李雷，郎景和

產(chǎn)科生理及產(chǎn)科疾病

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

李雷，郎景和

2015年美國政府提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”后，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念迅速傳播擴(kuò)展，儼然成為未來醫(yī)學(xué)的方向。美國國立衛(wèi)生研究院定義精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為一種將個人基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與處理的新方法，首要目標(biāo)是癌癥的治療，長期目標(biāo)是創(chuàng)建個體化參與、數(shù)據(jù)共享和隱私保護(hù)的醫(yī)學(xué)科學(xué)新模型。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)仍是個體化醫(yī)學(xué)，通過基因組、蛋白質(zhì)組學(xué)等前沿技術(shù)，對大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，尋找疾病病因和治療靶點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)對特定疾病和患者進(jìn)行個性化精確治療，改善疾病預(yù)防與診治效果。但目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展環(huán)境尚未完全成熟，成果也十分有限，對其熱情和方向仍應(yīng)有清晰的認(rèn)識和把握。

產(chǎn)科學(xué)；婦科學(xué)；生殖技術(shù)；生殖器腫瘤，女（雌）性；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

【Abstract】Since 2015 US government announced the Precision Medicine Initiative，the concept of"precision medicine" is spreading quickly，which has seemingly become the mainstream of future medicine.According to the definition of National Institutes of Health，precision medicine provides a new method for preventing and managing diseases by applying combination of individual genetics，environmental exposures and life styles.Its primary objective is treatment for cancer，and longer-term goals are to engineer a new model for medical science that emphasizes engaged participants，responsible data sharing，and privacy protection.Precision medicine in itself is individualized medicine.By identification，verification and application of biomarkers for large cohort and specific diseases via genomics，proteomics and other advanced technologies，precision medicine searches for pathogenesis and therapeutic targets in order to achieve and improve individualized precise prevention，diagnosis，and treatment for specific diseases and patients.But there is no developed environment and limited achievements for precision medicine，we should be alert to its inflated enthusiasm and future orientation.

【Keywords】Obstetrics；Gynecology；Reproductive techniques；Genital neoplasms，female；Precision medicine （J Int Obstet Gynecol，2016，43：365-376）

2015年1月美國政府提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃（Precision Medicine Initiative）”，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）的概念迅速進(jìn)入大眾視野，成為公眾和學(xué)術(shù)關(guān)注的熱點(diǎn)。國內(nèi)也開展了有關(guān)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大量討論和研究。但在中文文獻(xiàn)中，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的起源、定義和目標(biāo)尚缺少全面說明和總結(jié)，有關(guān)婦產(chǎn)科學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)展和成果也未見諸報道。這種反差引起筆者的興趣和重視。我們根據(jù)近年的重要研究，對這些問題綜述如下。

1　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的起源

1.1美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃2011年基因組學(xué)家Maynard V.Olson參與起草的美國國家智庫報告《走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)》正式提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，即“通過遺傳關(guān)聯(lián)研究和臨床醫(yī)學(xué)緊密接軌，來實(shí)現(xiàn)人類疾病精確治療和有效預(yù)警”［1］。2012年Mirnezami等［2］提出，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)該確?；颊咴诤线m的時間以合適的劑量得到合適的治療，且確保疾病后遺癥最小、效果最好。這種說法迅速得到廣泛傳播。按照美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）的定義，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種將個人基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與治療的新方法［3］。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”旨在產(chǎn)生能夠?qū)⒕珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)概念轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床實(shí)踐的科學(xué)證據(jù)，從而引領(lǐng)一個醫(yī)學(xué)新時代［3］：

2　產(chǎn)科

2.1產(chǎn)前診斷

2.1.1無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)對孕婦進(jìn)行胎兒染色體異常風(fēng)險的評估、并對高危孕婦通過常規(guī)羊膜腔穿刺術(shù)或絨毛活檢進(jìn)行產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷已成為現(xiàn)代產(chǎn)科保健的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容。目前，G顯帶的染色體核型分析仍然是產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在細(xì)胞培養(yǎng)耗時長、分辨率低的局限性。隨著分子細(xì)胞遺傳學(xué)的飛速進(jìn)步，新的實(shí)驗(yàn)方法不斷出現(xiàn)。近年來，迅速發(fā)展的染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技術(shù)能夠在全基因組水平進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)大量的基因拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV），對染色體微小缺失和重復(fù)等異常，尤其對5～10 Mb染色體微小缺失、重復(fù)異常的診斷具有突出優(yōu)勢。根據(jù)芯片平臺及其所檢測出的CNV類型的不同，CMA技術(shù)可分為兩大類：單核苷酸多態(tài)性微陣列（single nucleotide polymorphism array，SNP array）和基于微陣列芯片的比較基因組雜交（array comparative genomic hybridization，array-CGH）技術(shù)。美國婦產(chǎn)科學(xué)會（ACOG）對目前array-CGH在產(chǎn)前診斷領(lǐng)域中的應(yīng)用提出相關(guān)建議：①常規(guī)核型分析目前仍然是產(chǎn)前診斷主要的細(xì)胞遺傳學(xué)檢測工具；②array-CGH和遺傳咨詢以期可用于產(chǎn)前超聲異常但染色體核型分析正常者，以及胎兒有先天異常但胎死宮內(nèi)無法進(jìn)行常規(guī)染色體核型分析者；③選擇array-CGH檢測的孕婦在檢查前后均需要接受遺傳咨詢，需要對array-CGH結(jié)果進(jìn)行解釋和遺傳咨詢［15-17］。

通過二代測序（next-generation sequencing，NGS）能夠快速地對個體患者的數(shù)千個甚至數(shù)百萬個DNA堿基對進(jìn)行測序，預(yù)示著一個遺傳學(xué)診斷新時代的到來。NGS技術(shù)和其應(yīng)用變化太頻繁太快速，可靠的NGS技術(shù)平臺尚不穩(wěn)定，但并不妨礙將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于診斷，因?yàn)镹GS為患者提供了潛在的全方位的好處。暫時還不能將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于診斷的原因在于其質(zhì)量較差，還不能為患者提供足夠的驗(yàn)證試驗(yàn)［18］。游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）俗稱無創(chuàng)DNA，是自由浮動于血漿內(nèi)的小片段DNA（＜200堿基對）。在妊娠10周后，母親血漿中大約10％～15％的總體cfDNA是胎盤起源的，利用NGS和生物信息學(xué)流程可以進(jìn)行產(chǎn)前篩查，判定某些胎兒染色體病變。這種方法主要用于21三體，也有實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行18三體、13三體和性染色體的檢查，另有實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行其他三體和某些微缺失綜合征的篩查［19］。母親血漿細(xì)胞cfDNA測序的假陽性率顯著低于傳統(tǒng)非整倍體篩查（血清生化分析伴或不伴頸背部透明帶檢查）［20］。在大規(guī)模常規(guī)產(chǎn)前篩查的孕早中期人群中，cfDNA檢測21三體具有更高的敏感度，更低的假陽性率，更高的陽性預(yù)測值，優(yōu)于傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)篩查方案［21］。ACOG推薦：鑒于傳統(tǒng)篩查方法的效果、cfDNA篩查的局限以及低危產(chǎn)科人群中成本效益的有限資料，傳統(tǒng)篩查方法仍是一般產(chǎn)科人群中絕大部分女性一線篩查的恰當(dāng)選擇；盡管任何患者可能選擇cfDNA分析作為常見非整倍體的篩查策略，選擇這種檢測的患者應(yīng)該在替代性篩查和診斷選擇的背景下理解這種篩查方式的局限和收益；cfDNA檢測僅能夠篩查常見的三體異常，如果需要的話，也可以篩查性染色體組分［22］。對胎兒非整倍體高風(fēng)險孕婦進(jìn)行cfDNA篩查有其價值，但目前該方案尚不適宜作為低危產(chǎn)科人群的一線篩查方案［23］，有創(chuàng)檢測的重要性也不可忽視［24］。

2.1.2胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD） PGD即胚胎移植前用基因診斷確定胚胎的基因是否異常，一般用于夫妻一方或雙方的父母都已知是遺傳性疾?。ㄈ缪巡』蚰倚岳w維化）的攜帶者。全面的染色體篩查——胚胎植入前遺傳學(xué)篩查顯著增加臨床和后續(xù)種植率，進(jìn)一步改善胚胎選擇［25］。胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）的妊娠結(jié)局較PGD差可能是不孕本身相關(guān)的因素所致［26］。PGD單胎分娩兒童在認(rèn)知能力和精神運(yùn)動功能發(fā)育方面與自然妊娠和ICSI妊娠兒童相類似，進(jìn)一步明確了PGD技術(shù)的安全性［27］。對于小于35歲的患者，PGD并不增加臨床妊娠率和活產(chǎn)率。非整倍體篩查是PGD應(yīng)用的主要指征，其應(yīng)用對大于35歲的女性患者能減少流產(chǎn)，對大于37歲的女性患者能增加活產(chǎn)率［28］。

2.1.3無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)與腫瘤在癌癥患者中利用相似的大規(guī)模平行測序方法檢測血漿DNA已經(jīng)能夠在拷貝數(shù)改變之前發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的拷貝數(shù)異常。來自魯汶大學(xué)的作者利用無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù)在4 000例孕婦樣本中發(fā)現(xiàn)3例癌癥相關(guān)CNV［29］。一小部分隱匿惡性腫瘤患者通過胎兒核型異常的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷被發(fā)現(xiàn)，其臨床意義仍需進(jìn)一步研究［30］。

2.2其他產(chǎn)科內(nèi)容

2.2.1產(chǎn)后出血18％的產(chǎn)后出血可歸咎于母親的遺傳因素，10％歸咎于獨(dú)特的母親宮內(nèi)環(huán)境，11％與胎兒遺傳效應(yīng)有關(guān)。對已知高危因素的調(diào)整只能部分解釋家族聚集性（即對家族共享的已知的高危因素不能完全解釋產(chǎn)后出血的家族聚集性），說明觀察到的共享遺傳和環(huán)境效應(yīng)通過獨(dú)立于已知危險因素之外的途徑發(fā)揮作用。對于主要亞型（宮縮乏力和胎盤殘留）的家族聚集性也存在相同的模式，其中胎盤殘留的模式最為明顯［31］。

2.2.2胎盤功能孕期母親循環(huán)中發(fā)現(xiàn)胎盤起源的、持續(xù)釋放的微小RNA（miRNA），提示循環(huán)miRNA可能是孕期胎盤功能的一種生物標(biāo)志物，但臨床實(shí)踐中應(yīng)用miRNA為基礎(chǔ)的生物標(biāo)志物為時尚早［32］。孕期胎盤釋放出很多核酸組分（DNA，mRNA，miRNA），既是細(xì)胞轉(zhuǎn)化的結(jié)果，也是胎盤和母體細(xì)胞之間信息系統(tǒng)活躍的證據(jù)。核酸的組成與孕周有關(guān)，也與母胎的一些參數(shù)有關(guān)，直接反映了胎盤的病理變化。因此，核酸也許能夠成為預(yù)測妊娠并發(fā)癥的新型生物標(biāo)志物。不過，核酸在臨床的應(yīng)用需要克服量化上的技術(shù)問題，還需要更好地理解影響核酸功能［33］。胎盤轉(zhuǎn)錄組學(xué)（所有表達(dá)RNA的研究）可用于研究胎盤發(fā)育和病理情況中的功能異常（如子癇前期、胎兒生長受限和早產(chǎn)等）。全基因組表達(dá)分析也用于識別這些病變中的預(yù)后和診斷性標(biāo)志物，胎盤中DNA甲基化印跡與母胎結(jié)局的關(guān)系為改善妊娠結(jié)局提供了很大幫助。目前有關(guān)胎盤功能和病變的表觀遺傳學(xué)研究樣本量較小，結(jié)果難以復(fù)制，對這些發(fā)現(xiàn)的解釋需要慎重。

3　生殖醫(yī)學(xué)

3.1輔助生殖技術(shù)（ART） 輔助生殖治療在一定范圍內(nèi)增加了不良產(chǎn)科結(jié)局、出生缺陷和長期后遺癥的風(fēng)險，但是其生物學(xué)基礎(chǔ)還不清楚。越來越多的證據(jù)表明表觀遺傳學(xué)在不孕中起一定作用，并且與生育和健康有關(guān)。通過體外受精（IVF）和ICSI出生的子代小核糖核蛋白多肽N（SNRPN）基因甲基化與父母的輔助生殖治療有關(guān)，為表觀遺傳學(xué)的作用尤其對生育能力的影響提供了理論支持［34］。

在卵母細(xì)胞發(fā)育成熟的過程中，卵泡的顆粒細(xì)胞及卵丘細(xì)胞為卵母細(xì)胞的發(fā)育提供了必要的物質(zhì)，影響整個卵泡的微環(huán)境。在IVF取卵時，比較容易獲得顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞，因而這些卵泡細(xì)胞適合進(jìn)行基礎(chǔ)及臨床研究，揭示卵泡中卵母細(xì)胞的活力和遺傳學(xué)信息，從而進(jìn)一步明確卵泡的發(fā)育過程，以及各種醫(yī)源性（如控制性促排卵）及病源性因素對其造成的影響。卵泡細(xì)胞表達(dá)的基因與排卵、受精、卵母細(xì)胞質(zhì)量、胚胎質(zhì)量及妊娠有關(guān)。但不同的研究缺乏一致的基因標(biāo)志，提示顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組受到多種因素的影響。

miRNA是濾泡發(fā)生非常重要的調(diào)節(jié)者，在卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合體及顆粒細(xì)胞中均有表達(dá)，有些可在血液中發(fā)現(xiàn)。這些循環(huán)的miRNA已經(jīng)得到大量研究，作為很多疾病的診斷或預(yù)后標(biāo)志物，包括婦科癌癥、卵巢和子宮內(nèi)膜疾病、妊娠相關(guān)的病理變化及非整倍體。另外，血清中含有少量cfDNA，目前認(rèn)為它們來自凋亡/壞死細(xì)胞的遺傳物質(zhì)。另有大量的證據(jù)表明，IVF患者血清中或胚胎培養(yǎng)基中的cfDNA濃度與卵巢激素狀態(tài)和胚胎質(zhì)量有關(guān)，可作為預(yù)測IVF結(jié)局的無創(chuàng)性生物標(biāo)志物［4，15，20，34-69］。盡管現(xiàn)有的證據(jù)表明人種和種族，特別是黑人人種傾向于IVF后不良的妊娠結(jié)局，但這些研究結(jié)果的實(shí)際應(yīng)用價值有限［70］。

3.2絕經(jīng)與卵巢功能不足（POI） POI是指女性40歲以前出現(xiàn)停經(jīng)4個月以上，伴隨促性腺激素水平升高的綜合征。全球POI的發(fā)病率為1.1％，亞洲女性發(fā)病率較低（中國人0.5％，日本人0.1％）。POI的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前有多種理論，包括基因表達(dá)的改變或激素和（或）受體功能異常等。血栓形成反應(yīng)可能與POI有關(guān)，而纖溶酶原激活物抑制劑1 （PAI-1）基因恰是一個與血栓形成相關(guān)的基因。病例對照研究發(fā)現(xiàn)PAI-1基因多態(tài)性可能與POI發(fā)病有關(guān)，但具體致病機(jī)制尚不清楚［51］。

單胺氧化酶A基因（MAOA）和亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）多態(tài)性參與更年期抑郁癥發(fā)生，證明兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和ESR1基因可能在絕經(jīng)后婦女抑郁心境易感性中起到作用［71］。此外，雌孕激素的聯(lián)合治療顯著增加絕經(jīng)后黑人女性雌激素受體（ER）陽性乳腺癌風(fēng)險［72］。

3.3不孕和流產(chǎn)子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）不孕患者黃體中期子宮內(nèi)膜組織中mir-29c、mir-200a、mir-145表達(dá)上調(diào)，可能在EMs不孕中發(fā)揮作用［45］。GSTO1*E208K突變與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，這種罕見的基因變異僅在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性患者中存在，在健康女性中則未發(fā)現(xiàn)K208等位基因［56］。

3.4多囊卵巢綜合征（PCOS） PCOS是一組代謝性疾病，特征性表現(xiàn)有月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變。盡管全基因組關(guān)聯(lián)研究（genomewide association study，GWAS）證實(shí)了多個基因與PCOS相關(guān)，但是這些位點(diǎn)與PCOS及其相關(guān)特征（如游離睪酮，月經(jīng)次數(shù)和卵巢形態(tài)）的綜合基因風(fēng)險研究尚未開展。橫斷面病例對照研究發(fā)現(xiàn)，第二代SNPs中風(fēng)險等位基因數(shù)和計算基因風(fēng)險（GRS）與PCOS風(fēng)險有關(guān)，但其預(yù)測性并不理想，基于GWAS數(shù)據(jù)的基因信息應(yīng)用還存在一些問題［73］。

4　EMs

EMs是一種常見的多基因和環(huán)境聯(lián)合影響、具有遺傳性的婦科疾病。EMs發(fā)病相關(guān)的GWAS已有8個。薈萃分析的結(jié)果認(rèn)為，這8個GWAS結(jié)果具有很好的連續(xù)性，幾乎不存在種族間的異質(zhì)性，但根據(jù)GWAS的結(jié)果對EMs表型進(jìn)行分型是有限的，一些基因位點(diǎn)的變異只與Ⅲ/Ⅳ期EMs明顯相關(guān)。今后研究的重點(diǎn)將集中于表型亞型的基因變異研究和相關(guān)組織的功能研究，從而更好地理解基因變異對下游生物通路的影響［74］。來自瑞士的全國性雙胞胎注冊研究總計包括28 370例女性，其中1 228例雙胞胎有EMs病史。對于單卵雙胎和雙卵雙胎，先證者一致率分別為0.21和0.10；與雙卵雙胎相比，單卵雙胎的配對內(nèi)相關(guān)性更高（0.47 vs.0.20）。最佳擬合模型發(fā)現(xiàn)遺傳因素貢獻(xiàn)47％，其他53％則由單獨(dú)的（非共享的）環(huán)境因素導(dǎo)致［75］。

研究發(fā)現(xiàn)10q23.3位點(diǎn)雜合性缺失（LOH）、10號染色體磷酸酶和張力蛋白同源位點(diǎn)缺失（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN）體細(xì)胞變異以及PTEN-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中蛋白表達(dá)水平及分布的變化與EMs有關(guān)。10q23.3位點(diǎn)的LOH發(fā)生率（84.4％）比其他位點(diǎn)的情況高很多［52］。

miRNA水平的差異可能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）和血小板反應(yīng)蛋白1（TSP-1）的表達(dá)，從而在EMs的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用［46］。miRNA在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞分化、凋亡和組織重建中發(fā)揮著重要作用，這些基因表達(dá)過程中的微調(diào)節(jié)對正常子宮內(nèi)膜組織功能至關(guān)重要。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾百個子宮內(nèi)膜或病變內(nèi)膜中異常表達(dá)的miRNA與子宮和內(nèi)膜病變密切相關(guān)。miRNA的表達(dá)模式在鑒別正常和病變組織方面更優(yōu)于mRNA的表達(dá)模式［57］。功能分析顯示數(shù)組長鏈非編碼RNA可能通過編碼蛋白基因的順式或反式調(diào)節(jié)而參與了EMs的病理過程［58］。

EMs患者的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜基因甲基化水平有顯著差異，可能一定程度上解釋了EMs患者生育力下降的現(xiàn)象。也提示去甲基化類藥物在提高EMs患者生育能力方面的潛在價值［76］。rs8049282 SNP和EMs患者的原發(fā)不孕顯著相關(guān)，當(dāng)rs8049282為CC表型時，原發(fā)不孕的風(fēng)險明顯增加［77］?？傮w上卵巢癌風(fēng)險和EMs相關(guān)的遺傳突變相關(guān)，特別是高級別漿液性癌和透明細(xì)胞癌。但是目前對這些亞染色體域和SNP的功能意義尚不清楚。在18類亞染色體域38種EMs風(fēng)險相關(guān)的SNPs中，有8種和卵巢癌風(fēng)險相關(guān)（P≤0.05），其中最具顯著性差異的是rs7515106，來自1號染色體的A區(qū)域。研究者還發(fā)現(xiàn)了15種有顯著負(fù)荷統(tǒng)計學(xué)差異的亞染色體區(qū)域和卵巢癌風(fēng)險有關(guān)，最有價值的也是A區(qū)域。今后的研究有望對組織學(xué)特異的基因功能進(jìn)行詳盡分析，從而了解EMs和卵巢癌的發(fā)病原因［78］。

5　婦科腫瘤

美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的近期目標(biāo)就是癌癥治療。治療癌癥的最大希望來自根據(jù)個體進(jìn)行特異化的預(yù)防和治療以實(shí)現(xiàn)最理想的干預(yù)。了解和干預(yù)癌癥的可能分子學(xué)框架將有助于發(fā)現(xiàn)和引入癌癥診治的新方法。應(yīng)用腫瘤遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的信息進(jìn)行婦科癌癥的預(yù)防、診斷和治療，符合NIH提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念［67］。根據(jù)癌癥和患者的遺傳特點(diǎn)和分子標(biāo)志物進(jìn)行抗癌治療已經(jīng)在乳腺癌、肺癌、某些白血病等惡性腫瘤的治療中取得進(jìn)展。對于婦科癌癥，應(yīng)用基因組檢測的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已經(jīng)推動了高危個體的識別以及某些特定類型卵巢癌的治療，如遺傳系BRCA突變（gBRCAm），但還沒有顯著影響B(tài)RCA野生型（BRCAwt）的卵巢癌、宮頸癌或子宮內(nèi)膜癌的治療。不過，婦科惡性腫瘤的遺傳學(xué)特點(diǎn)已經(jīng)為理解婦科癌癥的病理發(fā)生、治療進(jìn)展和結(jié)果預(yù)測奠定了基礎(chǔ)，未來必將發(fā)揮重大影響［48］。已有精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療婦科腫瘤的綜合性平臺［79-80］。

5.1精準(zhǔn)腫瘤學(xué)伊馬替尼作為治療慢性髓性白血病的分子靶向治療取得成功后［81］，又因?yàn)橹委熚改c道間質(zhì)腫瘤的成功受到極大關(guān)注［82］，此后針對癌癥的基因組測序研究大量涌現(xiàn)［83］，但很少有能夠像伊馬替尼和曲妥單抗那樣特異和有效的靶向治療［84-85］。腫瘤發(fā)生的累積事件包含了大量的分子改變，其中一種分子改變通過靶向治療獲得臨床效果未必適用于其他大部分腫瘤。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究（SHIVA）對實(shí)體腫瘤的患者進(jìn)行分子途徑指導(dǎo)的治療（精準(zhǔn)腫瘤學(xué)）或醫(yī)師選擇進(jìn)行的傳統(tǒng)治療（對照），結(jié)果發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療并未顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS），但毒性反應(yīng)超過傳統(tǒng)的化療、耐受性更差［86］。即便在已知分子變異的情況下，一種藥物對其靶向目標(biāo)有高度的親和性，該藥物也未必能夠?qū)τ邢嗨品肿幼儺惖钠渌[瘤類型有效［87］。目前基因表達(dá)越來越多地應(yīng)用于未知起源的癌癥（CUP）中［88］。CUP預(yù)后較差，中位總體生存（OS）大約12個月［89］。既往處理CUP的方案是結(jié)合患者的病史、體格檢查、影像學(xué)資料和病理發(fā)現(xiàn)對組織起源進(jìn)行評估，并予經(jīng)驗(yàn)性化療。基因表達(dá)為準(zhǔn)確確定組織來源提供了新方案，但也充滿爭議、需要嚴(yán)密確認(rèn)［90］。主要爭議是對組織進(jìn)行基因表達(dá)分析是否能夠改善預(yù)后，是否導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)［6］。

個體化癌癥治療已不是什么新概念。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)廣泛傳播的主要原因是技術(shù)的迅速進(jìn)步及費(fèi)用的迅速下降，能夠檢驗(yàn)每個患者腫瘤的遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)水平。腫瘤評估的目的主要是識別每個患者腫瘤的分子學(xué)驅(qū)動，即可操作的重要突變（actionable mutations of interest，aMOI），并找出針對這些aMOI的治療。這種方法已被證明是可以成功的，導(dǎo)致某些實(shí)體腫瘤或血液學(xué)惡變中較高頻率aMOI相關(guān)的治療出現(xiàn)。美國國立癌癥研究所（NCI）在兩個方面推動腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。其一是異常反應(yīng)者計劃（exceptional responder initiative，ERI），用于評估對某種藥物意外起效的腫瘤患者的基因組，而這種藥物對于絕大部分其他患者是無效的。該計劃中，患者必須接受的治療僅有＜10％的完全緩解或持續(xù)部分緩解率。來自異常反應(yīng)者的腫瘤組織將接受全基因組測序和（或）mRNA測序［NCT02243592］［35］。其二是治療選擇的分子分析研究（NCIMolecularAnalysis for Therapy Choice，MATCH）研究［NCT02465060］，一項(xiàng)NCI和多家藥物公司的多學(xué)科合作研究，研究篩查能夠預(yù)測已知作用機(jī)制藥物效果的分子特點(diǎn)，用于分析既往沒有研究過的腫瘤分子改變的意義。研究設(shè)計是因?yàn)樽罱J(rèn)識到某些驅(qū)動突變在特定腫瘤類型中常見，而在其他疾病中突變率很低（＜10％）。在低頻率突變中，檢測某些靶向治療的效果需要篩查很大數(shù)量的患者［69］。這兩個項(xiàng)目都不是針對常見腫瘤患者的研究計劃。

5.2婦科癌癥中的基因測序目前癌癥基因組檢測涉及NGS，也稱為大規(guī)模平行測序，能夠做到在基因組水平、轉(zhuǎn)錄組水平、表觀遺傳學(xué)水平對癌癥組織或遺傳樣本進(jìn)行分析，給出有關(guān)DNA和RNA突變、拷貝數(shù)異常（CNA）以及體細(xì)胞重排等信息。The Cancer Genome Atlas（TCGA）工程已經(jīng)對高級別漿液性癌和子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行了基因組分析［37，42］，宮頸癌的遺傳特點(diǎn)也得到了獨(dú)立評估［44-54］。表2總結(jié)了不同組織學(xué)類型婦科腫瘤的遺傳特點(diǎn)。5.2.1突變卵巢癌的遺傳學(xué)特點(diǎn)存在很大的異質(zhì)性，只是某些組織學(xué)亞型中的特定改變可能更為常見一些。卵巢高級別漿液性癌（HGSC）的特點(diǎn)是低突變負(fù)荷、TP53突變、高CNA、同源重組改變以及某些信號途徑的變化，如PI3K，RAS，Notch，F(xiàn)OXM1和RB1信號/細(xì)胞周期控制途徑等［37］。TCGA發(fā)現(xiàn)大約50％的HGSC有DNA修復(fù)的改變和同源重組缺陷（HRD），以及同源重組基因的變化，如BRCA1/2。gBRCAm和腫瘤的BRCA突變（tBRCAm）都和PARP抑制劑的治療有效有關(guān)［38，53，60，65］。BRCA1/2突變作為生物標(biāo)記物是卵巢癌個體化治療的重大進(jìn)展［53，60，65］。其他組織學(xué)類型也有HRD的改變。實(shí)際上，高級別子宮內(nèi)膜樣癌和HGSC共享某些遺傳學(xué)特點(diǎn)，通常被歸類入HGSC中。透明細(xì)胞癌存在ARID1A、PIK3CA、PTEN等基因突變，基因組特點(diǎn)復(fù)雜［43］。黏液性癌和低級別漿液性癌（LGSC）類似，都有KRAS突變，與其化療相對不夠敏感有關(guān)［61，64］。卵巢小細(xì)胞癌雖然罕見但很重要，因?yàn)槠涠嘁娪谀贻p女性、致死率高，且與SMARCA4體細(xì)胞或遺傳系突變有關(guān)［50］。性索間質(zhì)腫瘤也有獨(dú)特的突變類型：FOXL2突變見于顆粒細(xì)胞腫瘤，DICER1突變見于支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤［36，39］。最近發(fā)現(xiàn)PALB2和BARD1也是卵巢癌的可疑遺傳基因，使得卵巢癌的易感基因增加到11種［91］。

在子宮內(nèi)膜癌中，TCGA描述了4種遺傳學(xué)亞型：POLE超突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）強(qiáng)突變，低拷貝數(shù)，高拷貝數(shù)［42］。子宮乳頭狀漿液性癌（UPSC）和HGSC、三陰性乳腺癌（TNBC）有共同的遺傳學(xué)特點(diǎn)，即TP53突變、低突變負(fù)荷和高度CNA［42］。大部分子宮內(nèi)膜樣癌極少表現(xiàn)CNA或TP53突變，而更多見PTEN、CTNNB1、PIK3CA、ARID1A、ARID5B和KRAS突變［42］。錯配修復(fù)基因?yàn)檫z傳性婦科腫瘤的診斷和預(yù)防也提供了有限的工具［92］。

表2　婦科癌癥的遺傳特點(diǎn)和組織學(xué)亞型［36-37，39，42-44，50，54-55，61，63-64，66］

在宮頸癌中，一項(xiàng)研究觀察到腺癌中有KRAS突變，但未見于鱗癌［44］。另外，PIK3CA突變導(dǎo)致預(yù)后更差［44］。除了PIK3CA突變，宮頸鱗癌還有MAPK1的體細(xì)胞突變（8％），HLA-B中的未活化突變（9％）和EP300（16％）、FBXW7（15％）、NFE2L2（4％）、TP53 （5％）及ERBB2（6％）的突變［54］。

盡管外陰癌尚未得到廣泛的遺傳學(xué)研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者存在EGFR突變，可能與預(yù)后不良有關(guān)。EGFR抑制劑在一項(xiàng)單中心的Ⅱ期研究中顯示有一定療效［40］。

5.2.2CNACNA可通過NGS進(jìn)行評估，HGSC和UPSC都有明顯的CNA變化。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白E和原癌基因c-myc的CNA和預(yù)后不佳，但尚未在前瞻性研究中得到證實(shí)［62］。透明細(xì)胞癌、黏液性卵巢癌和UPSC中都報道了ERBB2的擴(kuò)增，因此猜想ErbB2介導(dǎo)的治療可能對這些癌癥有價值［43］。這些發(fā)現(xiàn)都未轉(zhuǎn)化為婦科癌癥的直接應(yīng)用。在宮頸鱗癌和腺癌中都觀察到17q12（包含ERBB2）和8q24（包含MYC）位點(diǎn)的局灶擴(kuò)增，但其臨床意義還不明確［54］。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒（HPV）的整合部位接近這些擴(kuò)增區(qū)域，其概率高于機(jī)會性克隆的情況，這種發(fā)現(xiàn)支持HPV整合可能刺激基因組擴(kuò)增的假想［54］。5.2.3表觀遺傳學(xué)沉默和（或）甲基化卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中都有表觀遺傳的異常和沉默，包括異常DNA甲基化、不典型組蛋白修飾和miRNA表達(dá)的降解導(dǎo)致基因表達(dá)的改變［37，42］。TCGA發(fā)現(xiàn)大約11.5％的HGSC病例中存在BRCA1啟動子甲基化，但這種變化似乎并不如tBRCAm或gBRCAm那樣能夠改變預(yù)后［37］。目前，婦科癌癥的甲基化信息仍屬研究發(fā)現(xiàn)，還未應(yīng)用于臨床診治。

婦科癌癥的基因組檢查是開發(fā)新型治療藥物和婦科癌癥分子亞型研究的重要工具。不過目前缺少整合NGS的前瞻性研究用于檢驗(yàn)治療藥物的應(yīng)用，因此，除非臨床研究中包括轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等研發(fā)工作，不應(yīng)在婦科癌癥的研究中常規(guī)應(yīng)用NGS［68］。

5.3識別婦科癌癥中特定基因組的重要改變將NGS應(yīng)用到婦科癌癥的臨床決策中仍不成熟，但一些特異的基因組改變已經(jīng)被證明有重要意義，如PARP抑制劑用于gBRCAm卵巢癌的治療，以及絲裂原活化蛋白激酶的激酶（MEK）抑制劑用于LGSC的Ⅲ期臨床研究［93］。

5.3.1同源重組缺陷的婦科腫瘤PARP抑制劑對tBRCAm或gBRCAm卵巢癌都有顯著活性［53，60，65］。目前BRCA1/2是美國食品和藥物管理局（FDA）唯一批準(zhǔn)的用于評估PARP抑制劑受益人群的遺傳學(xué)檢測。不過因?yàn)槎噙_(dá)50％的HGSC有同源重組基因的改變，BRCA1/2突變僅占據(jù)20％的HGSC（14％為gBRCAm，6％為tBRCAm）［37］，目前正在檢驗(yàn)多重分析能否識別具有HRD特點(diǎn)、但沒有刪除性BRCA1/2突變的卵巢癌。正在進(jìn)行的有關(guān)尼拉帕尼研究中以三種機(jī)制進(jìn)行HRD檢驗(yàn)：LOH，端粒等位體失平衡以及大規(guī)模狀態(tài)轉(zhuǎn)換。在 Clovis Oncology評估rucaparib的研究中包括了兩種遺傳學(xué)評估：腫瘤BRCA1/2狀態(tài)和NGS確定的基因組LOH狀態(tài)［59］，在該研究中腫瘤分為3組：BRCAm，BRCAwt和高LOH，以及BRCAwt和低LOH。Rucaparib對最后這種腫瘤類型治療效果最差。

有人認(rèn)為應(yīng)用LOH的分析對HRD的逆轉(zhuǎn)并不敏感，這種逆轉(zhuǎn)可能發(fā)生在多種藥物治療后鉑類耐藥的過程中。如果HRD轉(zhuǎn)化為同源重組充分的情況，那么最初HRD的累積基因組缺陷并不會逆轉(zhuǎn)，基因組分析將會把這些同源重組充分的腫瘤認(rèn)為是HRD，從而限制了它們對判斷PARP抑制劑治療效果的準(zhǔn)確性。克服這種問題的方法是開發(fā)動態(tài)的功能化HRD生物標(biāo)記物，這樣同源重組途徑就可以直接通過腫瘤標(biāo)本進(jìn)行評估。但是這樣的病理標(biāo)本無法以常規(guī)甲醛固定的石蠟標(biāo)本進(jìn)行制備，技術(shù)較為復(fù)雜，限制了研究的可重復(fù)性。

此外奧拉帕尼目前的注冊研究集中于gBRCAm 或tBRCAm腫瘤的治療效果。BRCA1/2基因刪除性突變可能增加PARP抑制劑治療的效果，但即使能夠明確BRCA1/2突變狀態(tài)，目前也無法前瞻性地預(yù)測癌癥對于PARP抑制劑的效果。治療效果和很多因素有關(guān)。在卵巢癌發(fā)生、鉑類及PARP抑制劑敏感性中發(fā)揮重要作用的其他突變基因包括：Fanconi Anemia（FA）基因（主要是FANCN［PALB2］、FANCA、FANCI、FANCJ［BRIP1］、FANCL和FANCC）、核心同源重組RAD基因（如RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C和RAD54L）以及涉及同源重組的DNA損傷反應(yīng)基因（如ATM、ATR、CHEK1和CHEK2）［63，66］。

5.3.2TP53在HGSC中普遍有TP53的突變［37］。目前多種靶向p53異常（主要是細(xì)胞周期監(jiān)控點(diǎn)抑制劑如Wee1，Chk1或ATR抑制劑）的藥物正在臨床研究中［47］。盡管基因組分析發(fā)現(xiàn)了卵巢癌很多重要的治療靶向基因，但是目前真正可以藥物治療的突變基因還非常少［94］。

5.3.3PI3K和RAS/RAF/MEK途徑卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PI3K和RAS/RAF/MEK途徑的異常，但尚未發(fā)現(xiàn)有何預(yù)后或治療價值［37，42］。PIK3CA的突變見于宮頸鱗癌和腺癌，與生存縮短有關(guān)［44］。PI3K途徑抑制劑的單藥治療有效率較低。已有研究探討PI3K途徑和MEK抑制劑的聯(lián)合治療，但該方案毒性反應(yīng)較大。

5.3.4LGSC和MEK抑制劑盡管卵巢癌中BRAF突變并不多見，MEK抑制劑對于LGSC似乎有治療效果［41］，目前已開展Ⅲ期臨床研究。一項(xiàng)MEK抑制劑司美替尼治療LGSC的Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，KRAS或BRAF突變的出現(xiàn)并不影響藥物效力［41］。因此在LGSC 中MEK抑制劑作用效果的確切機(jī)制仍不清楚。

5.3.5免疫腫瘤學(xué)藥物的預(yù)測性生物標(biāo)志NGS技術(shù)能否發(fā)現(xiàn)適合免疫腫瘤學(xué)藥物的患者仍然未知。不過出現(xiàn)POLE突變或MSI的子宮內(nèi)膜癌患者可能適合進(jìn)一步免疫藥物的評估［42］。目前正在研究BRCA1/2突變或HRD的卵巢癌患者是否對免疫藥物敏感。

6　結(jié)語

本文詳盡梳理了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的起源、定義和目標(biāo)，以及國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并根據(jù)近年文獻(xiàn)對產(chǎn)科、生殖醫(yī)學(xué)、EMs和婦科腫瘤領(lǐng)域內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)展和成果進(jìn)行充分說明。盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目前是媒體和學(xué)術(shù)界的熱門話題，研究極多、花費(fèi)巨大，但我們清醒地認(rèn)識到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)依然是一種個體化醫(yī)學(xué)，發(fā)展環(huán)境還不成熟，發(fā)展方向仍不明確，在臨床實(shí)踐中取得的成果非常有限。無論科研工作者還是臨床醫(yī)學(xué)家都需要冷靜地認(rèn)識和把握精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)、走向，避免輿論跟風(fēng)和學(xué)術(shù)盲從，減少宣傳口號和政治利用，從而更好地服務(wù)患者診療，推動學(xué)科進(jìn)展。

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［本文編輯王琳］

Precision Medicine

LI Lei，LANG Jing-he.Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆amp;Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

“21世紀(jì)的經(jīng)濟(jì)將有賴于美國的科學(xué)技術(shù)和研究開發(fā)。我們曾消滅了脊髓灰質(zhì)炎，并初步解讀了人類基因組。我希望，我們的國家能引領(lǐng)醫(yī)學(xué)的新時代——這一時代將在合適的時間給疾病以合適的治療。對那些患有囊性纖維化的患者，我們能將他們轉(zhuǎn)危為安，而這個病在過去是不可逆轉(zhuǎn)的。今天晚上，我要啟動一個新的‘精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃’。這一計劃將使我們向著治愈諸如癌癥和糖尿病這些頑癥的目標(biāo)邁進(jìn)一步，并使我們所有人都能獲得自己的個體化信息。我們需要這些信息，使我們自己、我們的家人更加健康?！?/p>

美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃預(yù)備耗資2.15億美元。提出該計劃的時機(jī)主要因?yàn)橄率龉こ碳夹g(shù)的實(shí)現(xiàn)：人類基因組測序的完成；生物醫(yī)療分析技術(shù)的進(jìn)步；應(yīng)用大數(shù)據(jù)新工具的出現(xiàn)。該計劃的近期目標(biāo)是癌癥治療，包括針對成人和兒童癌癥靶向藥物的創(chuàng)新性臨床研究、聯(lián)合治療的應(yīng)用和克服腫瘤耐藥等。該計劃的長期目標(biāo)是建設(shè)一個超過100萬美國志愿者的研究隊(duì)列，用于分享遺傳數(shù)據(jù)、生物標(biāo)本和膳食/生活方式信息，在知情同意下這些內(nèi)容和他們的電子病歷相關(guān)聯(lián)。這項(xiàng)龐大的基于隊(duì)列數(shù)據(jù)的研究能夠推動藥物基因組學(xué)按照合適的劑量以合適的藥物治療合適的患者，發(fā)現(xiàn)治療和預(yù)防的新目標(biāo)，檢驗(yàn)移動設(shè)備能否改善健康行為，最終為疾病診治鋪設(shè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的科學(xué)基礎(chǔ)［4］?？傊?，可以將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的主要目標(biāo)概括為：以發(fā)現(xiàn)DNA和人類基因組計劃的精神為主線，以囊性纖維化為例攻克單基因病，以百萬人基因組和臨床信息的大數(shù)據(jù)來支撐癌癥與其他多基因病研究，改變政府支持及監(jiān)管方式，強(qiáng)調(diào)企業(yè)參與的重要性，發(fā)動全社會支持大型前瞻性醫(yī)學(xué)項(xiàng)目［5］。

“二十一世紀(jì)的醫(yī)學(xué)”有多種不同的提法，為人熟 知 的 有4P+TIDEST（Prediction，Prevention，Participation，Personalization和 Targeted，Integrated，Data-based，Evidence-based，Systems Medicine以及Translational Medicine），都力圖反映新特點(diǎn)、引領(lǐng)新方向，但也都有不妥之處或誤導(dǎo)之嫌。奧巴馬政府的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對4P、Targeted和Data-based Medicine兼容并蓄，與Integrated、Evidence-based、Systems Medicine這幾個略欠新意的提法也不沖突。

并非所有人都支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃。盡管奧巴馬所說的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有其明確科學(xué)含義和具體內(nèi)容，但這一提法可能會將那些徘徊多年、停滯不前、投入巨大、成效甚小或沒有希望的重復(fù)研究借“走向精準(zhǔn)”之名改頭換面、“新瓶裝舊酒”，造成公共和衛(wèi)生資源的巨大浪費(fèi)?；仡櫄v史教訓(xùn)，這是我們最應(yīng)該注意和值得深思的［5］。以腫瘤診治而言，基于腫瘤遺傳改變的成功方案并不多見，有學(xué)者認(rèn)為目前精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的方法和路徑如果不進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)整，可能難以成功［6］。

1.1.1短期目標(biāo)癌癥治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)和首要目標(biāo)。癌癥是全世界病死率最高的疾病，發(fā)生率隨著年齡增加而上升，且癌癥有自身的特點(diǎn)，如嚴(yán)重的致死性、臨床表現(xiàn)、治療毒性以及對患者身心的負(fù)面影響。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多導(dǎo)致癌癥的分子變化，說明每一種癌癥都可能有其自身的遺傳特點(diǎn)。癌癥主要是基因組破壞累積的結(jié)果，但遺傳突變對癌癥風(fēng)險有時非常重要。這種對腫瘤遺傳機(jī)制的理解已經(jīng)影響到腫瘤的評估、診斷和治療策略，導(dǎo)致特異性分子驅(qū)動藥物和抗體應(yīng)用不斷增加。很多靶向治療正在開發(fā)中，有些初見成效，甚至效果驚人［7］。新型免疫方法已經(jīng)產(chǎn)生顯著效果，有證據(jù)表明分子印跡可能是治療有效的預(yù)測指標(biāo)［8］。為了深入了解癌癥、發(fā)現(xiàn)用于分子診斷的新工具，需要分析更多腫瘤基因組；為了開發(fā)新的治療，需要以新的設(shè)計進(jìn)行更多臨床研究，構(gòu)建更加可靠的臨床前模型，還需要建立“癌癥知識網(wǎng)絡(luò)”的數(shù)據(jù)庫平臺以儲存并傳遞已知的分子和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)［9］。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的癌癥研究也有很多阻力，如難以解釋的耐藥性、腫瘤遺傳異質(zhì)性、無法充分評估有效率和腫瘤復(fù)發(fā)以及聯(lián)合用藥知識了解有限等［10］。癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是更加個體化的分子學(xué)方法，但是尚無法取代目前腫瘤學(xué)在預(yù)防、診斷和篩查癌癥方面的工作。

1.1.2長期目標(biāo)除了癌癥研究，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還提供了一種有力的科研框架用于加速其他方面的醫(yī)學(xué)研究，最主要的是遺傳性疾病和非感染性疾病。美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的長期目標(biāo)就是為了更好地了解疾病風(fēng)險、機(jī)制并預(yù)測常見疾病的最佳治療方法。該計劃鼓勵科學(xué)家們開發(fā)創(chuàng)新性的診斷方法、綜合分析生物醫(yī)學(xué)信息（包括分子學(xué)、基因組學(xué)、細(xì)胞學(xué)、臨床、行為、生理和環(huán)境參數(shù)等）。這樣的開創(chuàng)性工作需要在隊(duì)列研究中檢驗(yàn)其效果。通過臨床研究、電子病歷等途徑收集信息，最終在較長的時間內(nèi)開展100萬以上美國人參與的縱向隊(duì)列研究。參與者需要進(jìn)行知情同意，接受廣泛的生物學(xué)標(biāo)本信息和行為學(xué)資料采集并與其電子病歷記錄相關(guān)聯(lián)，在保護(hù)患者隱私的前提下獲得認(rèn)證的研究者可以使用這些隊(duì)列數(shù)據(jù)以整合全世界最聰明智慧的科學(xué)和臨床人才［10］。

1.2精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個體化醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì)就是“個體化醫(yī)療”。個體化醫(yī)療理念最早于20世紀(jì)70年代就已提出。美國所提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念，本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找疾病產(chǎn)生的原因和治療靶點(diǎn)，并對一種疾病的不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞分類，最終實(shí)現(xiàn)對疾病和特定患者進(jìn)行個性化精確治療的目的，提高疾病預(yù)防與診治的效益。簡言之，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是要根據(jù)每位患者的個人特征，量體裁衣式地制定個性化治療方案?，F(xiàn)有大多數(shù)藥物都是為“一般患者”設(shè)計，用藥“一刀切”，對有些患者有效而對另一些人無效。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可能將幫助醫(yī)師更好地了解患者病情的復(fù)雜成因，更準(zhǔn)確地找出最有效的用藥方案［11］。

Collins等［10］提出，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì)就是“個性化醫(yī)療”。一百年前根據(jù)患者血型制定不同輸血方案的做法就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最早的案例。現(xiàn)在需要鼓勵精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性方法并對其進(jìn)行嚴(yán)格檢驗(yàn)，最終構(gòu)建循證證據(jù)以指導(dǎo)臨床實(shí)踐［10］。隨著近年來生物信息數(shù)據(jù)庫（人類基因組序列）、患者個性化檢測技術(shù)（如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)技術(shù)等）和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的迅速發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念得到更加廣泛的應(yīng)用。與以往醫(yī)學(xué)理念相比，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步之處是將人們對疾病機(jī)制的認(rèn)識與生物大數(shù)據(jù)和信息科學(xué)相交叉，精確進(jìn)行疾病分類及診斷，為患者提供更具針對性和有效性的治療措施，既有生物大數(shù)據(jù)的整合性，也有個體化疾病診治的針對性和實(shí)時檢測的先進(jìn)性。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向，但其發(fā)展環(huán)境尚未完全成熟。2012年11月的世界經(jīng)濟(jì)論壇發(fā)布了Preparing for Precision Medicine的專題報告，認(rèn)為需要構(gòu)建以下5個方面的支撐條件，才能保證精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的順利發(fā)展和實(shí)現(xiàn)：建立新的創(chuàng)新激勵機(jī)制；建立納入分子遺傳數(shù)據(jù)的新的疾病分類體系；建立新型的臨床研究管理框架；實(shí)現(xiàn)有效的數(shù)據(jù)解讀和臨床決策支持；推動用戶利益，患者積極參與［12］。無論如何，保證患者的安全和利益是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心和基礎(chǔ)［2］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還將改變醫(yī)學(xué)臨床和教育模式、健康服務(wù)遞送和贊助方式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將改變科研開發(fā)受資助和規(guī)范方式，觸動民眾對醫(yī)學(xué)的信任和醫(yī)患關(guān)系本質(zhì)，因此需要在各種衛(wèi)生管理利益相關(guān)者之間建立空前的合作關(guān)系（表1）。此外，電子化的分子數(shù)據(jù)、電子病歷、移動設(shè)備、即時報告系統(tǒng)和社會媒體提供了數(shù)據(jù)整合和分析的大數(shù)據(jù)，為藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)提供了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的平臺［13］。

1.3中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃2015年3月中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部召開國家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議并決定近期啟動中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃。中國工程院院士詹啟敏在多個場合談到“我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的戰(zhàn)略需求和重點(diǎn)任務(wù)”時指出，中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)采用統(tǒng)籌規(guī)劃、分段實(shí)施，在總體目標(biāo)的基礎(chǔ)上，分為5年目標(biāo)和15年目標(biāo)。5年目標(biāo)包括：我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究和臨床水平位于國際前沿，部分具有中國特色疾病診療水平引領(lǐng)國際發(fā)展；針對某種腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、罕見病分別制定出8～10種精準(zhǔn)治療方案，并在全國推廣實(shí)施。15年目標(biāo)包括：我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)整體實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破和臨床應(yīng)用，帶動相關(guān)企業(yè)發(fā)展；重點(diǎn)研究疾病的診療標(biāo)準(zhǔn)和指南；在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要研究單位和試點(diǎn)地區(qū)，我國重要腫瘤早期診斷率由目前的20％提高到40％以上；遏制新生兒出生缺陷率上升趨勢，將發(fā)生率由5.6％降低到3.0％以下；主要心血管病的病死率和致殘率降低10％。2016 年1月所謂的“中國人群精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計劃”啟動。由北京基因組研究所牽頭，中國科學(xué)院多個院所參加的交叉學(xué)科團(tuán)隊(duì)將在4年內(nèi)完成4 000名志愿者的DNA樣本和多種表現(xiàn)型數(shù)據(jù)的采集，并對其中2 000人進(jìn)行深入的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。國內(nèi)已經(jīng)開展大量有關(guān)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的課題申請工作。

表1衛(wèi)生管理利益相關(guān)者及其在確保精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成功中的作用［2］

利益相關(guān)者推薦行動政府形成透明的政策性法律明確最有可能受益于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略的社會經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域?yàn)檠芯繀⑴c者提供有關(guān)“選擇性參與和退出”策略的公眾咨詢研究產(chǎn)業(yè)開發(fā)有效的臨床決策支持工具用于整合入電子病歷在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的針對性領(lǐng)域中設(shè)計和開展恰當(dāng)?shù)年?duì)列研究用于資料收集生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域改變畢業(yè)生的訓(xùn)練使之具備對疾病分子機(jī)制的更好理解開發(fā)和促成不斷改進(jìn)的、整合分子信息的疾病分類新系統(tǒng)推動更加透明的患者參與角色，用于臨床研究的招募制藥業(yè)開發(fā)有效的診斷工具和相繼的治療藥物以管理具有重大社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的疾病患者提高健康和衛(wèi)生運(yùn)動的參與應(yīng)用具有科研目的、提供數(shù)據(jù)的新方法，包括社會網(wǎng)絡(luò)和手機(jī)軟件規(guī)范者確保管理框架能夠保證患者安全和隱私，并確保科學(xué)研究進(jìn)展不受損害

我國開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有突出的優(yōu)勢和不足。通過國家863計劃、973計劃、支撐計劃、科技重大專項(xiàng)、行業(yè)專項(xiàng)等經(jīng)費(fèi)支持，我國近30年來在基因組測序技術(shù)、疾病發(fā)病機(jī)制、臨床疾病分子分型與診治標(biāo)記物、藥物設(shè)計靶點(diǎn)、臨床隊(duì)列與生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)等方面有了相當(dāng)?shù)姆e累與發(fā)展，形成了一批有實(shí)力參與國際同領(lǐng)域競爭的基地與研究團(tuán)隊(duì)，特別是我國的基因測序能力居國際領(lǐng)先地位。這為我國開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究與應(yīng)用奠定了人才、技術(shù)基礎(chǔ)。不過，我國開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還面臨諸多不足與挑戰(zhàn)，最突出的不足是開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所需要的核心測序儀器設(shè)備和關(guān)鍵性前沿技術(shù)主要依賴進(jìn)口，與國外產(chǎn)品和技術(shù)相比，我國自主研發(fā)產(chǎn)品與創(chuàng)新能力存在一定差距。此外，國家頂層設(shè)計與統(tǒng)籌規(guī)劃協(xié)調(diào)有待于進(jìn)一步加強(qiáng)，目前醫(yī)學(xué)科技資助多途徑、碎片化等問題嚴(yán)重，缺乏攻關(guān)合力，導(dǎo)致醫(yī)療數(shù)據(jù)庫和生物資源庫共享機(jī)制缺乏。最現(xiàn)實(shí)的問題是國家持續(xù)性醫(yī)學(xué)科技投入仍顯不足，科研項(xiàng)目與臨床精確診治結(jié)合不夠緊密，國家層面制定基因診斷、患者數(shù)據(jù)安全、臨床新技術(shù)新產(chǎn)品監(jiān)管等政策法規(guī)體系尚不完善。這些不足限制了我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以及相關(guān)前沿科技的開展［14］。

1.4婦產(chǎn)科學(xué)中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在婦產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域開展了無數(shù)有關(guān)疾病機(jī)制的遺傳學(xué)研究，其中產(chǎn)前診斷技術(shù)的進(jìn)步最為明顯，以無創(chuàng)診斷的進(jìn)展最引人矚目。婦科腫瘤領(lǐng)域內(nèi)基因診斷的進(jìn)步也較為迅速，但臨床應(yīng)用仍以乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變的檢測作為乳腺癌、卵巢癌診斷和預(yù)防的重要工具。治療方面，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PAPR）抑制劑在BRCA1/2突變患者中的應(yīng)用是主要成就。

2016-05-05）