劉寶東 李元博 胡牧 劉磊 錢坤 王若天

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）敏感突變的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者能夠從EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的治療中獲益。然而經(jīng)過一段時間的EGFR-TKIs治療后，幾乎所有患者都會出現(xiàn)耐藥，耐藥主要表現(xiàn)為三種模式，即快速進展、緩慢進展和局部進展[1]。本研究回顧性分析了接受EGFRTKIs治療的EGFR突變NSCLC肺原發(fā)灶局部進展后射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）的治療效果。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 入組標準：①EGFR敏感突變；②EGFRTKIs初治一線治療（即未接受針對腫瘤的治療，如放化療）有效，但隨后出現(xiàn)耐藥，肺原發(fā)灶出現(xiàn)局部進展的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者；③高齡、心肺功能差、拒絕手術(shù)或放療的早中期NSCLC患者；④或者存在遠處轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者無法接受手術(shù)切除或放療。接受EGFR-TKIs治療后4周復(fù)查胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT），以后每8周復(fù)查一次，肺原發(fā)灶局部進展時采用射頻消融。

1.2 射頻消融 術(shù)前檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物、胸部CT、腫瘤SPECT或正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）、腹部B超、骨掃描、頭顱核磁。經(jīng)患者本人和家屬簽署知情同意書。采用“四步穿刺進針法”[2]：①注射器皮膚定位：穿刺點用1%-2%利多卡因局部麻醉，充分麻醉至胸膜，留置5 mL注射器。再次CT掃描，在CT圖像上觀察注射器針頭與腫瘤及其周圍組織結(jié)構(gòu)的位置關(guān)系，再次確認體表穿刺深度與角度。②射頻針肺內(nèi)定位：根據(jù)腫瘤的大小，選擇相應(yīng)規(guī)格的RFA針（美國RITA公司生產(chǎn)的射頻針），避開肋骨、大血管、肺大泡，將射頻針按事先測得的方向和角度快速到達腫瘤附近。再次CT掃描，觀察射頻針針尖與腫瘤及周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系。③射頻針瘤內(nèi)定位：調(diào)整射頻針穿刺角度，根據(jù)測量深度繼續(xù)進針，將射頻針插入瘤體內(nèi)。④射頻針瘤內(nèi)布針：根據(jù)腫瘤的大小、形狀及與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，微調(diào)射頻針的穿刺深度和角度（不同的射頻針設(shè)計不同，因此針尖的位置要求也不同），理想消融范圍要包括腫瘤邊緣外0.5 cm-1 cm的組織。消融結(jié)束后再次CT掃描，觀察腫瘤及周圍相關(guān)組織結(jié)構(gòu)變化和有無氣胸、出血等并發(fā)癥。確定無異常后，患者臥床送回病房靜臥2 h。術(shù)后可能出現(xiàn)發(fā)熱、咯痰帶血等癥狀，給予預(yù)防性抗生素和止血等對癥處理。

1.3 后續(xù)治療 射頻消融后，患者繼續(xù)口服原EGFR-TKIs或其他分子靶向藥物治療，或者改用化療。

1.4 隨訪和統(tǒng)計學(xué)處理 所有患者在射頻消融后4周復(fù)查胸部CT，以后每3個月復(fù)查一次，根據(jù)改良實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）判定近期療效[3]，包括完全消融、不完全消融和局部進展，局部進展者再次消融。遠期生存觀察腫瘤無進展生存期（progression free survival, PFS）和總生存（overall survival, OS）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件包處理，生存分析采用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2009年6月-2016年6月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科收治的28例NSCLC患者入組。男性患者15例，女性患者13例，年齡35歲-91歲，中位年齡66.5歲。右肺20例，左肺8例。I期1例，II期1例，IIIa期1例，IIIb期3例，IV期22例。病理學(xué)檢查包括氣管鏡4例，經(jīng)胸穿刺活檢（transthoracic needle aspiration, TTNA）16例，開胸探查1例，胸腔鏡胸膜活檢4例，胸水檢查3例，組織學(xué)類型中腺癌27例，鱗癌1例。所有患者采用擴增阻滯突變系統(tǒng)（amp1ifi cation refractory mutation system, ARMS）法檢測標本EGFR基因突變，包括19外顯子缺失突變15例，21外顯子L858R點突變13例。14例患者接受吉非替尼治療（250 mg，每日1次），6例患者接受厄洛替尼治療（150 mg，每日1次），8例接受?？颂婺嶂委煟?25 mg，每日3次）。

EGFR-TKIs初治一線治療的28例NSCLC患者均表現(xiàn)為有效，但隨后出現(xiàn)耐藥，表現(xiàn)為肺原發(fā)灶局部進展，平均腫瘤無進展時間為（13.18±6.52）個月。局部進展的肺部腫瘤接受射頻消融，腫瘤大?。?.08±1.79）cm（2 cm-10.5 cm），每例患者均為1個原發(fā)灶，33次首次消融，消融時間平均（25.83±9.30）min（16 cm-50 cm）。所有患者無圍手術(shù)期死亡，19例消融過程順利；3例胸痛；4例消融后氣胸，其中1例需要胸腔閉式引流；1例遲發(fā)性氣胸并胸腔閉式引流；1例穿刺時咯血；1例消融后當日出現(xiàn)心衰，經(jīng)過糾正后好轉(zhuǎn)出院。隨診截止至2016年7月31日，隨訪1個月-86個月，平均隨訪17.25個月。20例患者繼續(xù)口服原EGFR-TKIs或其他靶向藥物治療，8例改用化療。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)3例患者因肺原發(fā)灶局部進展而再次消融，局部進展率為10.7%（3/28），局部進展時間平均16.6個月。平均PFS為（24.55±5.36）個月（95%CI:14.04-35.05），平均OS為（25.57±5.45）個月（95%CI:14.88-36.27）（圖1）。

將射頻消融的后續(xù)治療分為EGFR-TKIs組和化療組，兩組平均PFS分別為（27.82±7.58）個月（95%CI: 12.97-42.68）和（17.88±3.76）個月（95%CI:10.52-25.25），Log-rank（Mantel-Cox）檢驗P=0.465。平均OS分別為（29.42±7.68）個月（95%CI: 14.36-44.48）和（18.44±3.87）個月（95%CI: 14.89-36.27），Log-rank（Mantel-Cox）檢驗P=0.362（圖2）。

圖1 EGFR-TKIs治療后局部進展患者射頻消融的疾病無進展生存期（A）和總生存（B）Fig 1 Kaplan-Meier curves of patients in RFA for locally progression after EGFR-TKIs treatment.A: Progression-free survival; B: Overall survival.RFA:radiofrequency ablation; EGFR-TKIs: Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.

圖2 射頻消融后續(xù)EGFR-TKIs和化療的患者的疾病無進展生存期（A）和總生存（B）Fig 2 Kaplan-Meier curves of patients in different subsequent treatments groups after RFA.A: Progression-free survival; B: Overall survival.

3 討論

以EGFR為靶點的分子靶向藥物治療開啟了NSCLC個體化治療的時代。EGFR敏感突變位點通常發(fā)生于外顯子18-21，包括常見的19外顯子缺失（編碼E746-A75015個堿基對缺失）和21外顯子（L858R）點突變，約占所有EGFR突變的85%-90%；少見突變包括18外顯子（G719X）點突變、21外顯子（L861Q）和20外顯子（S7681），本組全部28例敏感突變患者均屬常見突變。目前，國內(nèi)獲批用于臨床的EGFR-TKIs包括吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva，特羅凱）和國產(chǎn)的?？颂婺幔↖cotinib，Conmana，凱美納）。EGFR敏感突變的NSCLC患者能從EGFRTKIs治療中獲益，多項大型國際多中心隨機對照的III期臨床研究結(jié)果均顯示EGFR敏感突變者一線治療有效率為60%-70%，遠高于一線化療的40%[4-10]。一線接受EGFRTKIs治療的EGFR基因敏感突變的幾乎所有NSCLC患者，通常會在治療后9個月-10個月出現(xiàn)疾病進展，提示出現(xiàn)獲得性EGFR-TKIs耐藥。EGFR-TKIs獲得性耐藥的機制可能包括：①T790M、T854A、D761Y、L747S突變；②MET傳導(dǎo)通路改變；③生成及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenehymal transition, EMT）；④其他：PTEN丟失和胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor receptor, IGFR）激活等。第二代的不可逆EGFR-TKIs阿法替尼（Afatinib）和達克替尼（Dacomitinib）是泛ErbB抑制劑，不但能抑制EGFR突變表達，同時還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過阿法替尼和達克替尼治療EGFR-TKIs耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。第三代EGFR-TKIs藥物有AZD9291、CO-1686和HM61713等。AZD9291是針對T790M研發(fā)的第3代EGFRTKIs，是一種強效口服的不可逆EGFR抑制劑，可抑制EGFR-TKIs敏感和T790M耐藥突變，其初步研究結(jié)果顯示出對T790M突變患者有更好的療效。一項回顧性研究納入了227例獲得性耐藥NSCLC患者，探討了EGFR-TKIs治療出現(xiàn)疾病進展后的治療模式。根據(jù)患者的疾病控制時間、腫瘤負荷演變和臨床癥狀6項將患者分為快速進展（疾病控制≥3個月，與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加，癥狀評分達到2）、緩慢進展（疾病控制≥6個月，與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加，癥狀評分≤1）和局部進展（疾病控制≥3個月，孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展，癥狀評分≤1）三種臨床失敗模式。該研究建議針對局部進展的患者建議持續(xù)使用EGFR-TKIs加局部治療[1]。

針對肺原發(fā)灶局部進展的局部治療，目前報道較少[11-17]，方法包括手術(shù)切除[12,17]、腫瘤熱消融[12,16]和放療[11,13]等。盡管有文獻報道EGFR-TKIs耐藥后可以切除肺原發(fā)灶，包括肺葉切除、全肺切除和楔形切除，但是由于口服靶向藥物治療的肺癌患者為高齡、心肺功能差或拒絕手術(shù)的早中期NSCLC患者，或者是存在遠處轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，因此，即使EGFR-TKIs因耐藥而出現(xiàn)局部進展，也不可能接受手術(shù)切除。局部治療還可以選擇放療，但是由于同樣的理由，部分患者對放療的耐受性較差，放療似乎對中心型肺癌可能更好，因為沒有呼吸動度的影響，副損傷更小。腫瘤熱消融利用熱產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)直接導(dǎo)致病灶組織中的腫瘤細胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死，一般在局麻或清醒鎮(zhèn)靜下進行，消融范圍包括靶腫瘤及周圍0.5 cm-1 cm的正常組織；具有微創(chuàng)、安全、適形、操作簡單、效果可靠、可以重復(fù)等優(yōu)點，是繼手術(shù)、放療之后的腫瘤第三大局部治療手段，目前常用的肺部腫瘤熱消融技術(shù)有射頻消融和微波消融等。

本組病例無圍手術(shù)期死亡，嚴重并發(fā)癥（需要胸腔閉式引流的氣胸2例，心衰1例合并少量氣胸）發(fā)生率為9.1%（3/33），輕微并發(fā)癥（胸痛3例、氣胸2例、喀血1例）發(fā)生率為18.2%（6/33），與作者以往報道結(jié)果類似[18]，說明射頻消融的操作比較安全。射頻消融后的肺部腫瘤局部控制率為89.3%，另外比較EGFR-TKIs和射頻消融的PFS也可以看出，射頻消融聯(lián)合后續(xù)治療（EGFRTKIs或化療）的局部控制率明顯高于單獨應(yīng)用EGFRTKIs，提示今后臨床工作中，只要允許，可以對EGFR敏感突變的患者在口服EGFR-TKIs的同時進行射頻消融，即“分子靶向”+“物理靶向”。本文也比較了后續(xù)EGFR-TKIs和化療的PFS和OS，盡管后續(xù)EGFR-TKIs治療組優(yōu)于化療組，但是沒有統(tǒng)計學(xué)差異。由于本研究回顧的病例樣本較少，所得數(shù)據(jù)會有一定偏差，尚無法做出一個肯定的結(jié)論。但是針對EGFR敏感突變的NSCLC患者，應(yīng)用EGFR-TKIs治療有效后出現(xiàn)原發(fā)灶局部進展，射頻消融聯(lián)合EGFR-TKIs或化療可提高局部控制率，并延長腫瘤PFS和OS。