張 杰，李 斌，李曉勇

開封市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，河南 開封 475000

?

激素治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床研究

開封市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，河南 開封 475000

〔目的〕 探討糖皮質(zhì)激素在原發(fā)性腎病綜合征的治療過程中的作用。〔方法〕 通過常規(guī)劑量甲潑尼龍、潑尼松序貫療法與常規(guī)潑尼松療法在原發(fā)性腎病綜合征的治療效果進(jìn)行比較?！步Y(jié)果〕常規(guī)劑量甲潑尼龍、潑尼松序貫療法能較快的緩解患者的癥狀?！步Y(jié)論〕該療法縮短誘導(dǎo)緩解期，藥物副作用較少，有良好的臨床療效。

原發(fā)性腎??； 激素； 臨床研究

Christian于1932年應(yīng)用腎病綜合征這一名稱來概括多種腎臟病理損害所致的嚴(yán)重蛋白尿及所引起的一組臨床表現(xiàn)。其最基本的特征是大量蛋白尿≥3.5 g/d，常伴有低白蛋白血癥(≤30 g/L)、水腫、高脂血癥[1]，根據(jù)病因可分為原發(fā)性腎病綜合征和繼發(fā)性腎病綜合征。原發(fā)性腎病綜合征的診斷主要依靠排除繼發(fā)性腎病綜合征。繼發(fā)性腎病綜合征的原因很多，常見為糖尿病腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙肝病毒相關(guān)腎炎、腎臟淀粉樣變性、腫瘤、藥物及感染等引起的腎病綜合征，其機(jī)制為腎小球?yàn)V過膜屏障作用受損、蛋白質(zhì)濾出增加，因而出現(xiàn)蛋白尿。

原發(fā)性腎病綜合征是由免疫介導(dǎo)的腎小球疾病，糖皮質(zhì)激素是其主要治療藥物，在原發(fā)性腎病綜合征治療過程中占有重要地位。糖皮質(zhì)激素中最常用的為醋酸潑尼松和甲潑尼龍。常規(guī)量糖皮質(zhì)激素主要通過腎皮質(zhì)的高親合力受體(GRH)起抗炎作用[2]，甲潑尼龍對受體親合力高，是潑尼松的23倍，其抗炎作用是潑尼松的1.4倍。甲潑尼龍的血漿半衰期是30 min，是潑尼松的1/2，因此能迅速從體內(nèi)代謝，其水鈉潴留作用僅為潑尼松的1/15。潑尼松吸收后須在肝臟內(nèi)將11-位酮基還原為11-羥基而顯效，而甲潑尼龍進(jìn)入體內(nèi)后膽堿酯酶迅速將甲潑尼松琥珀酸鈉水解為游離的甲潑尼龍并與白蛋白及皮質(zhì)素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白形成較弱的、可解離的結(jié)合，結(jié)合型甲潑尼龍約占40%～90%。故其對肝功能損害較輕，主要代謝產(chǎn)物以葡萄糖醛酸鹽、硫酸鹽和非結(jié)合型化合物的形式隨尿液排出[3]。

在以往對腎病綜合征的治療中，甲潑尼龍主要用于激素抵抗型腎病綜合征的沖擊治療，并顯示出較好療效[4-8]。也有人[9]觀察了運(yùn)用常規(guī)劑量的甲潑尼龍靜脈治療腎病綜合征微小病變和輕度系膜增生性腎小球腎炎取得不錯(cuò)的療效。王曉寒[10]研究了運(yùn)用甲潑尼龍片治療初發(fā)的原發(fā)性腎病綜合征的療效，認(rèn)為甲潑尼龍中長程方案對于治療成人初發(fā)原發(fā)性腎病綜合征優(yōu)于潑尼松。

由以往的研究可以看出，關(guān)于甲潑尼龍對于腎病綜合征的治療主要用于沖擊治療，而甲潑尼龍沖擊治療時(shí)多見有嚴(yán)重的并發(fā)癥，如胃腸道穿孔、抽搐、狂躁型精神反應(yīng)，特別是難以控制的感染和致命性心律失常[7]。常規(guī)劑量雖有應(yīng)用于腎病綜合征的研究，但并不全面，僅僅針對某些病理類型，且樣本例數(shù)偏少。尚沒有常規(guī)劑量甲潑尼龍誘導(dǎo)緩解后應(yīng)用潑尼松規(guī)范治療的研究報(bào)道。

甲潑尼龍對下丘腦垂體和腎上腺軸的抑制作用僅相當(dāng)于長效糖皮質(zhì)激素類藥物(如地塞米松)的1/10，且生物半衰期適中，無藥物蓄積。因此，選用甲潑尼龍用于原發(fā)性腎病綜合征患者的初治，可以利用其較好的抗炎作用，使有效率提高。而使用甲潑尼龍常規(guī)劑量，又可以避免使用甲潑尼龍沖擊治療時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重的副作用。由于腎病綜合征患者如果長期的蛋白尿不能消退，會導(dǎo)致腎功能逐漸減退，進(jìn)而可能出現(xiàn)腎功能衰竭，為患者帶來更嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和身心負(fù)擔(dān)，所以需要為原發(fā)性腎病綜合征盡快緩解尋找更好的激素治療方案。我們研究采用常規(guī)劑量的甲潑尼龍口服應(yīng)用，誘導(dǎo)病情緩解后換用潑尼松規(guī)范治療，與常規(guī)潑尼松療法相對比，以期發(fā)現(xiàn)更好的治療原發(fā)性腎病綜合征的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用方案。

1　臨床資料

1.1入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)符合原發(fā)性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①尿蛋白≥3.5 g/24 h；②血漿白蛋白≤30 g/L；③水腫；④血脂升高。其中①、②兩項(xiàng)為診斷所必需[11]。排除高血壓、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎等繼發(fā)性因素。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①不能配合治療及中途放棄者；②病理類型較重，前期研究已證明不宜應(yīng)用激素治療者；③由于感染、血栓、急性腎衰等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)或其他原因而終止治療者。

1.2分組標(biāo)準(zhǔn)

通過對入選的病例進(jìn)行腎穿刺活檢病理檢查，明確病理分型。病理分型參考WHO1995年腎小球疾病組織學(xué)分型方案和2001年在全國腎活檢病理診斷研討會上制定的腎活檢病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。根據(jù)既往研究選取，適用糖皮質(zhì)激素治療的兩種病理類型微小病變和輕度系膜增生性腎小球腎炎，適用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制藥物的病理類型局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎和膜性腎病。

1.3觀察項(xiàng)目與標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1項(xiàng)目包括每天檢查患者水腫情況記錄水腫消退時(shí)間(天)，每周查尿常規(guī)記錄尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間(周)，每2周檢測每組血漿白蛋白、總膽固醇、24小時(shí)尿蛋白定量、血糖、肝功能、血清肌酐、血清尿素氮、血清電解質(zhì)，并觀察血壓、心率變化、副作用、并發(fā)癥發(fā)生率及疾病的復(fù)發(fā)率。

1.3.2療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]①完全緩解：連續(xù)3次以上測定蛋白尿陰性，尿蛋白定量≤0.2 g/24 h，血白蛋白正?；蚪咏?血白蛋白≥35 g/L)。腎功能正常、腎病綜合征表現(xiàn)完全消除。②顯著緩解：連續(xù)3次以上測定尿蛋白定量

2　研究方法

2.1分組

80例原發(fā)性腎病綜合征患者依病理類型分為A、B兩組。A組，病理類型為微小病變型或輕度系膜增生型，隨機(jī)分為A1、A2兩組：A1組為常規(guī)劑量甲潑尼龍、潑尼松序貫療法，A2組為常規(guī)劑量潑尼松療法。B組，病理類型為膜性腎病或局灶節(jié)段硬化型，隨機(jī)分為B1與B2兩組：B1組為常規(guī)劑量甲潑尼龍、潑尼松序貫療法加細(xì)胞毒藥物，B2組為常規(guī)劑量潑尼松加細(xì)胞毒藥物療法。

2.2方法

A1組：甲潑尼龍應(yīng)用口服首始劑量為0.8 mg/(kg·d-1)，晨起應(yīng)用；待完全緩解或顯著緩解后(如無明顯緩解應(yīng)用時(shí)間不超過12周)，改口服潑尼松片口服進(jìn)行治療，每日潑尼松1 mg/(kg·d-1)，晨起1次頓服，8～12周后每周遞減原量的10%；至小劑量0.5 mg/(kg·d-1)時(shí)將2 d藥量改為隔日晨1次頓服，用藥6 mon；然后繼續(xù)按每周減少10%至維持量0.4 mg/(kg·d-1)，隔日晨1次頓服持續(xù)1 a或更長。B1組：在A1組治療方案的基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺采用2 mg/(kg·d-1)口服，最大劑量不超過0.15 g/kg[14]。A2組：入院后即采用潑尼松標(biāo)準(zhǔn)療程[12]，首始劑量潑尼松l mg/(kg·d-1)，晨1次頓服，8～12周后每周遞減原量的10%；至小劑量0.5 mg/(kg·d-1)時(shí)將2 d藥量改為隔日晨1次頓服，用藥6個(gè)月；然后繼續(xù)按每周減少10%至維持量0.4 mg/(kg·d-1)，隔日晨1次頓服，持續(xù)1年或更長。B2組：在A2組治療方案的基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺采用2 mg/(kg·d)口服，最大劑量不超過0.15 g/kg[13]。所有入選患者均給予應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物貝那普利10 mg/d，如不能耐受咳嗽等副作用換用厄貝沙坦0.15 g/d，加用雙嘧達(dá)莫75 mg/次，3次/d[14]。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3　結(jié)果

A1和A2、B1和B2組內(nèi)患者，在性別、年齡及病理類型的構(gòu)成上相比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，水腫消退和尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間較對照組均有下降，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A、B兩組患者，24 h尿蛋白定量(UTP/24 h)、血漿白蛋白(Alb)、球蛋白(Glb)、血清肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血糖(GLU)、鈉(Na)、鉀(K)、血氯(Cl)相比較：在治療前，其差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在治療過程中，不管采用哪種治療方法其UTP/24 h均有不同程度下降，Alb均有不同程度回升。在治療后第4周、6周及12周時(shí)，與對A2組相比，A1組中UTP/24 h下降更加明顯、Alb水平回升更加明顯，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在治療后第10周及12周時(shí)，與B2組相比，B1組中UTP/24 h下降更為明顯、Alb水平在治療第12周回升更加明顯，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨著治療時(shí)間的延長，A、B兩組中：UTP/24 h均有明顯的下降，但A1、B1組較A2、B2組下降更為明顯；Alb均有明顯的上升，但A1和B1組較A2、B2組上升更加明顯。兩者的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

A、B兩組患者用不同激素治療，治療前后的收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而對于心率變化，在2周和4周時(shí)，A1、A2兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從治療開始到12周觀察結(jié)束，A、B兩組在臨床病情緩解率相當(dāng)，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療過程中出現(xiàn)的副作用主要是感染、胃腸道癥狀( 反酸、噯氣、惡心、嘔吐等) 、血糖升高、痤瘡等。A1組出現(xiàn)明顯的藥物副作用者僅1例，而A2組為6例，其差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B1組出現(xiàn)明顯的藥物副作用者3例，而B2組為9例，其差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療中，A、B兩組患者均有病情反復(fù)。A1組中有1例復(fù)發(fā)，而A2組中有3例出現(xiàn)了病情反復(fù)；B1組中有2例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而B2組中有4例患者出現(xiàn)了病情反復(fù)，但其復(fù)發(fā)率差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4　討輪

自1987年Quintiliani等提出抗生素的序貫治療的概念后，由原來的一種藥物不同劑型之間的轉(zhuǎn)換，到現(xiàn)在同一級藥物中不同藥物間的轉(zhuǎn)換，甲潑尼龍和潑尼松均屬于中效糖皮質(zhì)激素，在腎病綜合征的治療中最為常用。本研究中運(yùn)用常規(guī)劑量的甲潑尼龍及潑尼松序貫療法治療原發(fā)性腎病綜合征，與常規(guī)的潑尼松治療相比，其能夠較快的降低患者的尿蛋白水平及提高患者的血漿白蛋白的水平，更好地緩解患者的病情。與潑尼松相比較，甲潑尼龍有以下的優(yōu)點(diǎn)：①C6位的甲基化使得親脂性增強(qiáng)，能快速到達(dá)作用部位；②本身就是一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；③與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多，而只有游離的激素才有藥理學(xué)活性；④與受體的親和力最高，而通常情況下激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要是通過 GR 介導(dǎo)的；⑤血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，有利于通過這一線性關(guān)系來預(yù)測激素劑量的改變所帶來的血漿游離激素的變化；⑥甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時(shí)間的延長而增加；⑦鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小[15]。

我們的研究表明，首先使用常規(guī)劑量甲潑尼龍誘導(dǎo)緩解后，再序貫使用潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征可取得較好的臨床效果。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量甲潑尼龍、潑尼松序貫療法較常規(guī)的潑尼松治療方法能更好地緩解腎病綜合征的水腫癥狀、更快的減少尿蛋白量及較快的提高血漿白蛋白水平，有較少的藥物副作用；通過12周的觀察兩組在血壓變化、總體的緩解率及復(fù)發(fā)率方面二者相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雖然在治療過程中心率發(fā)生了一些變化，但仍然在正常的范圍之內(nèi)，無臨床意義。

常規(guī)劑量甲潑尼龍、潑尼松序貫治療組在減輕水腫癥狀，減少尿蛋白及促進(jìn)血漿白蛋白的回升等方面優(yōu)于潑尼松組，考慮與其藥物特性有關(guān)，在疾病早期，由于患者存在嚴(yán)重的低蛋白血癥，甲潑尼龍可以更好地發(fā)揮較強(qiáng)的藥理作用，而隨著疾病的好轉(zhuǎn)，尿蛋白的減少及血漿白蛋白的回升，潑尼松的藥物療效逐漸與甲潑尼龍類似，從而在疾病的總體緩解率方面兩者相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是由于本研究中樣本量偏少，觀察隨訪時(shí)間較短，可能也是疾病總體的緩解率兩組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因之一。

我們采用了常規(guī)劑量甲潑尼龍、潑尼松的序貫療法，既可以較快地緩解病情，又可減少甲潑尼龍的使用時(shí)間從而減少患者的藥物費(fèi)用負(fù)擔(dān)及藥物副作用。

[1] 王海燕. 國腎臟病學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:940.

[2] 梅小斌，崔若蘭，喬德彪，等. 低親和力糖皮質(zhì)激素受體與大劑量皮質(zhì)激素治療大鼠被動(dòng)性Heymann腎炎療效的關(guān)系[J]. 中華腎臟病雜志，1996,12(5):298.

[3] 陳新謙，金有豫，湯先. 新編藥物學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2004:564-568.

[4] Xu G, Tu W, J iang D, et al. Trip terygium wilfordii hook F treatment for idiopathic refractory nephrotic syndrome in adults: A Meta-analysis[J]. Nephron Clin Pract, 2009,111(4):223-228.

[5] 曹顏梅，許靜，謝萍. 甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療原發(fā)性腎病綜合征臨床觀察[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2009,6(5):62-64.

[6] Mori K, Honda M, Ikeda M. Efficacy of methylprednisolone pluse therapy in steroid-resistant nephritic syndrome[J]. Pediatr Nephrol, 2004,19(11):1232-1236.

[7] Tanaka Y. Coticosteroid therapy for nephritic syndrome[J]. Nipon Rinsho, 2004,62(10):1867-1872.

[8] 王明軍. 甲潑尼龍沖擊治療難治性輕系膜增生性原發(fā)性腎病綜合征療效觀察[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,24(3):421-422.

[9] 熊曉玲，賈汝漢. 甲基強(qiáng)的松龍治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床觀察[J]. 中國醫(yī)師雜志，2006,8(1):124-125.

[10] 王曉寒. 甲潑尼龍片在原發(fā)性腎病綜合征中的臨床應(yīng)用[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)，2008,6(7):696-697.

[11] 王海燕. 腎臟病學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:940.

[12] 鄒萬忠，諶貽璞，章友康. 腎活檢病理診斷圖鑒[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001:2.

[13] 葉任高，陳裕盛，方敬愛，等. 腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003,4(6):355-357.

[14] 葉任高，李幼姬，劉冠賢. 臨床腎臟病學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2007:159-160.

[15] Rohatagi S, Barth J, Mollmann H, et al. Pharmacokinetics of methylprednisolone and prednisolone after single and multiple oral administration[J]. J Clin harmacol, 1997,37(10):916-925.

[責(zé)任編輯李麥產(chǎn)，段金卯]

Hormone therapy clinical study of primary nephrotic syndrome

Central hospital of Kaifeng nephropathy department Henan kaifeng 475000

〔Objective〕To explore the role of glucocorticoid in process of diagnosis and treatment to primary nephrotic syndrome.〔Methods〕By the comparison of sequential therapy using routine dose of prednisolone and prednisone with conventional prednisone therapy, analyzing their effects in the treatment to primary nephrotic syndrome.〔Results〕Sequential therapy of conventional dose of prednisolone and prednisone can quickly relieve the symptoms of patients.〔Conclusion〕This kind of therapy can shorten the induction of remission and reduce the negative effects of drugs.In a word,its clinical effect is better.

Primary kidney disease； hormone ； clinical research

1672-7606(2016)02-0103-04

2016-02-16

開封市科技攻關(guān)項(xiàng)目 (110303)

張杰(1974-)，女，河南開封人，主管護(hù)師，從事腎內(nèi)科疾病的護(hù)理診療工作。

李斌(1960-)，男，河南開封人，主任醫(yī)師，從事內(nèi)科疾病的診治工作。

R453

A