孫晶晶，周　泉，齊珍珍，郭秋平

(廣州醫(yī)藥研究總院有限公司藥物非臨床評(píng)價(jià)研究中心，廣州　510240)

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遙測(cè)方法對(duì)比傳統(tǒng)安全藥理學(xué)方法的優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用

孫晶晶，周泉，齊珍珍，郭秋平

(廣州醫(yī)藥研究總院有限公司藥物非臨床評(píng)價(jià)研究中心，廣州510240)

目的對(duì)比傳統(tǒng)安全藥理研究方法，論證遙測(cè)方法的優(yōu)勢(shì)。方法分別使用傳統(tǒng)安全藥理方法和遙測(cè)技術(shù)對(duì)Beagle犬進(jìn)行連續(xù)的心率、呼吸頻率、血壓和心電等生理指征監(jiān)測(cè)，分析對(duì)比麻醉狀態(tài)、清醒狀態(tài)和采食前后Beagle犬的生理指標(biāo)的變化。結(jié)果維持麻醉會(huì)造成動(dòng)物的心率、呼吸頻率、血壓和心電QT間期等出現(xiàn)顯著變化；清醒動(dòng)物24 h的生理指標(biāo)變化不明顯，并呈現(xiàn)出一定的生物節(jié)律；相對(duì)清醒動(dòng)物，麻醉動(dòng)物的心率顯著升高、血壓顯著升高、心電QRS(QRS段)和QTcf(QTcf間期)顯著延長(zhǎng)、呼吸頻率降低；采食后動(dòng)物心率顯著升高，QTcf極顯著延長(zhǎng)。結(jié)論傳統(tǒng)安全藥理研究方法會(huì)影響動(dòng)物心率、血壓、呼吸頻率和QT間期等生理指標(biāo)，影響藥物評(píng)價(jià)的客觀性，通過(guò)遙測(cè)技術(shù)使用清醒動(dòng)物進(jìn)行安全藥理研究能夠減少誤差，但在具體應(yīng)用時(shí)需盡量排除外界干擾。

Beagle犬；遙測(cè)；安全藥理

安全藥理學(xué)(safety pharmacology)主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或以上的劑量時(shí)，潛在的不期望出現(xiàn)的對(duì)生理功能的不良影響，即觀察藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響[1]。其中心血管系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)主要在犬或猴等大動(dòng)物上進(jìn)行，建議采用清醒動(dòng)物。相對(duì)傳統(tǒng)的使用麻醉動(dòng)物進(jìn)行的安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，借助遙測(cè)技術(shù)使用清醒動(dòng)物可排除麻醉、創(chuàng)傷應(yīng)激及動(dòng)物活動(dòng)受限等因素的干擾，同時(shí)增加受試物對(duì)動(dòng)物QT間期、血壓、呼吸、心率等安全藥理學(xué)研究參數(shù)影響的檢測(cè)靈敏度[2，3]，因而實(shí)驗(yàn)結(jié)果更客觀、準(zhǔn)確，更為接近臨床。測(cè)得的生理信號(hào)更能反映動(dòng)物在正常且自然的狀態(tài)下的生理狀況。

在安全藥理實(shí)驗(yàn)中，使用遙測(cè)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更為科學(xué)；可長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)監(jiān)測(cè)；所得數(shù)據(jù)更接近真實(shí)值；符合“3R”國(guó)際原則等[4]。目前國(guó)內(nèi)已有遙測(cè)技術(shù)應(yīng)用在Beagle犬、食蟹猴、巴馬小型豬等動(dòng)物的成功案例[5-7]，也據(jù)此進(jìn)行過(guò)安全藥理研究[8]。劉雁[9]在同時(shí)使用麻醉動(dòng)物和清醒動(dòng)物進(jìn)行化合物A的安全藥理評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)，因麻醉劑對(duì)動(dòng)物反射功能的抑制，可導(dǎo)致清醒動(dòng)物的心率降低的化合物A會(huì)同時(shí)降低麻醉動(dòng)物的心率和血壓，證明使用麻醉動(dòng)物會(huì)影響某些藥物的評(píng)價(jià)效果，但遙測(cè)技術(shù)相對(duì)于傳統(tǒng)安全藥理研究方法的優(yōu)勢(shì)并未得到全面的論證，本實(shí)驗(yàn)以Beagle犬為例，探討遙測(cè)方法相對(duì)于傳統(tǒng)安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的優(yōu)勢(shì)以及實(shí)際應(yīng)用中需要注意的問(wèn)題。

1　材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)環(huán)境

普通級(jí)Beagle犬，8～12月齡，8～12 kg，購(gòu)自廣州醫(yī)藥研究總院有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究開(kāi)發(fā)中心(SCXK(粵)2013-0007)。動(dòng)物單籠飼養(yǎng)于普通級(jí)動(dòng)物房(SYXK(粵)2013-0003)，動(dòng)物房環(huán)境符合國(guó)標(biāo)要求。

1.2藥品、試劑和溶劑

50200麻醉機(jī)(Stoelting公司)，用于動(dòng)物維持麻醉；遙測(cè)生理信號(hào)采集系統(tǒng)(Data Sciences International公司)，用于麻醉動(dòng)物生理信號(hào)采集；MP150十六道生理記錄儀(美國(guó)Biopac)，用于清醒動(dòng)物生理信號(hào)采集。

注射用青霉素鈉(華北制藥股份有限公司，批號(hào)：F3112130)，布洛芬緩釋片(惠州大亞制藥股份有限公司，批號(hào)：140405)，丙泊酚注射液(西安力邦制藥有限公司，批號(hào)：1410231)，異氟烷(寶齡富錦生物股份有限公司，批號(hào)：4900-1201)，肝素鈉注射液(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：1401106)，0.9%氯化鈉注射液(廣東科倫藥業(yè)有限公司，批號(hào)：D13110806-2)。

1.3動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

1.3.1麻醉動(dòng)物的生理數(shù)據(jù)采集：動(dòng)物采用靜脈注射丙泊酚注射液誘導(dǎo)麻醉后行氣管插管，使用0.5%～1%異氟烷進(jìn)行維持麻醉。將動(dòng)物仰臥保定于恒溫手術(shù)臺(tái)上，對(duì)其頸部進(jìn)行除毛和常規(guī)消毒，在無(wú)菌條件下切開(kāi)頸部皮膚進(jìn)行單側(cè)頸總動(dòng)脈插管(動(dòng)脈插管內(nèi)充滿125 U/mL肝素鈉溶液)。使用十六道生理記錄儀記錄動(dòng)物的呼吸、血壓和心電。

1.3.2清醒動(dòng)物的生理數(shù)據(jù)采集：動(dòng)物使用丙泊酚注射液誘導(dǎo)麻醉后使用1.5%～3%異氟烷進(jìn)行維持麻醉，在無(wú)菌條件下行D70-PCTR植入子植入手術(shù)。術(shù)前和術(shù)后3 d，每天經(jīng)口飼喂布洛芬緩釋片鎮(zhèn)痛，術(shù)后5 d,每天肌內(nèi)注射青霉素鈉消炎，并據(jù)恢復(fù)狀況進(jìn)行創(chuàng)口常規(guī)消毒，待動(dòng)物痊愈后使用DSI遙測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行生理數(shù)據(jù)采集。

1.4數(shù)據(jù)獲取及分析

2　結(jié)果

2.1麻醉動(dòng)物

以麻醉穩(wěn)定時(shí)為0 min，分別取0、5、15、30、60、120、180、240、300、360 min的數(shù)據(jù)(取相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)附近穩(wěn)定的60 s數(shù)據(jù)的均值)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1、表2，其中QTcf間期為QT間期的校正值，QTcf=QT/(RR1/3)。

隨麻醉維持時(shí)間的延長(zhǎng)，動(dòng)物的心率、呼吸頻率、血壓均有下降趨勢(shì)，且相比0 min，心率在5、15、60 min及之后有顯著(或極顯著)降低，呼吸頻率在180、240 min有顯著降低，QT間期在5、15、60 min及之后有顯著延長(zhǎng)，QTcf間期在5、60 min及之后有顯著延長(zhǎng)。

2.2清醒動(dòng)物

清醒動(dòng)物取指定段中間附近生理信號(hào)穩(wěn)定的60 s的均值，且避開(kāi)動(dòng)物采食后60 min(每天8:00、16:00飼喂)，采集3只清醒動(dòng)物全天的數(shù)據(jù)見(jiàn)表3、表4。

全天動(dòng)物心率、呼吸頻率、血壓和QTcf間期在10:00～11:00較高，且心率和QTcf間期比5:00～6:00顯著升高，其它指標(biāo)的變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　麻醉Beagle犬心率呼吸血壓

注：*表示與0 min比較，P<0.05，**表示與0 min比較，P<0.01。

Note. Compared with 0 min,*meansP<0.05 and**meansP<0.01.

表2　麻醉Beagle犬心電圖指標(biāo)

注：*表示與0 min比較，P<0.05，**表示與0 min比較，P<0.01。

Note. Compared with 0 min,*meansP<0.05 and**meansP<0.01.

表3　清醒Beagle犬心率呼吸血壓

注：具有同樣字母角標(biāo)表示差異無(wú)顯著性(P≥0.05)，不同角標(biāo)表示差異有顯著性(P<0.05)。

Note. The same letter superscripts mean no significant difference (P≥0.05), different letter superscripts mean significant difference (P<0.05).

表4　清醒Beagle犬心電圖指標(biāo)

注：具有同樣字母角標(biāo)表示差異無(wú)顯著性(P≥0.05)，不同角標(biāo)表示差異有顯著性(P<0.05)。

Note. The same letter superscript means no significant difference (P≥0.05), different letter superscript means significant difference (P<0.05).

表5　麻醉動(dòng)物和清醒動(dòng)物的生理指標(biāo)對(duì)比±s，n=9)

注：具有同樣字母角標(biāo)表示差異無(wú)顯著性(P≥0.05)，不同角標(biāo)表示差異有顯著性(P<0.05)。

Note. The same letter superscript means no significant difference (P≥0.05), different letter superscripts means significant difference (P<0.05).

表6　采食前后動(dòng)物的生理指標(biāo)對(duì)比

注：*表示與采食前比較，P<0.05，**表示與采食前比較，P<0.01。

Note. Compared with that before feeding,*meansP<0.05 and**meansP<0.01.

2.3麻醉動(dòng)物和不同時(shí)間段的清醒動(dòng)物對(duì)比

考慮到隨麻醉維持時(shí)間延長(zhǎng)動(dòng)物的生理指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)的變化，取3只雄性麻醉動(dòng)物0、5、15 min的數(shù)據(jù)作為麻醉動(dòng)物數(shù)據(jù)。

因正常動(dòng)物全天的生理指標(biāo)存在生物節(jié)律，故將清醒動(dòng)物數(shù)據(jù)按照上午(7:00～12:00)、下午(13:00～18:00)、夜間(22:00～6:00)統(tǒng)計(jì)，與麻醉動(dòng)物比較，結(jié)果見(jiàn)表5。

對(duì)比清醒狀態(tài)，麻醉狀態(tài)的動(dòng)物心率顯著升高，血壓顯著升高，QRS段和QTcf間期顯著延長(zhǎng)，呼吸頻率有所降低。

對(duì)于清醒動(dòng)物，上午的心率、呼吸頻率和血壓最高，心率較下午、夜間顯著升高，夜間的血壓顯著低于白天。

2.4動(dòng)物采食前后比較

采用清醒動(dòng)物進(jìn)行安全藥理實(shí)驗(yàn)時(shí)，可避免絕大多數(shù)人為干擾，但動(dòng)物仍需定時(shí)飼喂，本實(shí)驗(yàn)考察了動(dòng)物在采食前后的生理指征變化。

動(dòng)物分別在8:00和16:00進(jìn)行喂食，將其8:30～9:00以及16:30～17:00的生理數(shù)據(jù)視為采食后，5:00～6:00以及14:00～15:00視為采食，結(jié)果見(jiàn)表6。

采食后動(dòng)物心率顯著升高，QTcf間期極顯著延長(zhǎng)。

3　討論

3.1傳統(tǒng)的安全藥理實(shí)驗(yàn)方法

傳統(tǒng)安全藥理研究方法中藥物對(duì)Beagle犬的呼吸、心血管系統(tǒng)的影響常采用氣體麻醉的動(dòng)物進(jìn)行，其呼吸、心血管系統(tǒng)的指標(biāo)與麻醉密切相關(guān)，且動(dòng)物保定、手術(shù)引起的創(chuàng)傷應(yīng)激和其它實(shí)驗(yàn)條件也可致動(dòng)物生理指征變化。本實(shí)驗(yàn)?zāi)M麻醉動(dòng)物的安全藥理實(shí)驗(yàn)方法，記錄分析麻醉穩(wěn)定6 h的Beagle犬的生理信號(hào)。

與麻醉穩(wěn)定0 min相比，隨麻醉維持時(shí)間的延長(zhǎng)，動(dòng)物的呼吸、心率和血壓有降低趨勢(shì)，且在部分時(shí)間點(diǎn)有顯著降低，與王青秀等[10]的研究相符。隨麻醉時(shí)間延長(zhǎng)，QT間期和QTcf間期有延長(zhǎng)趨勢(shì)，且在大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)發(fā)生顯著延長(zhǎng)。異氟烷麻醉會(huì)造成動(dòng)物不同程度的呼吸抑制，有減弱心臟收縮力的副作用，通過(guò)抑制心肌或(和)擴(kuò)張血管，引起不同程度的動(dòng)脈血壓下降，并可通過(guò)直接作用于心肌細(xì)胞及通過(guò)神經(jīng)體液因素間接影響心肌[11]。另外，動(dòng)物在麻醉維持過(guò)程中，因能量消耗未能及時(shí)補(bǔ)充也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體變化。證明傳統(tǒng)安全藥理實(shí)驗(yàn)方法會(huì)對(duì)動(dòng)物的呼吸、心血管系統(tǒng)指標(biāo)等產(chǎn)生不同程度的影響，影響實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。

3.2清醒動(dòng)物

現(xiàn)行指導(dǎo)原則建議采用清醒動(dòng)物進(jìn)行安全藥理實(shí)驗(yàn)，在本實(shí)驗(yàn)室條件下，通過(guò)外科手術(shù)，在Beagle犬體內(nèi)埋植D70-PCTR遙測(cè)植入子，待動(dòng)物恢復(fù)，以DSI遙測(cè)生理信號(hào)采集系統(tǒng)連續(xù)記錄并分析Beagle犬24 h的生理信號(hào)。

動(dòng)物房采用12 h(7:00～19:00)的照明，清醒動(dòng)物心率為68.6～90.2 bpm，呼吸頻率為17.8～24.0 bpm，平均動(dòng)脈壓為96.9～115.6mmHg，其全天的心率、呼吸頻率、血壓存在一定波動(dòng)，呈現(xiàn)出“白天高、夜間低”的趨勢(shì)，但除心率、QTcf間期在10:00～11:00較5:00～6:00有明顯升高外，其它指標(biāo)的變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上午的心率、呼吸頻率和血壓最高，心率較下午、夜間顯著升高，白天的血壓較夜間顯著升高。全天的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和呈現(xiàn)出的生物節(jié)律與李娜等[12]的研究相符。

動(dòng)物在籠中進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，數(shù)據(jù)采集期間禁止除飼養(yǎng)員外所有人員進(jìn)出動(dòng)物房，且采集點(diǎn)避開(kāi)了飼喂后60 min內(nèi)的時(shí)間，消除了人為影響和動(dòng)物采食的影響。證明全天的動(dòng)物狀況相對(duì)穩(wěn)定，干擾因素較少且容易控制，同時(shí)也能體現(xiàn)出類似人體晝夜節(jié)律的生物節(jié)律[13]，證明所得數(shù)據(jù)的客觀有效。通過(guò)遙測(cè)技術(shù)采用清醒動(dòng)物進(jìn)行安全藥理實(shí)驗(yàn)可以排除干擾，減小誤差，利于客觀反映實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

在使用遙測(cè)方法進(jìn)行的安全藥理研究中，可采用拉丁方設(shè)計(jì)方法，能減少使用動(dòng)物數(shù)量，且試驗(yàn)精確性比傳統(tǒng)的隨機(jī)單位組高，試驗(yàn)結(jié)果分析簡(jiǎn)便[14]。

3.3麻醉動(dòng)物和清醒動(dòng)物對(duì)比

為規(guī)避麻醉時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)動(dòng)物造成的影響，本實(shí)驗(yàn)取動(dòng)物麻醉穩(wěn)定0～15 min的生理指標(biāo)與清醒動(dòng)物上午、下午和夜間進(jìn)行對(duì)比，可以看出對(duì)比清醒狀態(tài)，麻醉狀態(tài)的動(dòng)物心率、血壓顯著升高，QRS段、QTcf間期明顯延長(zhǎng)，呼吸較上午時(shí)顯著降低。

動(dòng)物在丙泊酚誘導(dǎo)麻醉后采用異氟烷(0.5%～1.5%)進(jìn)行維持麻醉，麻醉水平處在淺麻醉和適度麻醉之間，符合呼吸12～20次，心率大于90次/min的特征[15]，其呼吸頻率低于清醒動(dòng)物，血壓和心率顯著高于清醒動(dòng)物，其血壓升高、呼吸頻率降低的結(jié)果與王青秀等[10]的研究相符。QTcf間期較清醒動(dòng)物顯著延長(zhǎng)，證明對(duì)比清醒狀態(tài)，麻醉動(dòng)物的多項(xiàng)生理指征均出現(xiàn)不同程度的變化，在安全藥理研究中，這些因麻醉引起的變化都可能掩蓋所評(píng)價(jià)藥物的效果或毒性。

3.4動(dòng)物采食影響

對(duì)比采食前，動(dòng)物采食后代謝增加，因此心率顯著升高，QTcf間期極顯著延長(zhǎng)。實(shí)際應(yīng)用中，動(dòng)物采食后一定時(shí)間段(本實(shí)驗(yàn)為60 min)的數(shù)據(jù)需要摒棄，減少其對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾。有研究表明，定時(shí)飼喂的Beagle犬在飼喂前5 min心率以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)迅速上升[16]，且動(dòng)物在飼喂過(guò)程中同樣呈現(xiàn)較高的興奮狀態(tài)。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在使用遙測(cè)方法進(jìn)行安全藥理實(shí)驗(yàn)時(shí)，數(shù)據(jù)采集應(yīng)盡量避免飼喂前后的時(shí)間。

4　結(jié)論

傳統(tǒng)安全藥理實(shí)驗(yàn)方法中，動(dòng)物生理指征會(huì)因麻醉出現(xiàn)較大變化，且隨麻醉維持時(shí)間延長(zhǎng)有一定波動(dòng)，會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)誤差，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能完全反映所評(píng)價(jià)藥物的情況。采用遙測(cè)技術(shù)開(kāi)展安全藥理實(shí)驗(yàn)，使用清醒動(dòng)物，減少了因?qū)嶒?yàn)條件產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差，并采用拉丁方設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，不同組別同時(shí)給藥，降低了實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程中的隨機(jī)誤差，可更客觀真實(shí)的反映所評(píng)價(jià)藥物的情況。

使用遙測(cè)方法進(jìn)行安全藥理研究時(shí)，除需消除人為干擾外，數(shù)據(jù)采集時(shí)還應(yīng)避開(kāi)飼喂前后的時(shí)間。進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，還需考慮因生物節(jié)律導(dǎo)致的全天生理指標(biāo)變化。

[1]《中藥、天然藥物和化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組. 中藥、天然藥物和化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [S]. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局, 2014:1.

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Advantages and application of telemetry compared with the traditional methods in safety pharmacology

SUN Jing-jing, ZHOU Quan, QI Zhen-zhen, GUO Qiu-ping

(Center for Drug Non-Clinical Evaluation and Research，Guangzhou Pharmaceutical Research Institute Co. Ltd，Guangzhou 510240，China)

ObjectiveTo prove the advantages of telemetry by comparing with the traditional methods in safety pharmacology. MethodsTo monitor continuously the heart rate, respiratory rate, blood pressure and ECG of Beagle dogs by traditional and telemetry methods respectively, analyze and compare the changes between anesthetized and conscious dogs before and after feeding. ResultsMaintenance of anesthesia changed significantly the heart rate, respiratory rate, blood pressure and QT interval in the ECG of animals. The changes of physiological indicators in 24 h is not obvious in conscious animals, and showed a certain biorhythm. Compared with the conscious animals, the anesthetized dogs’ heart rate was significantly higher, blood pressure increased significantly, QRS and QTcf interval prolonged significantly, respiratory frequency decreased, heart rate increased significantly after feeding, and QTcf interval extended very significantly. ConclusionsTraditional methods in safety pharmacology affect animal physiological indicators such as heart rate, blood pressure, respiratory rate and QT interval, which affect the objectivity of drug evaluation. Using conscious animals by telemetry can reduce these errors, however, the interference from outside should be eliminated.

Beagle dog; Telemetry; Safety pharmacology

廣州市科信局市科研條件建設(shè)(編號(hào)：穗科條[2009]5-11，穗科條[2013]277-1)；廣州市科信局生物產(chǎn)業(yè)重大專項(xiàng)(編號(hào)：201300000053)。

孫晶晶(1978-)，女，研究方向：新藥研發(fā)。E-mail: sjingjing3@sina.com。

郭秋平(1978-)，女，研究方向：新藥研發(fā)。E-mail: 13427595023@163.com。

研究報(bào)告

R-33

A

1671-7856(2016) 08-0047-06

10.3969.j.issn.1671-7856.2016.08.007

2016-03-30