盛正和廣西柳州市醫(yī)院中醫(yī)科，廣西柳州545006

IgG4相關(guān)性疾病的診療進(jìn)展

盛正和
廣西柳州市醫(yī)院中醫(yī)科，廣西柳州545006

IgG4相關(guān)性疾病是一種與IgG4淋巴細(xì)胞密切相關(guān)的慢性、系統(tǒng)性疾病，該類疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)多種器官和組織為特征，病理學(xué)改變呈現(xiàn)為席紋狀纖維化，累及的器官或組織由于慢性炎癥及纖維化進(jìn)程可導(dǎo)致彌漫性腫大，常見受累器官包括淚腺、胰腺和腹膜后間隙等。該類疾病對(duì)皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。文中我們回顧了IgG4相關(guān)性疾病前階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并補(bǔ)充不常見受累器官的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，更新各個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際共識(shí)，認(rèn)為免疫抑制劑、生物制劑將成為治療的新進(jìn)展。

IgG4相關(guān)性疾?。辉\斷；治療；進(jìn)展

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）是近10年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種纖維炎癥性疾病，它可累及全身多個(gè)器官、組織損傷的自身免疫性疾病。其特點(diǎn)為大量富含IgG4陽(yáng)性（IgG4+）漿細(xì)胞的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎，常常伴有血清IgG4水平升高，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，易復(fù)發(fā)。

1995年由Yoshida等［1］首先提出自身免疫性胰腺炎（AIP），認(rèn)為與自身免疫性因素相關(guān)。學(xué)者們陸續(xù)在AIP患者胰腺、膽道、肝門脈區(qū)等組織器官里發(fā)現(xiàn)IgG4+漿細(xì)胞，并提出AIP是一種伴有胰腺損害的系統(tǒng)性疾病，隨后更多地報(bào)道了IgG4的相關(guān)疾病。2003年由日本學(xué)者Kamisawa首次將其命名為IgG4-RD［2］。2010年日本研究組將該病統(tǒng)一命名為IgG4-RD［3］。在2011 年IgG4-RD的國(guó)際研討會(huì)各國(guó)專家共識(shí)，決定將該病正式命名［4］。

1　流行病學(xué)

由于人們對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)較少，缺乏多中心、大樣本的流行病學(xué)調(diào)查，其地域、種族的發(fā)病率尚不明確，相關(guān)研究限基于AIP，以日本、韓國(guó)居多。最近日本研究顯示，IgG4-RD的發(fā)病人群多為老年男性，平均發(fā)病年齡為58.8歲，男女比例為1∶0.77，每十萬(wàn)人中發(fā)病率為0.28～1.08，日本的過(guò)去20年內(nèi)約有6700～26000人確診患此?。?-6］。

2　發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前研究中發(fā)現(xiàn)IgG4-RD的發(fā)病與自身免疫觸發(fā)的Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有關(guān)［7］。自身免疫和傳染因子是IgG4-RD潛在的免疫觸發(fā)。研究表明，從患者及Th2細(xì)胞因子中收集到外周血單核細(xì)胞，說(shuō)明外周血中T細(xì)胞也向Th2細(xì)胞因子轉(zhuǎn)換［8-9］。Th2細(xì)胞因子使IL-4、5、10和13和TGF-β在免疫反應(yīng)中過(guò)度表達(dá)，并調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞的活化，，這些細(xì)胞因子使嗜酸粒細(xì)胞增多，IgG4和IgE的水平升高及進(jìn)行性纖維化，均為IgG4-RD的特點(diǎn)，也與Th2細(xì)胞因子介導(dǎo)有關(guān)［10-11］。另一種免疫特征為調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞的活化。外周血和受累細(xì)胞中CD3+、CD25+、Foxp3 使Treg細(xì)胞增多，與Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10向IgG4類型轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)TGF-β的表達(dá)上調(diào)，促使纖維化形成［7，12］。更多有關(guān)IgG4的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

3　臨床特點(diǎn)

IgG4-RD多見于老年男性，可累計(jì)多個(gè)組織和器官，受累器官可包括胰腺、膽囊、淚腺及唾液腺、腹膜后纖維化、垂體、肺臟及腎臟等，并且眼眶、肺、乳腺等組織器官更易發(fā)生炎性假性腫瘤。早期無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力等癥狀，主要為局部腫脹和受累器官的功能障礙。IgG4-RD通常表現(xiàn)為多個(gè)器官受損，也可表現(xiàn)單一的組織或器官受損［13］。部分嚴(yán)重患者可出現(xiàn)器官腫大，阻塞及壓迫癥狀［6，14］。

3.1胰腺

胰腺是IgG4-RD最常受累的器官，常被稱為AIP。該病起病隱匿，?？沙霈F(xiàn)無(wú)痛性梗阻性黃疸，呈波動(dòng)性加重［14］，常伴有胰腺外、內(nèi)分泌功能損傷而出現(xiàn)糖耐量受損甚至糖尿病，AIP患者中糖尿病的發(fā)病率高達(dá)51.6%［15］。實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清中IgG4升高、高球蛋白血癥或自身抗體（+）；影像學(xué)檢查中B超或CT下胰腺實(shí)質(zhì)彌漫性增大，呈臘腸樣改變；MRI可見主胰管不規(guī)則狹窄，胰腺?gòu)浡曰蚓衷钚阅[大，病理活檢示胰腺大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，組織間隙纖維化，腺泡萎縮，嚴(yán)重時(shí)可損傷腹膜后組織［16］。目前AIP分為1型LPSP和2型IDCP，即1型為IgG4-RD的胰腺損害，病理特點(diǎn)是淋巴漿細(xì)胞性硬化性胰腺炎，表現(xiàn)為胰腺及胰腺外器官大量富含IgG4+漿細(xì)胞的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，呈纖維化；2型為局限性的胰腺損傷，病例特點(diǎn)為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎，表現(xiàn)為粒細(xì)胞性上皮損害［17］；1型較2型更常見，目前2型在亞洲人群中較少見，多出現(xiàn)在歐美國(guó)家，2型較1型的人群更年輕。

3.2膽管

IgG4相關(guān)性膽管炎（IgG4-SC）常與AIP同時(shí)發(fā)生，主要表現(xiàn)為阻塞性黃疸［18-19］，常伴有消瘦、發(fā)熱、輕度腹部不適等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)肝功能轉(zhuǎn)氨酶異常和血清IgG4水平升高［20-21］，膽汁中也查出IgG4含量升高可能也可作為IgG4-SC的新的診斷指標(biāo)，用于鑒別原發(fā)性硬化性膽管炎［22］。影像學(xué)中，膽管胰腺造影可顯示IgG4-SC患者肝內(nèi)膽管的彌漫性或局限性狹窄［20］，肝活檢組織學(xué)可見肝門管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化和閉塞性靜脈炎，膽囊壁可見淋巴細(xì)胞呈回旋狀或席紋狀［23-24］。治療上對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感。

3.3淚腺及唾液腺

Mikulicz?。∕D）是IgG4-RD累及到淚腺及唾液腺的一種疾病。表現(xiàn)為兩個(gè)以上的淚腺和大唾液腺對(duì)稱性和持久性的腫脹，口干眼干癥狀少見；血清中可見IgG4水平顯著升高，SSA、SSB抗體（-），少數(shù)可見抗核抗體（+）；影像學(xué)中患者的淚腺或腮腺明顯對(duì)稱性腫脹；病理學(xué)中可在淚腺和唾液腺中發(fā)現(xiàn)大量IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)，及相應(yīng)組織的纖維化，并且糖皮質(zhì)激素治療有效［25］。

3.4腹膜后纖維化

腹膜后纖維化（RPF）是慢性主動(dòng)脈周圍炎的一部分，臨床上可分為特發(fā)性和繼發(fā)性。IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化是特發(fā)性RPF的一個(gè)亞型。早期臨床表現(xiàn)不明顯，隨后可出現(xiàn)腰背及下腹疼痛，輸尿管梗阻、腎盂積水、雙下肢水腫，病情嚴(yán)重時(shí)還可出現(xiàn)腎功能不全。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中血清仍有IgG4的明顯增高［26］，以及紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白的升高，部分出現(xiàn)腎功能不全，而凝血功能、D-二聚體多在正常范圍內(nèi)，有部分患者可見自身抗體陽(yáng)性，其他相應(yīng)系統(tǒng)性自身免疫疾病的診斷依據(jù)缺乏；影像學(xué)表現(xiàn)CT可見脊柱兩側(cè)對(duì)稱性的軟組織腫脹，B超可見腎積水，但下肢血管未見血栓形成；病理活檢表現(xiàn)為彌漫的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞＞10 個(gè)/高倍鏡視野、閉塞性靜脈炎及席紋狀改變，糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，但易復(fù)發(fā)［27-30］。

3.5腎臟

當(dāng)IgG4-RD合并有腎臟損害，表現(xiàn)為腎臟及周圍器官組織病變時(shí)，稱其為IgG4相關(guān)腎病（IgG4-RKD），也稱為IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎（IgG4-TIN）。IgG4-RKD多見于老年男性，臨床特點(diǎn)可見伴腎臟外的器官損傷，累及多個(gè)器官組織。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可見尿常規(guī)的異常，多見尿蛋白及尿β2微球蛋白升高，偶有鏡下血尿，腎功能肌酐升高，IgG、IgG4、IgE指標(biāo)升高，補(bǔ)體降低，也有報(bào)道稱抗核抗體陽(yáng)性和類風(fēng)濕因子升高［31-32］；影像學(xué)表現(xiàn)多見于雙腎呈類圓形、楔形低密度損害，可累及腎被膜，還可見雙側(cè)腎臟腫大、單側(cè)腎臟腫瘤及腎盂壁肥厚［33-34］；病理活檢主要特點(diǎn)為光鏡下彌漫或片狀淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴特征性纖維化，呈“鳥眼”征，電鏡下大多數(shù)可見腎小管基底膜有免疫復(fù)合物的沉積，免疫熒光示為IgG、C3、κ、λ呈顆粒樣沉積［35］。

3.6IgG4相關(guān)其他臟器受累

IgG4-RD還可累及垂體（垂體炎）、甲狀腺（Riedel甲狀腺炎）、肺臟（間質(zhì)性肺炎）、淋巴結(jié)（淋巴濾泡增生）、主動(dòng)脈（炎癥性腹主動(dòng)脈瘤）、前列腺（前列腺炎）等，IgG4-RD的臨床表現(xiàn)各不相同，但相關(guān)檢查、組織病理學(xué)卻表現(xiàn)相似，該病的研究還處于初級(jí)階段，故其發(fā)病機(jī)制仍不明確。

4　IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.1綜合診斷

由于IgG4-RD累及多個(gè)器官組織，臨床表現(xiàn)不一，日本學(xué)者［6］在2011年提出了IgG4-RD的綜合診斷指南: （1）一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)典型的彌漫性或局限性的腫大或包塊；（2）血清中IgG4水平升高（≥135mg/dl）；（3）病理學(xué)檢查提示：①大量的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化；②IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞＞40%，且＞10個(gè)IgG4+漿細(xì)胞/HPF。明確診斷：滿足（1）+ （2）+（3）；可能診斷：滿足（1）+（3）；疑似診斷：（1）+（2）。

在診斷之前，應(yīng)排除病因如惡性腫瘤、干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、Castleman病、特發(fā)性腹膜后纖維化、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎及結(jié)節(jié)病等。

4.2AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

歐美及亞洲對(duì)AIP的研究較多，均有各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2002年日本首次提出AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨后韓國(guó)、美國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn)也相繼出現(xiàn)，2011年國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)（ICDC）在各國(guó)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行整合，發(fā)布目前的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)［36］，明確診斷：①H1+P1；②H1+P2；③P1+ S1/O1/H1；④P1+D2/S2/O2/H2；⑤P2+（D1/S1/O1/H1其中≥2項(xiàng)）；⑥S1/O1+R⑦D1+S2/O2/H2+R?？赡茉\斷：P2+S2/O2/H2+R。

4.3IgG4-SC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)分別發(fā)布指南，2012年日本膽道協(xié)會(huì)工作組［37］建立了新的診斷標(biāo)準(zhǔn):明確診斷：（1）典型膽道成像表現(xiàn)為彌漫性或部分膽道狹窄，并與膽道壁增厚相關(guān)；（2）血清IgG4濃度的增高（≥135 mg/dl）；（3）共存于自身免疫性胰腺炎，IgG4相關(guān)淚腺炎/涎腺炎，或IgG4-SC相關(guān)的腹膜后纖維化；（4）組織病理學(xué)檢測(cè)顯示：大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)與纖維化；IgG4+漿細(xì)胞的浸潤(rùn)：（＞10個(gè)IgG4+漿細(xì)胞/HPF）；席紋狀纖維化；閉塞性靜脈炎。選項(xiàng)：類固醇激素治療有效。

（1）+（3）；（1）+（2）+（4）a+b；（4）a+b+c；（4）a+b+d；可能診斷：（1）+（2）+（類固醇激素治療有效）；疑似診斷：（1）+（2）。同時(shí)必須排除原發(fā)性膽管炎、惡性疾病引起的繼發(fā)性膽管炎。

4.4IgG4相關(guān)性Mikulicz?。∕D）的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2008年日本干燥綜合征學(xué)會(huì)命名并發(fā)布了IgG4相關(guān)性Mikulicz病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［38］并一直沿用至今，明確診斷：（1）+（2）或者（1）+（3）；同時(shí)必須排除結(jié)節(jié)病、Castleman病、慢性肉芽腫性血管炎、惡性腫瘤（表1）。

表1　2008年日本干燥綜合征學(xué)會(huì)IgG4相關(guān)性MD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.5IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化（RPF）的診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于IgG4-RD的研究起步較晚，RPF發(fā)病率較低，缺乏更廣泛的研究，因此還未制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但綜合相關(guān)檢查可提高IgG4相關(guān)性RPF的診斷。血清IgG4水平的增高可提示IgG4-RD，但單一的指標(biāo)不足以作為診斷或排除該病的標(biāo)準(zhǔn)［26］。CT及MRI對(duì)診斷該病有很大的幫助，CT檢查可提示有腎動(dòng)脈和骶動(dòng)脈被主動(dòng)脈周圍纖維斑塊包繞，MRI中T1與T2圖象信號(hào)強(qiáng)弱可區(qū)分腹膜后硬化斑塊與肌肉脂肪組織的差異。組織病理學(xué)檢查是IgG4-RD相關(guān)性RPF最有價(jià)值的診斷依據(jù)，典型表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)與纖維化（IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞＞40%），席紋纖維化和閉塞性靜脈炎，可與惡性病變、感染性疾病和其他病變相鑒別。盡管組織病理學(xué)在診斷中其至關(guān)重要的作用，但I(xiàn)gG4+漿細(xì)胞仍不能作為IgG4-RD的唯一標(biāo)準(zhǔn)，必須結(jié)合臨床血清和影像學(xué)檢查來(lái)綜合評(píng)估［28］。

4.6IgG4-RKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)國(guó)際上尚未統(tǒng)一IgG4-RKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要是美國(guó)［39］和日本［31-32］對(duì)該病提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）+（3）/（4）/（5）；而（2）作為支持診斷（表2）。明確診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）+（3）+（4）①②，（2）+（3）+（4）①②，（2）+ （3）+（5），（1）+（3）+（4）①+（5）；

表2　2011年美國(guó)學(xué)者的診斷標(biāo)準(zhǔn)

可能診斷：（1）+（4）①②，（2）+（4）①②，（2）+（5），（3）+（4）；疑似診斷：（1）+（3），（2）+（3），（1）+（4）①，（2）+（4）①（表3）。

表3　2011年日本學(xué)者也提出建議診斷標(biāo)準(zhǔn)

5　治療

目前IgG4-RD的治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但此類病人對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)敏感。2010年日本AIP指南中推薦糖皮質(zhì)激素為一線藥物。目前關(guān)于IgG4-RD的治療研究比較局限，大多數(shù)研究都是在AIP的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，均為回顧性研究。有研究顯示應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療AIP可緩解病情，但停用后可能復(fù)發(fā)。日本指南提出了糖皮質(zhì)激素治療AIP的適應(yīng)癥：梗阻性黃疸、腹痛、后背痛等，也有部分IgG4-RD不需要積極治療。用法：初始誘導(dǎo)計(jì)量為0.6 mg·kg-1·d-1，使用2～4周后依據(jù)臨床癥狀、血清學(xué)、影像學(xué)檢查，若病情穩(wěn)定減量1～2周，減至2.5～5 mg/d維持3年［40］，但需注意治療期間出現(xiàn)的并發(fā)癥，如感染、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥。大部分患者激素治療近2周后，癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)等可有改善；若患者等對(duì)于激素治療無(wú)效或效果不明顯的患者，有研究報(bào)道可聯(lián)用免疫抑制劑［41-42］，其可明顯改善IgG4-SC的炎性活動(dòng)度，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯及環(huán)磷酰胺，以緩慢減少激素用量得以長(zhǎng)時(shí)間維持；對(duì)于復(fù)發(fā)患者，聯(lián)合用激素和免疫抑制劑治療效果更佳；對(duì)于反反復(fù)復(fù)的患者可利妥昔單抗治療，并且有研究顯示利妥昔單抗對(duì)激素不耐受和免疫抑制劑抵抗的患者治療均有效果［40，43］。也有關(guān)于硼替佐米治療IgG4肺部疾病與眼部炎性假瘤的臨床報(bào)道［44-45］，但例數(shù)較少，有關(guān)有效性及安全性尚不明確。

IgG4近年來(lái)逐漸被人們關(guān)注，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和研究也有所提高和深入，但對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，對(duì)部分診斷及治療也缺乏指南標(biāo)準(zhǔn)，需要大樣本的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步完善證實(shí)，明確診斷及治療。

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Progress in diagnosis and treatment of IgG4-related disease

SHENG Zhenghe
Department of Traditional Chinese Medicine，Liuzhou People's Hospital，Liuzhou 545006，China

IgG4-related disease is a kind of chronic and systemic disease which is characterized by increased serum level of IgG4 and abundant IgG4-bearing plasma cell infiltration，storiform fibrosis pathological features in the involved organs. Affected organs or tissues may show a diffuse swelling as a result of chronic inflammatory process，accompanied with progressive fibrosis.The most commonly involved organs or tissues include the salivary glands，pancreas，and retroperitoneal space and so on.A good response to glucocorticoid treatment.In this article，we reviewed before stage diagnostic standards about IgG4-related disease，add international diagnostic standards of uncommon affected organs，update diagnostic standards of international consensus，think the immune inhibitors and biological agents will become the new progress of treatment.

IgG4-related disease；diagnosis；treatment；progress

2015-12-01

盛正和，E-mail:shengzhenghe@163.com