duì)肝纖維化進(jìn)程中肝細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的抑制作用[J]. 中國藥房, 2014, 25(19): 1729-1732.

[17]Xu Y, Liu W, Fang B, et al. Artesunate ameliorates hepatic fibrosis induced by bovine serum albumin in rats through regulating matrix metalloproteinases [J]. Eur J Pharmacol，2014, 744: 1-9.

[18]張曉燕,馬淑晶,徐亞潔，等. 青蒿琥酯對(duì)人源肝星狀細(xì)胞LX-2增殖、膠原產(chǎn)生以及KLF6表達(dá)的影響[J]. 天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014, 20(4): 257-259.

[19]張曉勇,周春祥. 青蒿琥酯對(duì)大鼠肝Kupffer細(xì)胞分泌肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的影響[J]. 安徽醫(yī)學(xué),2014, 35(10): 1437-1439.

[20]Li JP, Gao Y, Chu SF, et al. Nrf2 pathway activation contributes to anti-fibrosis effects of ginsenoside Rg1 in a rat model of alcohol- and CCl4-induced hepatic fibrosis [J]. Acta Pharmacol Sin，2014, 35(8):1031-1044.

[21]Geng J, Peng W, Huang Y, et al. Ginsenoside-Rg1 from Panax notoginseng prevents hepatic fibrosis induced by thioacetamide in rats [J]. European Journal of Pharmacology，2010, 634(1-3): 162-169.

[22]李劍瑜, 劉鵬年, 張霞，等. 三七皂苷Rg1對(duì)肝纖維化大鼠線粒體質(zhì)子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的作用機(jī)制[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥,2015, 8(5): 523-526.

[23]董向前, 段麗平, 梁兵，等. 人參皂苷Rg1和Rb1抗肝纖維化的體視學(xué)研究[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2012, 43(27): 3599-3616.

[24]YL Hou, YH Tsai,YH Lin, et al. Ginseng extract and ginsenoside Rb1 attenuate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats [J]. BMC Complement Altern Med，2014, 14(1): 1-11.

[25]Lo YT, Tsai YH, Wu SJ, et al. Ginsenoside Rb1 inhibits cell activation and liver fibrosis in rat hepatic stellate cells [J]. J Med Food，2011, 14(10): 1135-1143.

[26]陳磊. 紅景天苷抗肝纖維化：涉及ROS相關(guān)的TGF-β1，NF-κB，MMPs/TIMPs及NO通路[D]. 蘭州：蘭州大學(xué), 2013.

[27]Ouyang J,Gao Z, Ren Z, et al. Synergistic effects of rMSCs and salidroside on the experimental hepatic fibrosis [J]. Pharmazie， 2010, 65(8): 607-613.

[28]殷鵬昌. 紅景天苷和沙棘黃酮對(duì)乙醛誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞增殖的影響[D].西寧：青海大學(xué),2014.

[29]張展,徐列明. 紅景天苷抑制肝星狀細(xì)胞遷移的作用機(jī)制研究[C]//第二屆國際中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編，2010: 3.

[30]Christian Trautwein, Scott L. Friedman, Detlef Schuppan, et al. Hepatic fibrosis: Concept to treatment [J]. Journal of Hepatology, 2015, 62(1): 15-24.

(本文編輯： 韓虹娟)

Research advance on the effect of Chinese medicine monomer on anti-hepatic fibrosis

GUOYu-fei，LIXue，CHILi.

MajorofTraditionalChineseMedicine，SchoolofTraditionalChineseMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100069，China

Correspondingauthor:CHILi，E-mail: 13911824903@163.com

This paper is to review the recent research progress in domestic and abroad of Chinese medicine monomer for the treatment of liver fibrosis. The effect and mechanism of 10 kinds of traditional Chinese herbal medicine on hepatic fibrosis are analyzed and summarized. The monomer including Hesperidin, Hydroxysafflor yellow A, Breviscapine, Lycopene, Nerefine, Luteolin, Artesunate, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rb1 and Salidroside. The ten kinds of Chinese medicine monomer have their unique characteristics and all have certain effectin the treatment of liver fibrosis. At present, the study on the Chinese medicine monomer is mainly based on pharmacodynamics, but the mechanism is still less. This paper can provide reference for the future development of new drugs for the treatment of liver fibrosis.

Hepatic fibrosis；Chinese medicine monomer；Mechanism

首都中醫(yī)藥研究專項(xiàng)基金(ZM08)；首都醫(yī)科大學(xué)2015年度本科生科研創(chuàng)新項(xiàng)目

100069北京，首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院[郭雨菲(本科生)、李雪、遲莉]

郭雨菲(1995- )，女，2014級(jí)在讀本科生。研究方向：中醫(yī)基礎(chǔ)理論。E-mail：654714030@qq.com

遲莉(1980- )，女，博士，講師。研究方向：肝臟疾病文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)研究。E-mail：13911824903@163.com

R285

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.09.040

2015-12-15)