鄧樂君 樊鴻浩 李偉達(dá) 朱晉輝 李茹冰1，*

1(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)2(廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院，廣州 510006)3(南方醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣州 510515)

可吸收止血材料的生物相容性研究進(jìn)展

鄧樂君1,3樊鴻浩1,3李偉達(dá)1，2朱晉輝3李茹冰1，3*

1(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)2(廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院，廣州 510006)3(南方醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣州 510515)

可吸收止血材料是指用于傷口止血的可在體內(nèi)降解吸收的生物醫(yī)用材料，目前其在手術(shù)中止血發(fā)揮著重要作用。國內(nèi)外近年來主要使用的可吸收止血材料包括殼聚糖、纖維蛋白原、α-氰基丙烯酸酯、氧化纖維素和膠原蛋白等，除止血效果外，其生物相容性正成為評(píng)價(jià)止血材料優(yōu)劣的重要指標(biāo)。在生物相容性的安全性和功能性原則指導(dǎo)下，對(duì)比它們?cè)趯?shí)驗(yàn)中的生物相容性結(jié)果，綜合評(píng)價(jià)各類可吸收止血材料的生物相容性，為進(jìn)一步研發(fā)良好生物相容性的可吸收止血材料以及日后的使用提供參考意見。

可吸收止血材料；生物相容性；安全性

引言

可吸收止血材料是指應(yīng)用于傷口出血部位，通過加速血液凝固過程達(dá)到止血目的，在一定時(shí)間內(nèi)能降解被人體吸收的醫(yī)用材料[1]。在各類意外事故、突發(fā)災(zāi)難中，失血過多是導(dǎo)致死亡的主要原因，可吸收止血材料不僅能實(shí)現(xiàn)快速有效的止血，而且由于其可生物降解的特性，避免了止血后取出造成二次傷害，因此可吸收止血材料在外科手術(shù)中減少患者出血，縮短手術(shù)時(shí)間，改善預(yù)后都顯示了一定的優(yōu)勢(shì)。近年來止血藥物的進(jìn)展推動(dòng)了眾多新型可吸收止血材料的研發(fā)，這類材料不僅需要具有良好的止血性能，還需要無細(xì)胞毒性、無免疫原性、不增加感染等良好的生物相容性，因此與傳統(tǒng)的外用敷料相比，對(duì)可吸收止血材料的評(píng)價(jià)要求更高更全面更規(guī)范。

生物相容性是指生物醫(yī)用材料與人體之間相互作用產(chǎn)生的各種生物、物理、化學(xué)反應(yīng)的性質(zhì)，包括組織相容性、力學(xué)相容性、血液相容性以及免疫相容性等方面，它是評(píng)價(jià)生物材料安全性與功能性的重要指標(biāo)，也是生物材料研究中始終貫穿的主題[2]。根據(jù)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)或GBT16886系列標(biāo)準(zhǔn)中，通過進(jìn)行生物材料的遺傳毒性致癌性和生殖毒性試驗(yàn)、與血液相互作用試驗(yàn)選擇、體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)、刺激和致敏試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)等生物安全性試驗(yàn)以及測(cè)定細(xì)胞粘附分子水平、細(xì)胞因子水平等生物功能性試驗(yàn)[3]，正確反映生物材料在體內(nèi)外對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的影響，因此通過評(píng)價(jià)生物材料的生物相容性，有助于生物止血材料的研發(fā)和改進(jìn)，也為其臨床應(yīng)用提供了可靠的參考依據(jù)。

目前市面上的可吸收止血材料主要包括纖維蛋白膠、殼聚糖、氧化纖維素和氧化再生纖維素、氰基丙烯酸酯組織膠等，已有相關(guān)文獻(xiàn)分別報(bào)道了各類材料及產(chǎn)品的生物相容性研究。在本文中，回顧總結(jié)了各種可吸收生物止血材料生物相容性的研究進(jìn)展，根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中部分實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)比同類型材料或者不同類型材料之間生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果，分析并比較了它們的生物安全性，為完善可吸收止血材料的生物相容性提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為日后醫(yī)護(hù)人員使用不同類型的可吸收止血材料提供了參考。

1 殼聚糖類材料

殼聚糖是從甲殼類動(dòng)物的外殼中提取甲殼素，經(jīng)脫乙?；笾苽涑傻母叻肿游镔|(zhì)，體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為葡胺糖，是一種無毒的可降解材料。殼聚糖帶有正電荷，通過與紅細(xì)胞發(fā)生凝集反應(yīng)，刺激血小板及活化補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)凝血從而達(dá)到止血的效果。市面上多種殼聚糖基材料的止血材料如Celox止血粉、Hemcon止血繃帶、舒寧止血材料等在臨床上均顯示出良好的止血功效，殼聚糖的低成本和良好的生物相容性是其作為生物材料的優(yōu)勢(shì)[3]。宋福來等的研究表明，殼聚糖水凝膠對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)無抑制作用，生物相容性良好[4]。

單純的殼聚糖由于帶有聚陽離子，與帶負(fù)電荷的紅細(xì)胞作用，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂溶血，因此血液相容性差[5]，而修飾后的殼聚糖則具有更好的生物相容性。目前常用的修飾方法為引入負(fù)電、親水或疏水基團(tuán)或者與血液相容性較好的材料共混[6-7]。Zhe等把聚乳酸連接到殼聚糖氨基上得到材料PCLA，其降解時(shí)間比殼聚糖快，在其作用下細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)于殼聚糖，因此生物相容性比單純殼聚糖好[8]。田昆侖等合成的異丁基殼聚糖在大鼠背部創(chuàng)傷模型中的閉合指數(shù)和局部肌組織羥脯氨酸含量均高于對(duì)照組，表明其對(duì)肌肉組織無毒副作用，符合生物相容性中的安全性原則[9]。陳浩凡等把親水性的羧甲基引入殼聚糖，它的降解速度隨取代度而改變，因此可以通過控制取代度得到與醫(yī)學(xué)性能相匹配羧甲基殼聚糖[10]。馬茂等研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖-類人膠原蛋白導(dǎo)致的兔肝細(xì)胞腫脹、空泡變性及壞死程度均輕于明膠海綿，表明其與肝臟組織有較好的組織相容性[11]。

盡管在各種生物相容性對(duì)比研究中殼聚糖均顯示出一定的優(yōu)勢(shì)，但它在組織中引發(fā)的炎癥反應(yīng)仍然值得注意。Wang和Abdalbari等研究中分別在兔子和大鼠體內(nèi)植入殼聚糖海綿和膠原海綿，8周后殼聚糖海綿未完全降解而且肌肉炎癥反應(yīng)較強(qiáng)烈，其組織相容性不優(yōu)于膠原海綿[12-13]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)反映了此類材料容易引起炎癥、溶血的缺點(diǎn)，提示部分殼聚糖產(chǎn)品組織及血液相容性不及其它產(chǎn)品。但殼聚糖力學(xué)相容性良好，所以對(duì)于其生物相容性的優(yōu)劣評(píng)價(jià)仍有待商榷。

2 α-氰基丙烯酸酯類材料

α-氰基丙烯酸酯組織膠屬于化學(xué)反應(yīng)型膠黏劑，其作用機(jī)制是α碳原子上有高負(fù)電性的基團(tuán)，受弱堿的進(jìn)攻后快速引發(fā)陰離子聚合，能吸附機(jī)體蛋白質(zhì)的正電基團(tuán)，從而迅速粘合生物體組織達(dá)到止血目的。α-氰基丙烯酸酯組織膠可在人體內(nèi)降解，遇水即可降解為甲醛、小寡聚體和其他產(chǎn)物，無免疫原性。目前已開發(fā)了α-氰基丙烯酸正丁酯、異丁酯、正辛酯等一系列醫(yī)用粘合劑[14]，α-氰基丙烯酸正辛酯是其中止血效果和生物相容性較好的材料[15-16]。Montanaro等研究證明了兩種氰基丙烯酸鹽類粘合劑Glubran和Glubran2對(duì)細(xì)胞無毒性，且使紅細(xì)胞的溶解數(shù)較少，表明它們的血液相容性較好，兩者生物相容性無顯著差別[17]。Andrés等對(duì)α-氰基丙烯酸正丁酯與傳統(tǒng)的皮膚縫合進(jìn)行了比較，與皮膚縫合相比，它能減少多核細(xì)胞的增生，使成纖維細(xì)胞增生較多，其有較好的生物相容性[18]。Lee等發(fā)現(xiàn)聚α-氰基丙烯酸酯粘合劑PACA對(duì)細(xì)胞毒性小，與已上市的Dermabond(2-氰基丙烯酸正辛酯)相比無顯著性差異，表明其為一種生物相容性良好的新型粘合劑[19]。盡管α-氰基丙烯酸酯類材料因其生物相容性較好而得到應(yīng)用，但仍存在不同程度的生物安全性問題[20]，如α-氰基丙烯酸異辛酯的降解產(chǎn)物為有組織毒性的甲醛，可造成各種炎癥反應(yīng)，材料聚合的碳碳主鏈在體內(nèi)難以降解容易導(dǎo)致炎癥[21]，柔韌性不佳等，因此結(jié)構(gòu)改造是目前提高此類化學(xué)材料的生物相容性的重要途徑。

3 膠原蛋白類材料

膠原蛋白是一種高拉伸強(qiáng)度、生物相容性好和低細(xì)胞毒性的生物材料，它通過與血小板結(jié)合，促進(jìn)血小板集聚形成血栓或者直接激活內(nèi)源性凝血途徑產(chǎn)生凝血作用，從而止血[22]。膠原蛋白進(jìn)入宿主體內(nèi)能成為宿主組織的一部分，與細(xì)胞周圍基質(zhì)有著良好的相互作用[23]。目前已知的膠原蛋白類型有29種，生物材料中使用得最多的為Ⅰ型膠原，其C、N末端區(qū)域的一個(gè)端肽結(jié)構(gòu)保留了主要的免疫原性，提取后仍保留微弱的免疫原性[24]，不同類型膠原蛋白的免疫原性取決于聚合過程中抗原決定簇的數(shù)量[25]。

醫(yī)用膠原蛋白主要來源于豬、?；蝰R的跟腱，有文獻(xiàn)報(bào)道牛膠原蛋白容易引起局部過敏和免疫反應(yīng)，但是抗體產(chǎn)生的意義不明確[26]。馮玉萍等在實(shí)驗(yàn)中細(xì)胞發(fā)現(xiàn)牛膠原蛋白海綿上生長(zhǎng)良好，無細(xì)胞毒性，表明其具有很好的細(xì)胞生物相容性[27]。遲妍妍等在新西蘭白兔肌肉內(nèi)植入膠原蛋白海綿，海綿第4周開始降解，第12周降解75%左右；但植入2周后局部組織出現(xiàn)異物刺激及炎癥反應(yīng)，最后植入部位未見組織壞死，表明膠原蛋白海綿具有良好的生物相容性及降解性能[28]。Duan等將類人膠原蛋白海綿和市售的膠原蛋白海綿植入兔肝臟，類人膠原海綿完全降解，肝臟組織未見病變，無炎癥反應(yīng)，而市售膠原蛋白海綿大部分降解，肝臟組織發(fā)生明顯改變，肝臟細(xì)胞受到了破壞[29]?？梢婎惾四z原蛋白海綿生物相容性優(yōu)于動(dòng)物源性膠原海綿，提示動(dòng)物源性膠原蛋白的生物相容性仍有待研究。

膠原蛋白可促進(jìn)肉芽組織生成，激活巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高機(jī)體免疫活性，在止血、生物學(xué)方面有明顯優(yōu)勢(shì)。雖然膠原蛋白類材料在臨床上出現(xiàn)發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、皮膚過敏等不良反應(yīng)[30]，但它在材料領(lǐng)域仍有著重要的價(jià)值。目前已開發(fā)了大量有前景的膠原基生物材料[31-35]，如凝血酶和膠原蛋白海綿聯(lián)用的止血材料、含有殼聚糖和膠原的復(fù)合材料、基質(zhì)中搭載慶大霉素、生長(zhǎng)因子等藥物以及結(jié)合其他材料和靜電紡絲技術(shù)制造的仿生材料等。

4 纖維蛋白類材料

纖維蛋白類止血材料的主要成分為纖維蛋白原和凝血酶，材料中的凝血酶激活纖維蛋白原形成纖維蛋白凝塊，覆蓋在傷口表面形成封閉作用，達(dá)到止血的目的。纖維蛋白類止血材料不依賴人體凝血功能而止血，適用于有凝血障礙的患者使用。與合成黏膠劑相比，血漿來源的纖維蛋白類止血材料具有更好的生物相容性，不引起炎癥反應(yīng)、組織壞死和纖維變性等[36]。Kram等在狗脾臟創(chuàng)傷模型中使用纖維蛋白封閉劑，6周后傷口處纖維組織再生良好，沒發(fā)生炎癥反應(yīng)，局部和系統(tǒng)相容性好[37]。Kjaergard在豬肺漏氣模型中使用纖維蛋白封閉劑，早期可見細(xì)胞滲出物，7 d后纖維細(xì)胞增生，21 d后血凝塊開始吸收，可見纖維蛋白膠生物相容性較好，在細(xì)胞生長(zhǎng)中可起到支架作用[38]。蘇怡等對(duì)醫(yī)用生物蛋白膠從細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、皮膚致敏等方面進(jìn)行檢測(cè)[39]。小鼠L929成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)良好，兔皮膚無紅斑、水腫現(xiàn)象出現(xiàn)，對(duì)皮膚無刺激作用，表明其安全性良好。

國外的纖維蛋白類材料多為人血來源，豬源性材料中的纖維蛋白原屬于異種蛋白，存在誘發(fā)免疫反應(yīng)的可能，王春仁等在醫(yī)用纖維蛋白膠亞急性毒性實(shí)驗(yàn)研究中表明蛋白膠浸提液會(huì)導(dǎo)致大鼠脾臟腫大、充血及中心淋巴細(xì)胞增生，提示醫(yī)用纖維蛋白膠可能有潛在的免疫毒性[40]。蔡陽等對(duì)纖維蛋白膠的主要成分纖維蛋白原進(jìn)行免疫原性研究，豬纖維蛋白原可誘發(fā)兔一過性抗體，對(duì)小鼠表現(xiàn)出明顯的免疫原性[41]。但目前對(duì)人的免疫原性研究還沒有相關(guān)報(bào)道，臨床上的生物相容性有待研究。部分商品的纖維蛋白類止血材料含有的牛凝血酶，使用后患者體內(nèi)產(chǎn)生抗體蛋白，當(dāng)再次使用后產(chǎn)生免疫反應(yīng)，抗體與人凝血因子發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致患者發(fā)生凝血障礙[42-43]，免疫相容性較差，因此謹(jǐn)慎使用含牛凝血酶的產(chǎn)品。由于豬與人的MHC基因序列高度同源，理論上豬纖維蛋白原與人的生物相容性較好，臨床中未發(fā)現(xiàn)豬源性纖維蛋白原類生物止血材料的嚴(yán)重免疫反應(yīng)報(bào)道。人源性的纖維蛋白材料生物相容性最好，不會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，但是人血制品仍存在病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 主要可吸收生物止血材料的生物相容性比較

5 含羧基氧化纖維素和氧化再生纖維素類材料

氧化纖維素是一種棉纖維上的羥基被氧化成羧基的均勻網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)的止血材料，它通過羧基與血紅蛋白中Fe2+結(jié)合，形成棕色粘性膠塊，封閉毛細(xì)血管末端而止血，氧化再生纖維素與氧化纖維素止血機(jī)制相同，它們的生物相容性與纖維素中的羧基含量和聚合度有關(guān)。王麗等對(duì)自制的氧化纖維素進(jìn)行生物學(xué)性能評(píng)價(jià)[44]。將其和市面上已有的Surgical產(chǎn)品植入兔背部，羧基含量為16.5%～18.5%的氧化纖維素和Surgical第6 d部分降解，第9 d完全降解，表明該材料與Surgical具有較一致的生物降解性和生物相容性。但在Farzad的研究中，發(fā)現(xiàn)Surgical在肝臟手術(shù)應(yīng)用后出現(xiàn)膽汁滲出、感染、肝周膿腫和巨大血腫等并發(fā)癥[45]。與TachoSil比較，Surgical生物相容性較差。有文獻(xiàn)報(bào)道Surgical產(chǎn)品在心臟手術(shù)數(shù)年后仍有殘留形成膿腫[46]，因此氧化纖維素雖然在體內(nèi)可降解吸收，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道使用后容易出現(xiàn)炎癥、膿腫等并發(fā)癥，生物相容性不及生物源性的止血材料，因此使用時(shí)需控制到最低量，而且止血后應(yīng)盡快清除纖維殘留。氧化纖維素的改造修飾也是合成類止血材料研發(fā)重要方向，生物相容性的評(píng)價(jià)結(jié)果也決定著此類材料的改良方向，有助于研發(fā)安全性更好的氧化纖維素類止血材料。

6 其他類型止血材料

黃赤兵等將制備的一種多孔止血淀粉(PHS)埋植入鼠體內(nèi)，對(duì)肝臟和腎臟功能進(jìn)行檢測(cè)，以及進(jìn)行血液指標(biāo)檢測(cè)及組織形態(tài)學(xué)觀察[47]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其對(duì)小鼠肝腎功能及血液系統(tǒng)均無影響，免疫球蛋白檢測(cè)正常，止血淀粉在體內(nèi)2 d即可被吸收完全，降解成二糖被組織吸收，不引起組織粘連，生物相容性優(yōu)于已上市的Arista止血粉。姜麗娟等對(duì)可吸收多糖微球進(jìn)行皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、致敏實(shí)驗(yàn)、全身急性毒性試驗(yàn)和植入實(shí)驗(yàn)[48]。結(jié)果表明該材料無致敏作用和急性毒性反應(yīng)，植入肌肉后組織周圍有少量嗜中性粒細(xì)胞浸潤，有纖維母細(xì)胞增生和膠原纖維形成，未見炎癥細(xì)胞，植入可降解，與進(jìn)口同類產(chǎn)品對(duì)比，生物相容性良好。還有海藻酸鈣纖維、微纖維膠原和膠原纖維網(wǎng)、明膠[49-50]等止血材料，其生物相容性研究結(jié)果都較好，但使用時(shí)推薦止血后去除多余部分，盡量少殘留，避免造成血栓。

7 結(jié)語

在眾多的研究中，可吸收生物止血材料在止血性能和生物相容性上均優(yōu)于傳統(tǒng)止血方法，對(duì)于快速止血、創(chuàng)傷急救以及預(yù)后有重要的意義。但是目前對(duì)于可吸收止血材料的生物相容性評(píng)價(jià)還沒完善，國內(nèi)缺乏統(tǒng)一的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和上市指導(dǎo)原則，而國外已經(jīng)形成了從細(xì)胞水平到整體動(dòng)物的較完整的評(píng)價(jià)框架，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO以10993編號(hào)發(fā)布了17個(gè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)生物學(xué)的評(píng)價(jià)方法也進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，包括接觸時(shí)間、細(xì)胞毒性、是否植入、血液相容性、生物降解等生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)，使評(píng)價(jià)方法從整體動(dòng)物和細(xì)胞水平深入到分子水平，有利于整體對(duì)比和評(píng)價(jià)活性材料與非活性材料。因此完善可吸收止血材料生物相容性的安全性原則和功能性原則，有利于準(zhǔn)確地從各方面評(píng)價(jià)止血材料的生物相容性，為醫(yī)護(hù)人員在臨床試驗(yàn)中提供參考，同時(shí)在臨床上選擇使用止血材料時(shí)提供指導(dǎo)性意見，也有利于促進(jìn)更多生物相容性好的止血材料的研發(fā)。

本文綜述了各類可吸收止血材料的生物相容性實(shí)驗(yàn)研究，并大概比較了不同材料的生物相容性優(yōu)劣，詳見表1，生物源性的止血材料生物相容性較好，但有免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)，如膠原蛋白類材料在原料處理時(shí)容易使抗原暴露導(dǎo)致免疫原性增強(qiáng)，而且炎癥反應(yīng)為其主要副作用，纖維蛋白類材料使用動(dòng)物源性原料容易因?yàn)榻徊婷庖邔?dǎo)致凝血障礙，但其材料的同源性高使其生物相容性在各類材料中最好。合成類止血材料的生物降解性能可通過修飾改造調(diào)控，但較易導(dǎo)致并發(fā)癥，α-氰基丙烯酸酯類、氧化纖維素類等材料均要求必要時(shí)移除干凈，避免成為異物殘留。

還有其他類型的止血材料，如琥珀酰亞胺酯類粘合劑、貽貝粘蛋白粘合劑、明膠、可吸收多糖微球等材料均取得了肯定的生物相容性評(píng)價(jià)，但國內(nèi)生物材料生物相容性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不完善導(dǎo)致臨床前和臨床相關(guān)數(shù)據(jù)的缺乏，既增加了此類材料審評(píng)時(shí)的難度，同時(shí)造成了研發(fā)資源的浪費(fèi)，很大程度上限制了新型止血材料的研發(fā)。相信隨著有關(guān)生物相容性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善與提高，科學(xué)合理的評(píng)價(jià)體系的建立，在更完整的技術(shù)要求中能研發(fā)出更多各類型的止血材料，更好地保障公眾健康。

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Progress in the Study on Biocompatibility of Absorbable Hemostatic Materials

Deng Lejun1,3Fan Honghao1,3Li Weida1，2Zhu Jinhui3Li Rubing1，3*

1(DepartmentofPharmacy，GuangzhouGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommandofPLA，Guangzhou510010，China)2(GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006，China)3(GraduateSchool,SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510515，China)

Absorbable hemostatic materials are one of biomedical materials that applied to stanch bleeding. They are degradable in vivo and play an important role in the surgical hemostasis. In recent years, absorbable haemostatic materials mainly include chitosan, fibrinogen, cyanoacrylates, oxidized cellulose, collagen. Except for hemostatic effect, the biocompatibility is also an important feature for the quality of these materials. In this article, we made a comprehensive evaluation among the absorbable hemostatic materials under the guidance of safety and efficacy of biocompatibility, aiming to provide a valuable reference for the utility and development of absorbable hemostatic materials in further research.

absorbable haemostatic materials；biocompatibility；safety

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 02.016

2015-09-14， 錄用日期:2015-11-27

廣東省產(chǎn)學(xué)研專項(xiàng)(2012B091100170)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(廣東省重大科技專項(xiàng))(2012A080204010)；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201509010012)；重大新藥創(chuàng)制(2013ZX09J13110)

R318

A

0258-8021(2016) 02-0241-06

*通信作者(Corresponding author)， E-mail:lrb90927@126.com