劉　斌，施介華（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江　杭州　310014）

賴諾普利的合成研究進展

劉斌，施介華*
（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310014）

賴諾普利（Lisinopril）是第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），在治療原發(fā)性高血壓及腎血管性高血壓方面相較于同類藥物表現(xiàn)出更具優(yōu)勢的效果。對還原胺化法、氨醛縮合法、親核取代法和邁克爾加成法合成賴諾普利的工藝路線進行了詳細的分析和總結(jié)。

賴諾普利；合成；還原胺化；氨醛縮合；親核取代；邁克爾加成

0　序言

賴諾普利（Lisinopril），化學名為（S）-1-［N2-（1-羧酸-3-苯丙基）-L-賴氨酰］-L-脯氨酸，是第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI），是依那普利的賴氨酸衍生物，由默克公司研發(fā)，1987年在美國上市，主要用于治療高血壓。其藥理作用特點與依那普利（Enalapril）相似，具有強力血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用，起效快，作用時間長，生物利用度高，半衰期長，組織滲透性好和不經(jīng)過肝臟代謝等優(yōu)點［1-3］。賴諾普利對心衰患者可降低肺楔壓，增加心搏出量，增加左室射血分數(shù)，改善心功能?？稍黾幽I血流量，降低腎血管阻力，增加腎小球濾過率。單用或與其他藥物合用治療其他抗高血壓藥治療無效的各種程度的高血壓病和腎性高血壓，也可單用或與洋地黃、利尿劑合用治療充血性心力衰竭，還可作為急性心肌梗死后血流動力學穩(wěn)定者的輔助治療［4］。

到目前為止，賴諾普利雖是高血壓病及充血性心力衰竭治療的二線藥物，但據(jù)2012年世界銷售統(tǒng)計，心血管系統(tǒng)藥物銷售額在400億美元，ACEI藥物占心血管系統(tǒng)藥物銷售額的18.2%，其中，賴諾普利銷售額為4.2億美元。并且賴諾普利具有治療效果好，價格便宜，安全性高等特點。國內(nèi)一些企業(yè)和研究機構(gòu)在已有的賴諾普利合成方法上分析合成工藝上的優(yōu)劣，進一步對其合成工藝進行優(yōu)化研究，以求進一步降低成本，提高利潤，擴大市場占有率，給人民帶來福利。本文通過查閱和總結(jié)近幾十年賴諾普利的合成文獻，從以下四種合成方法進行綜述。

1　合成方法

1.1還原胺化法

1985年，文獻［5］報道以4-苯基-2-氧代丁酸或4-苯基-2-氧代丁酸乙酯為原料，通過還原胺化的方法合成賴諾普利。之后，相繼出現(xiàn)了此路線的改進合成方法，在提高收率，保護環(huán)境，降低成本上做了較多的工作。

1.1.1合成路線一

1985年，Wu等［5］以N2-芐氧羰基-N6-叔丁氧羰基-L-賴氨酸（3）和脯氨酸苯酯鹽酸鹽（4）為原料，在DCC和三乙胺的作用下，縮合生成5，收率為79%，然后在10%Pd/C催化下氫化，得到中間體6，收率為78%。接著，中間體6與4-苯基-2-氧代丁酸（7）在催化劑NaBH3CN作用下還原胺化，再經(jīng)酸解得到賴諾普利（1）和其非對映異構(gòu)體（2）（S∶R比值為50∶50），收率為87%，賴諾普利（1）的收率為26.8%（Scheme 1）。在該工藝路線中，由于3和4具有較大的空間位阻，阻礙了縮合反應的進行，從而影響了反應收率。氫化反應過程中，中間體5上的三個保護基團易脫去，生成具有兩個伯氨基的副產(chǎn)物，增加了后續(xù)反應的反應競爭性。另外，還原胺化試劑為NaBH3CN的還原副產(chǎn)物HCN和NaCN均有劇毒，廢渣與廢液都必須經(jīng)過嚴格的處理之后才能排放，環(huán)保成本高，選擇性和收率都非常低，并且酸解過程采用Dowex50（H+）離子交換技術，洗脫時需大量的2%吡啶水溶液，操作相對復雜。該合成方法不符合低碳環(huán)保的要求，不適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。

Scheme 1

Scheme 2

1.1.2合成路線二

2012年，江西迪瑞合成化工有限公司［6］對上述方法進行了改進，提出了兩種方案（Scheme 2）。該工藝的特點是：（1）路線A和路線B中，用NaBH（OAc）3分別取代NaBH3CN和Raney Ni和Pd/C，避免了NaBH3CN產(chǎn)生的HCN和NaCN毒性副產(chǎn)物，對環(huán)境友好，還原效率下降了2/3，但價格相應的也下降了2/3。并且使用NaBH（OAc）3在常壓下反應，相比Raney Ni和Pd/C，提高了收率和安全性，更節(jié)省了設備成本。（2）路線B中，采用雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）取代COCl2合成中間體11，降低了合成過程中的控制難度，方便了運輸和儲存。路線A：中間體11收率為71.2%，賴諾普利（1）收率為98%；路線B：中間體13收率為75.6%，中間體11收率為85.7%。相比合成路線一，路線A和路線B收率明顯提高，選擇性更好。

1.1.3合成路線三

1988年，Blacklock等［7］以三氟乙酰賴氨酸為原料，與光氣發(fā)生縮合反應，得到中間體8，8與脯氨酸鹽取代反應，酸解得到中間體9。然后，在Raney Ni的催化下，原料4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（10）與9加氫還原胺化，生成中間體11和其非對映異構(gòu)體（12），堿作用下水解得到賴諾普利與其非對映體異構(gòu)物（Scheme 3）。該合成路線中，中間體8和9收率分別為95%和94%，中間體11收率為87.5%（11與12的S:R比值為95:5），賴諾普利（1）的收率為76.6%。該法相對合成路線一，產(chǎn)物的選擇性和收率更高，廢渣和廢液處理容易，環(huán)保成本更低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。但該合成路線中第三步反應的收率還有提高的空間，Raney Ni成本較高，必須進行回收多次重復利用，達到低碳綠色環(huán)保的效果。

Scheme 3

1.1.4合成路線四

孫安民等［8］提出了采用4-苯基-2-氧代丁酸乙酯與三氟乙酰賴氨酸在分子篩作用下生成希夫堿，經(jīng)Raney Ni或鈀碳催化劑催化氫化生成中間體13，13與N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三氮唑在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺作用下脫水縮合生成活性酯，再與L-脯氨酸經(jīng)堿催化生成中間體11，水解生成賴諾普利（1）（Scheme 4）。此法在合成過程中減少制備二肽時引入保護基與脫去保護基操作，且相對使用氰化物和光氣的合成路線，更為方便和環(huán)保，但目標物的收率較低，需要進一步研究。

Scheme 4

Scheme 5

1.2氨醛縮合法

1992年，文獻［9-10］報道了三條賴諾普利的類似合成路線，分別是路線C、路線D、路線E （Scheme 5）。以3-苯基丙醛和三氟乙酰賴氨酸為原料，經(jīng)過氨醛縮合、脫水縮合活化、取代、水解脫保護4步合成賴諾普利。結(jié)果表明，路線D反應收率最高，路線C反應收率最低。但三條反應路線中氨醛縮合反應和取代反應過程收率仍非常低，需要進一步提高轉(zhuǎn)化率。氰化鈉和光氣的使用，增加了實驗后處理的難度和成本。

1.3親核取代法

以4-苯基丁酸乙酯衍生物為原料或中間體，通過取代、脫保護等反應合成賴諾普利，為合成賴諾普利開辟了一條新的合成途徑。

1.3.1合成路線一

1989年，Iwasaki等［11］以3-苯基丙醛為原料，經(jīng)過縮合、水解、鹵代、酯化、取代、脫保護反應生成賴諾普利（Scheme 6）。本法采用了生物合成法，在乙內(nèi)酰脲酶的催化下，選擇性地水解酰胺鍵，生成手性化合物，收率為99.3%，節(jié)省了物料，易于后處理。且革除還原胺化反應和氨醛縮合反應以取代反應代替。但此反應的關鍵是總收率低，特別是第一步反應只有45%，還需要進一步研究，以提高反應收率。

Scheme 6

Scheme 7

1.3.2合成路線二

該方法［12］以三氟乙酰賴氨酸為原料，經(jīng)重氮化、縮合反應、關環(huán)反應、開環(huán)反應、芐酯化反應、上NS反應、縮合反應、脫保護反應得到賴諾普利（Scheme 7）。該方法每一步收率較高，操作簡便，后處理簡單，使用的原料和試劑價格便宜，不會污染環(huán)境，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。但反應步驟較多，重氮化反應過程難以控制，上NS反應為整條反應的關鍵步驟，影響其總反應收率的提高。

1.3.3合成路線三

該方法［13］以經(jīng)保護的賴氨酸衍生物與2-三氟甲硫酰氧基-4-苯基丁酸乙酯為中間體，通過兩步取代反應、縮合反應、水解生成賴諾普利（Scheme 8）。該法的創(chuàng)新點在于2-三氟甲硫酰氧基-4-苯基丁酸乙酯2位上三氟甲硫酰氧基的引入，提高了取代反應的收率，收率由60%提高到80%以上；第四步中上脯氨酸的過程也采用取代反應，收率也能達到80%以上。但此合成工藝路線中，二硫化二苯并噻唑和三苯基磷的使用，給實驗帶來了一定的危險性，且該步收率低，成本較高。最后一步水解反應，收率也較低，只有50%。所以，該工藝路線的關鍵在于如何提高此兩步的收率。

Scheme 8

1.3.4合成路線四

該方法［14］采用N，N'-羰基二咪唑與羧基化合物生成活化酯，再與脯氨酸衍生物反應，不僅可以將反應收率提高到97%以上，而且革除了光氣給人的危害和環(huán)境的污染。但該方法催化加氫脫去保護基芐基時，保護基三氟乙?；王セ矔S之脫去，露出伯氨基和羧酸基，給后續(xù)反應帶來更多的副產(chǎn)物。

Scheme 9

1.4邁克爾加成法

該方法［15-17］是以4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯與三氟乙酰賴氨酸為關鍵中間體，在堿的催化下，通過邁克爾加成反應合成賴諾普利，又為合成賴諾普利開辟了一條新的合成通道（Scheme 10）。邁克爾加成得到的產(chǎn)物可以不經(jīng)過處理，直接進行催化加氫反應，操作簡單，更符合現(xiàn)代環(huán)保低碳的理念。然而，該合成路線的反應第一步選擇性和收率較低，提高選擇性和收率難度較大。這可能是因為苯酯衍生物2位上的正電性較弱及反應過程中位阻效應較大。另外，催化氫化體系組成較復雜，必然影響Pd/C催化劑的使用壽命。

Scheme 10

2009年，Prasad等［18］在生物酶Novo SP 435的催化下進行邁克爾加成反應（Scheme 11），得到賴諾普利關鍵中間體，收率78%，SS值99%以上，相對前者收率略有提高，但選擇性大幅度上升。

Scheme 11

2　結(jié)論

本文通過總結(jié)賴諾普利的合成工藝路線發(fā)現(xiàn)，賴諾普利的合成方法比較多，其中邁克爾加成法操作簡單，綠色、環(huán)保，效果較好，成本較低，已經(jīng)廣泛地運用于大規(guī)模生產(chǎn)中。同時，也希望今后的賴諾普利與其類似物研究者能從本文中獲取信息。

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The Research Progress of the Synthesis of Lisinopril

LIU Bin，SHI Jie-hua*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Lisinopril is the third generation of angiotensin converting enzyme inhibitors（ACEI）.It showed the effect of an edge compared with other drugs in the treatment of essential hypertension and renovascular hypertension.This paper is that the process routes of the synthesis of lisinopril included reducticve amination method,aldehyde-ammonia condensation method,nucleophilic substitution method and Michael addition method have carried on the detailed analysis and summary.

lisinopril；sythesis；reductive amination；aldehyde-ammonia condensation；nucleophilic substitution；Michael addition

1006-4184（2016）7-0010-08

2016-01-28

劉斌（1988-），男，浙江湖州人，碩士研究生在讀，研究方向為藥物關鍵中間體的合成。
*

施介華（1961-），男，浙江杭州人，教授，研究領域為藥物合成、藥物分析。E-mail:shijh@zjut.edu.cn。