張紅旭　韓　楓　黃金岳　凌　心　劉廣鋒　王　艷.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇徐州　00；.江蘇省徐州市腫瘤醫(yī)院藥劑科，江蘇徐州　005；.江蘇省徐州市腫瘤醫(yī)院檢驗科，江蘇徐州　005

惡性腫瘤患者益生菌活性與抗菌藥物使用相關(guān)性研究

張紅旭1,2韓楓2黃金岳2凌心2劉廣鋒3王艷1
1.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇徐州221002；2.江蘇省徐州市腫瘤醫(yī)院藥劑科，江蘇徐州221005；3.江蘇省徐州市腫瘤醫(yī)院檢驗科，江蘇徐州221005

目的 研究惡性腫瘤患者益生菌活性與抗菌藥物使用的相關(guān)性。方法 選取2012年6月～2015年12月徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）首診首治的早期惡性腫瘤患者（惡性腫瘤組）137例以及我院同期健康體檢者（健康對照組）183名作為研究對象，采用平板計數(shù)法檢測惡性腫瘤組及健康對照組糞便中細(xì)菌總數(shù)和乳酸菌數(shù)量，分析惡性腫瘤組細(xì)菌總數(shù)、乳酸菌數(shù)量與近三年抗菌藥物累積使用量的相關(guān)性。結(jié)果 根據(jù)抗菌藥物使用史及近三年抗菌藥物使用量，將惡性腫瘤組分為低天數(shù)組（1～25 d，72例）、中天數(shù)組（＞25～50 d，38例）、高天數(shù)組（＞50 d，27例）。惡性腫瘤組細(xì)菌總數(shù)增加，而乳酸菌數(shù)量減少，與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。惡性腫瘤組細(xì)菌總數(shù)與抗菌藥物累積使用量呈低度正相關(guān)（r=0.452，P＜0.05），乳酸菌數(shù)量與抗菌藥物累積使用量呈低度負(fù)相關(guān)（r=-0.476，P＜0.05）。結(jié)論 在一定時間段內(nèi)，抗菌藥物累積使用達(dá)到一定量后，惡性腫瘤患者益生菌活性與抗菌藥物使用存在低度負(fù)相關(guān)。

惡性腫瘤；益生菌；乳酸菌；活性；抗菌藥物；相關(guān)性

［Abstract］Objective To study the correlation between the activity of probiotics and antibiotics use in the patients with malignant tumor.Methods One hundred and thirty seventy patients with malignant tumor（malignant tumor group）first diagnosed and treated in the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College（"our hospital"for short）and 183 health persons（healthy control group）for the corresponding period in our hospital from June 2012 to December 2015 were selected as research objects.The total number of bacteria and the number of lactobacillus in the feces of malignant tumor group and healthy control group were detected by using plate count method.The correlation of the total number of bacteria and the number of lactobacillus with cumulative amount of antibiotics use in recent 3 years was analyzed.Results According to the history of antibiotics use and the cumulative amount of antibiotics use in recent three years，the malignant tumor group was divided into the low days group（1-25 days，72 cases），the moderate days group（＞25-50 days，38 cases）and the high days group（＞50 days，27 cases）.The total number of bacteria of the malignant tumor group was increased significantly，while the number of lactobacillus was significantly decreased，compared with the healthy control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.There was a weakly positive correlation between the total number of bacteria and cumulative amount of antibiotics use of the malignant tumor group（r=0.452，P＜0.05）；there was a weakly negative correlation between the number of lactobacillus and cumulative amount of antibiotics use of the malignant tumor group（r=-0.476，P＜0.05）.Conclusion There is a weakly negative correlation between activity of probiotics and antibiotics use in malignant tumor patients after antibiotics cumulative use reaches a certain amount in a certain period of time.

［Key words］Malignant tumor；Probiotics；Lactobacillus；Activity；Antibiotics；Correlation

健康人體腸道存在著大量細(xì)菌，形成一個相互制約的微生態(tài)系統(tǒng)，具有相對的穩(wěn)定性，是維持腸道功能、維持腸黏膜屏障完整、拮抗病原微生物的定植、調(diào)控人體免疫功能的重要因素，對保證人體健康有重要意義；益生菌指攝入足夠數(shù)量后可對宿主的健康產(chǎn)生有益作用的活性微生物，目前國際上公認(rèn)乳酸菌是最具代表性的腸內(nèi)益生菌，乳酸菌（尤其是乳桿菌和雙歧桿菌）幾乎成為益生菌的代名詞。益生菌主要通過調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)的菌群平衡發(fā)揮增強機體免疫力和抗腫瘤作用［1-7］。體內(nèi)益生菌減少與菌群失調(diào)可以導(dǎo)致機體免疫力下降，使腫瘤發(fā)生成為可能。乳酸菌在生物學(xué)上是革蘭陽性、厭氧或兼性厭氧，所以大多數(shù)抗細(xì)菌藥都對其有殺滅或抑制作用。

以往，對抗菌藥物不合理使用危害的研究和報道主要集中在細(xì)菌耐藥性、毒性及過敏反應(yīng)，近年國外學(xué)者通過回顧性研究認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、形成與抗菌藥物累積使用具有相關(guān)性，但機制尚未揭示［8-11］。本研究擬通過考察腫瘤患者體內(nèi)益生菌活性與抗菌藥物使用的相關(guān)性，揭示抗菌藥物使用作為腫瘤危險因素的機制，為促進(jìn)抗菌藥物合理使用和腫瘤預(yù)防提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

惡性腫瘤組：選取2012年6月～2015年12月徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）首診首治的早期惡性腫瘤患者137例，其中男64例，女73例；宮頸癌9例，乳腺癌46例，甲狀腺癌34例，腎癌7例，膀胱癌37例，鼻咽癌2例，肝癌2例；年齡24～76歲，平均（54.8±3.8）歲。所有病例均經(jīng)病理、CT等確診，未經(jīng)放療或化療。入組條件：①首診首治的惡性腫瘤患者；②腫瘤分級分期較早；③經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查無腫瘤危險因素史；④有抗菌藥物使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有胃腸疾病史、在調(diào)查前2周內(nèi)使用過抗菌藥物。健康對照組：選取我院健康體檢中心同期健康體檢者183名，其中男86名，女97名，年齡25～72歲，平均（56.4± 5.1）歲。入組條件：①同期健康體檢者；②無抗菌藥物使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近三年有免疫系統(tǒng)疾病史；②近期有胃腸疾病史，在調(diào)查前2周內(nèi)均使用過抗菌藥物。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2材料

1.2.1樣品采集糞便：將在醫(yī)院現(xiàn)場采集到的新鮮糞便樣品迅速裝于滅菌管中，封好放入冷藏厭氧盒中，立刻帶回實驗室進(jìn)行分離。

1.2.2培養(yǎng)基TTC營養(yǎng)瓊脂、MRS瓊脂（青島海博生物科技有限公司）。

1.2.3試劑乳酸菌成套鑒定生化管、V-P試劑盒、硝酸鹽還原試劑盒、吲哚試劑盒（青島海博生物科技有限公司）。

1.2.4儀器與設(shè)備MJQ70-Ⅰ型壓力蒸汽滅菌器 （徐州四方醫(yī)療器械公司）；奧林巴斯CX21BIM-SET5生物顯微鏡 （奧林巴斯公司）；METTLER TOLEDD電子天平［梅特勒-托利多量儀器（上海）有限公司］；超凈工作臺（蘇州市姑蘇空調(diào)凈化有限公司）；2.5 L圓底立式厭氧培養(yǎng)袋、2.5 L厭氧產(chǎn)氣包、厭氧指示劑（青島海博生物科技有限公司）；XK97-A菌落計數(shù)器（江蘇省金壇市杰瑞爾電器有限公司）。

1.3方法

以抗菌藥物使用為研究因素，通過合理配對，減少混雜因素的影響，采用病例對照研究進(jìn)行惡性腫瘤患者益生菌活性與抗菌藥物使用相關(guān)性單因素研究。

1.3.1問卷調(diào)查參照國家癌癥中心城市癌癥早診早治項目防癌風(fēng)險評估問卷表制訂調(diào)查表，內(nèi)容包括年齡、性別、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣、心理和情緒、既往史、惡性腫瘤家族史、抗菌藥物使用史（近三年累積使用天數(shù)）等人口學(xué)信息，調(diào)查以面談為主，輔以調(diào)查病歷記錄。

1.3.2細(xì)菌總數(shù)的測定取出采集的新鮮糞便樣品中間部分，稱取1.0 g樣品，加入到裝有9.0 mL無菌生理鹽水的試管中，吸取菌液進(jìn)行10倍梯度稀釋，得到10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-66個稀釋度，按10-6～l0-1的順序分別吸取各稀釋度的供試液1 mL注入直徑9 cm的平皿內(nèi)，用經(jīng)滅菌并冷卻到45～50℃的細(xì)菌培養(yǎng)基傾倒平板，37℃培養(yǎng)48 h，觀察并記錄細(xì)菌數(shù)目［12］。

1.3.3乳酸菌的分離、計數(shù)取出采集的新鮮糞便樣品中間部分，稱取1.0 g樣品，加入到裝有9.0 mL無菌生理鹽水的試管中，吸取菌液進(jìn)行10倍梯度稀釋，得到10-1、10-2、10-3、10-44個稀釋度，按10-4～l0-1的順序分別吸取各稀釋度的供試液1 mL注入直徑9 cm的平皿內(nèi)，用經(jīng)滅菌并冷卻到45～50℃改良MRS固體培養(yǎng)基傾倒平板，37℃厭氧培養(yǎng)48 h，計數(shù)［12］。

1.3.4乳酸菌的初步鑒定形態(tài)學(xué)鑒定：對分離得到的乳酸菌進(jìn)行菌落形態(tài)觀察，進(jìn)行革蘭染色；生理生化鑒定：按照《伯杰氏細(xì)菌鑒定手冊》中乳酸菌的生化特性，分別進(jìn)行觸酶試驗、硝酸鹽還原試驗、明膠液化試驗、硫化氫試驗、吲哚試驗、葡萄糖產(chǎn)酸產(chǎn)氣試驗、碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)酸試驗、運動性實驗，檢測在pH 4.5，溫度15、45℃，6.5%NaCl條件下的生長情況［12］。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗采用矩法檢驗，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，方差齊性檢驗采用Bartlett檢驗，兩組計量資料比較采用t檢驗，多組計量資料比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1問卷調(diào)查結(jié)果

調(diào)查惡性腫瘤組及健康對照組以往抗菌藥物使用史及近三年抗菌藥物使用量（以抗菌藥物累積使用天數(shù)為指標(biāo)），根據(jù)文獻(xiàn)及預(yù)實驗結(jié)果將惡性腫瘤組分為低天數(shù)組、中天數(shù)組、高天數(shù)組，見表1。

表1　惡性腫瘤患者抗菌藥物使用量調(diào)查結(jié)果

2.2乳酸菌的鑒定結(jié)果

2.2.1形態(tài)學(xué)鑒定乳酸菌在厭氧條件下生長良好，菌落呈乳白色、表面光滑，涂片鏡下觀察革蘭染色為陽性，見圖1～2。

圖1　乳酸菌在MRS平板上的菌落形態(tài)

圖2　乳酸菌的光學(xué)顯微鏡下形態(tài)學(xué)（革蘭染色，10×100）

2.2.2菌類鑒定符合乳酸菌的性質(zhì)：已分離的乳酸菌均為革蘭染色陽性，不運動，在H2O2酶實驗、H2S實驗、明膠液化實驗、吲哚實驗、硝酸鹽還原實驗、葡萄糖產(chǎn)氣實驗呈陰性，都能在15℃、45℃、pH 4.5、6.5% NaCl條件下生長良好，不發(fā)酵蔗糖和木糖，能發(fā)酵葡萄糖和乳糖。

2.2.3乳酸菌在光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)學(xué)特性乳酸菌細(xì)胞形態(tài)為多形性，呈細(xì)長桿狀、較粗桿狀、球桿狀等，排列呈柵欄狀、鏈狀等，見圖2。

2.3細(xì)菌及乳酸菌檢測結(jié)果

2.3.1兩組細(xì)菌、乳酸菌數(shù)量檢測結(jié)果比較惡性腫瘤組與健康對照組細(xì)菌、乳酸菌數(shù)量檢測結(jié)果比較顯示，惡性腫瘤組細(xì)菌總數(shù)明顯增加，而乳酸菌數(shù)量明顯減少，與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；低天數(shù)組與健康對照組在細(xì)菌總數(shù)和乳酸菌數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；中、高天數(shù)組與健康對照組在細(xì)菌總數(shù)和乳酸菌數(shù)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

表2　兩組細(xì)菌、乳酸菌數(shù)量檢測結(jié)果比較（±s）

表2　兩組細(xì)菌、乳酸菌數(shù)量檢測結(jié)果比較（±s）

注：“*”代表各組與健康對照組比較的統(tǒng)計結(jié)果；“-”代表無數(shù)據(jù)

組別　例數(shù)　細(xì)菌總數(shù)（×106cfu/g）*t值　P值　乳酸菌數(shù)量（×103cfu/g）*t值　P值健康對照組惡性腫瘤組低天數(shù)組中天數(shù)組高天數(shù)組183 137 72 38 27 7.8±2.6 10.2±3.8 8.2±4.3 11.6±3.1 13.7±3.5 ----2.106 1.667 2.345 2.742 0.036 0.146 0.033 0.008 7.2±0.7 4.4±0.4 6.3±0.6 2.9±0.5 1.4±0.3 2.715 1.567 2.726 3.329 0.028 0.152 0.027 0.007

2.3.2惡性腫瘤組細(xì)菌總數(shù)、乳酸菌數(shù)量檢測結(jié)果組間比較惡性腫瘤組細(xì)菌總數(shù)、乳酸菌數(shù)量組間比較分析顯示，低天數(shù)組細(xì)菌總數(shù)、乳酸菌數(shù)量與中天數(shù)組、高天數(shù)組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （均P＜0.05），中天數(shù)組細(xì)菌總數(shù)、乳酸菌數(shù)量與高天數(shù)組比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3　惡性腫瘤組細(xì)菌、乳酸菌數(shù)量檢測結(jié)果組間比較（±s）

表3　惡性腫瘤組細(xì)菌、乳酸菌數(shù)量檢測結(jié)果組間比較（±s）

注：P1代表低天數(shù)組與中天數(shù)組比較，P2代表低天數(shù)組與高天數(shù)組比較，P3代表中天數(shù)組與高天數(shù)組比較

組別　例數(shù) 年齡（歲）細(xì)菌總數(shù)（×106cfu/g）乳酸菌數(shù)量（×103cfu/g）低天數(shù)組中天數(shù)組高天數(shù)組F值P值P1值P2值P3值72 38 27 53.5±16.3 52.3±12.6 62.4±11.2 8.2±4.3 11.6±3.1 13.7±3.5 4.751 0.037 0.035 0.026 0.041 6.3±0.6 2.9±0.5 1.4±0.3 5.254 0.024 0.021 0.014 0.028

2.3.3相關(guān)性分析惡性腫瘤患者體內(nèi)細(xì)菌總數(shù)、乳酸菌數(shù)量與患者近三年抗菌藥物累積使用量相關(guān)性分析結(jié)果顯示，惡性腫瘤組細(xì)菌總數(shù)與抗菌藥物累積使用量呈低度正相關(guān)（r=0.452，P＜0.05）；惡性腫瘤組乳酸菌數(shù)量與抗菌藥物累積使用量呈低度負(fù)相關(guān)（r= -0.476，P＜0.05）；低天數(shù)組細(xì)菌總數(shù)與抗菌藥物累積使用量無相關(guān)性（r=0.165，P＞0.05），乳酸菌數(shù)量與抗菌藥物累積使用量無相關(guān)性 （r=-0.138，P＞0.05）；中天數(shù)組、高天數(shù)組細(xì)菌總數(shù)與抗菌藥物累積使用量呈正相關(guān)（r=0.503、0.577，均P＜0.05），乳酸菌數(shù)量與抗菌藥物累積使用量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.494、-0.568，均P＜0.05）。

3　討論

益生菌主要通過調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)的菌群平衡發(fā)揮增強機體免疫力和抗腫瘤作用［13-14］。體內(nèi)益生菌減少與菌群失調(diào)可以導(dǎo)致機體免疫力下降［15-16］。乳酸菌具有革蘭陽性、厭氧或兼性厭氧的生物學(xué)特性，所以大多數(shù)抗菌藥都對其有抑制或殺滅作用［17-19］。

長期以來，中國是世界上抗菌藥物濫用情況最嚴(yán)重的國家之一，在現(xiàn)實生活當(dāng)中，一方面，患者無處方自行購買使用抗菌藥物現(xiàn)象日益嚴(yán)重，而對濫用抗生素產(chǎn)生的危害卻知之甚少；另一方面，醫(yī)務(wù)人員由于利益驅(qū)動，經(jīng)常超量、不規(guī)范使用抗菌藥物。世界衛(wèi)生組織資料顯示，我國住院患者抗菌藥物的實際使用率高達(dá)80%，其中使用廣譜抗菌藥物和聯(lián)合使用兩種以上抗菌藥物的占58%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%這一國際水平，而在英美發(fā)達(dá)國家的使用率僅為22%～25%。另據(jù)不完全統(tǒng)計，目前我國使用量、銷售量列在前15位的藥品中，有10種是抗菌藥物，而且我國住院患者抗菌藥物的費用占總費用的50%以上，遠(yuǎn)高于國外的水平（15%～30%）［20］。在我國，超范圍、無針對性地使用抗生素的現(xiàn)象越來越普遍。

本研究結(jié)果提示，在一定時間段內(nèi)，抗菌藥物累積使用達(dá)到一定量后，抗菌藥物對腸道益生菌的殺滅作用存在劑量相關(guān)性，抗菌藥物累積使用量越大，殺滅作用越明顯；提示抗菌藥物不合理使用殺滅了腸道益生菌，破壞了腸道正常的菌群平衡，引起淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性下降，導(dǎo)致機體免疫力下降，使腫瘤發(fā)生成為可能。

本課題研究的意義在于警示抗菌藥物不合理使用殺滅了腸道益生菌，破壞了腸道正常的菌群平衡，腸道菌群失調(diào)，引起腸道消化功能障礙、機體免疫力下降及誘發(fā)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、形成；通過合理使用抗菌藥物，可以保護(hù)機體益生菌及淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性，維護(hù)機體正常免疫細(xì)胞功能，在一定程度上降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。

本研究是以抗菌藥物使用為研究因素的單因素研究，通過合理設(shè)計處理，降低了混雜因素的影響，但由于本研究為小樣本量的回顧性研究，故其可靠性有待進(jìn)一步的大樣本研究來證實。

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Study on the correlation between the activity of probiotic and antibiotics use in the patients with malignant tumor

ZHANG Hongxu1,2HAN Feng2HUANG Jinyue2LING Xin2LIU Guangfeng3WANG Yan1
1.Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Jiangsu Province，Xuzhou221002，China；2.Department of Pharmacy，Xuzhou Tumor Hospital，Jiangsu Province，Xuzhou221005，China；3.Department of Clinical Laboratory，Xuzhou Tumor Hospital，Jiangsu Province，Xuzhou221005，China

R733

A

1673-7210（2016）05（b）-0129-04

江蘇省徐州市社會發(fā)展科技計劃項目（XZZDY 1405）。

張紅旭（1980-），男，碩士研究生，副主任藥師；研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。

王艷（1970-），女，副教授，主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師；研究方向：臨床藥學(xué)。

2016-01-22本文編輯：張瑜杰）