王艷玲,張　冰,李炳慶,時(shí)軍利,王　磊

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河北承德 067000)

?

脂肪肝對(duì)阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎抗病毒療效的影響分析*

王艷玲,張冰△,李炳慶,時(shí)軍利,王磊

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河北承德 067000)

目的探討脂肪肝對(duì)慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒療效的影響。方法選擇2011年1月至 2014年4月在該院門診就診的乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽(yáng)性CHB患者204例為研究對(duì)象，按照是否合并脂肪肝分為2組，其中單純CHB患者122例為對(duì)照組，CHB合并非酒精性脂肪肝(NAFID)患者82例為觀察組。兩組患者均給予阿德福韋酯(10 mg/d)口服抗病毒治療24周，觀察兩組氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率(生物化學(xué)應(yīng)答)、HBeAg陰轉(zhuǎn)率(血清學(xué)應(yīng)答)及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(病毒學(xué)應(yīng)答)的差異。并將兩組中治療后獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者再次進(jìn)行比較，觀察在獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者中，單純CHB組和CHB合并NAFLD組氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率的差異。結(jié)果CHB合并NAFLD組氨基轉(zhuǎn)移酶在治療24周復(fù)常率為58.5%,顯著低于單純CHB組(72.1%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；單純CHB組HBV-DNA在治療24周陰轉(zhuǎn)率(67.2%vs. 51.2%)及HBeAg陰轉(zhuǎn)率(52.5%vs. 37.8%)均顯著高于合并NAFLD組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者中，單純CHB組氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率為96.3%，顯著高于CHB合并NAFLD組(66.7%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者中，HBeAg陰轉(zhuǎn)率在單純CHB組為78.0%，在CHB合并NAFLD組為73.8%，單純CHB組略高于合并NAFLD組，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論脂肪肝對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒療效有影響，而合并NAFLD是CHB抗病毒治療時(shí)達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答而未達(dá)生物化學(xué)應(yīng)答的重要原因。

肝炎，乙型，慢性；脂肪肝；阿德福韋酯

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)簡(jiǎn)稱乙肝是我國(guó)常見疾病，普通成人乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性率高達(dá)10%，如果不及時(shí)治療部分患者可發(fā)生肝硬化和肝癌。隨著人們生活水平和飲食結(jié)構(gòu)的變化,我國(guó)非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)病率也日漸增長(zhǎng)。目前抗病毒治療是CHB的主要治療手段，我國(guó)已有明確CHB防治指南[1]，但對(duì)于合并NAFLD的CHB患者應(yīng)該如何進(jìn)行抗病毒治療，至今尚存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)對(duì)合并NAFLD的乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽(yáng)性CHB患者給予阿德福韋酯抗病毒治療，探討脂肪肝對(duì)CHB患者抗病毒治療效果的影響。

表1　　單純CHB組和CHB合并NAFLD組的基本臨床資料比較

1　資料與方法

1.1一般資料選擇本院2011～2014年門診HBeAg陽(yáng)性患者，診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》2010版[1]，脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[2]，并同時(shí)符合下列入選標(biāo)準(zhǔn)的患者共154例，其中單純HBeAg陽(yáng)性CHB患者122例為對(duì)照組，均經(jīng)超聲證實(shí)無(wú)脂肪肝，其中男82例，女40例，年齡18～48歲，平均(29.5±5.3)歲；合并NAFLD患者82例為觀察組，其中男60例，女22例，年齡20～50歲，平均(35.0±5.9)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有CHB病史或血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，HBV-DNA≥105copy/mL;(2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2×ULN;(3)從未進(jìn)行抗乙型肝炎病毒(HBV)治療或應(yīng)用拉米夫定抗病毒治療6 個(gè)月以上未達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答及生物化學(xué)應(yīng)答遂自行停藥半年以上并且愿意接受阿德福韋酯治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡超過(guò)55歲；(2)有造成活動(dòng)性肝病的其他原因，包括合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒感染，自身免疫性肝病，酒精及藥物性肝損傷；(3)確診為肝硬化或肝癌；(4)有失代償肝病的臨床表現(xiàn)；(5)有心、腦、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病。

1.2儀器與試劑肝臟生化功能檢查采用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(購(gòu)自美國(guó)貝克曼公司)。HBV-DNA定量和乙型肝炎兩對(duì)半定量采用熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV-DNA載量(購(gòu)自湖南圣湘生物科技有限公司)，檢測(cè)陰性值為小于1 000 copy/mL；血清HBV標(biāo)志物用電化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)(購(gòu)自上海羅氏公司)。

1.3治療方法所有患者均給予阿德福韋酯10 mg/d口服(購(gòu)自天津藥物研究院)，療程24周。

2　結(jié)　　果

2.1兩組患者基本臨床資料比較兩組患者治療前性別、年齡、ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)平均水平和HBV-DNA平均含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2兩組患者應(yīng)用阿德福韋酯治療24周時(shí)的療效比較合并脂肪肝組ALT/AST復(fù)常率(即ALT和AST同時(shí)正常百分率)為58.5%,HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為51.2%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為37.8%，顯著低于單純CHB組ALT/AST復(fù)常率(72.1%)，低于單純CHB組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(67.2%)及HBeAg陰轉(zhuǎn)率(52.5%)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者比較在獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者中，單純CHB組ALT/AST復(fù)常率為96.3%，高于CHB合并NAFLD組(66.7%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者中，HBeAg陰轉(zhuǎn)率在單純CHB組為78%，在CHB合并NAFLD組為73.8%，單純CHB組略高于合并NAFLD組，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　　兩組患者應(yīng)用阿德福韋酯24周時(shí)療效比較[n(%)]

表3　　兩組獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者比較[n(%)]

3　討　　論

我國(guó)是CHB發(fā)生率較高的國(guó)家，HBV可導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌的發(fā)生，因此對(duì)于符合抗病毒指征的CHB患者需要積極進(jìn)行抗病毒治療。而隨著脂肪肝發(fā)病率的增高，臨床上CHB合并脂肪肝的患者越來(lái)越多見,CHB合并脂肪肝時(shí)，不僅有病毒導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)紊亂引起的肝臟一系列病理學(xué)變化，甚至HBV本身也可誘發(fā)加重肝脂肪樣變，而且肝細(xì)胞脂肪變性會(huì)造成肝細(xì)胞損傷及毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積及對(duì)抗病毒藥物反應(yīng)的下降，所以肝脂肪樣變可能對(duì)于抗病毒治療療效是不利因素，肝脂肪樣變可能會(huì)加速CHB患者肝硬化甚至肝癌的發(fā)生[3-7]。對(duì)于NAFLD合并CHB患者，目前指南并未指明此類患者該如何進(jìn)行抗病毒治療。而阿德福韋酯是目前國(guó)內(nèi)常用的核苷酸類抗HBV藥物，不僅對(duì)HBV野生株和拉米夫定耐藥變異株有較強(qiáng)的藥效，而且耐受性好，不易出現(xiàn)耐藥[8]，且價(jià)格相對(duì)低廉，更適于經(jīng)濟(jì)水平較低的患者，且在該研究中部分患者為應(yīng)用拉米夫定抗病毒治療6 個(gè)月以上未達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答及生物化學(xué)應(yīng)答遂自行停藥半年以上。因此本研究選用ADV對(duì)CHB合并脂肪肝患者給予抗病毒治療，觀察其抗病毒治療效果。 本研究發(fā)現(xiàn)，CHB合并肝脂肪樣變組在應(yīng)用阿德福韋酯治療24周時(shí)，其病毒學(xué)應(yīng)答率、血清轉(zhuǎn)換率和生物化學(xué)應(yīng)答率均低于單純CHB組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝脂肪樣變對(duì)CHB患者抗病毒療效有一定影響，這一研究結(jié)果與Cindoruk等[9]及Ates等[10]所提出的脂肪樣變不影響CHB患者抗病毒療效恰恰相反，我國(guó)徐亮等[11]及施軍平等[12]提出脂肪肝對(duì)CHB應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a抗病毒療效無(wú)明顯影響，但均未能研究核苷類似物對(duì)該類患者抗病毒療效的影響。而Jin等[13]則研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用恩替卡韋治療時(shí)，CHB合并脂肪肝患者HBV-DNA及HBsAg 陰轉(zhuǎn)率均低于單純CHB組，但只有HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另在本研究中發(fā)現(xiàn)，在獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者中，肝脂肪樣變組生物化學(xué)應(yīng)答率為66.7%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為73.8%，均低于單純CHB組，但只有生物化學(xué)應(yīng)答差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明肝臟脂肪樣變對(duì)獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者能否達(dá)到生物化學(xué)應(yīng)答有一定影響，提示肝脂肪樣變是CHB患者能夠達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答，而難以達(dá)到生物化學(xué)應(yīng)答的重要原因，進(jìn)一步提示合并脂肪性肝病是達(dá)病毒應(yīng)答患者氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)增高不降的常見原因[14]，因此對(duì)于慢性乙型肝炎合并脂肪肝者進(jìn)行抗病毒治療時(shí)可同時(shí)加用降酶藥物，可提高該類患者生化學(xué)應(yīng)答率。

綜上所述，脂肪肝對(duì)CHB患者抗病毒治療效果有一定影響，且脂肪肝是CHB患者達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答卻不能達(dá)到生物化學(xué)應(yīng)答的重要因素，提示在臨床上，對(duì)于合并脂肪肝的CHB患者在抗病毒治療的同時(shí)需對(duì)肝臟脂肪樣變進(jìn)行同步治療，或?qū)χ靖芜M(jìn)行干預(yù)治療后再行抗病毒治療[15]，從而能夠最大程度地提高抗病毒治療療效和提高生物化學(xué)應(yīng)答率。

本研究不足之處為，未能進(jìn)一步根據(jù)肝臟脂肪樣變的不同程度來(lái)分別進(jìn)行研究，觀察脂肪樣變程度不同，對(duì)抗病毒療效又存在哪些不同影響，同時(shí)也未能研究影響肝臟脂肪樣變的相關(guān)因素，且尚未觀察隨著抗病毒藥物服用時(shí)間的延長(zhǎng)，肝脂肪樣變對(duì)抗病毒療效的影響會(huì)有何不同，為此今后需加強(qiáng)這一方面的臨床研究，從而為臨床上提供更好的治療該類患者的方法，以期達(dá)到更好的治療效果，減少該類患者肝纖維化、肝硬化的發(fā)生率。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)[J]．中華肝臟病雜志，2011，19(1)：13-24．

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組．非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J]．中華肝臟病雜志，2010，18(3)：163-166．

[3] Wang CC,Tseng TC,Kao JH.Hepatitis B virus infection and metabolic syndrome:fact or fiction?[J].J Gastroenterol Hepatol,2015，30(1):14-20.

[4]Poortahmasebi V,Alavian SM,Keyvani H,et al.Hepatic steatosis:prevalence and host/viral risk factors in iranian patients with chronic hepatitis B infection[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(9):3879-3884.

[5]Zhang RN,Pan Q,Zhang Z,et al.Saturated fatty acid inhibits viral replication in chronic hepatitis B virus infection with nonalcoholic fatty liver disease by toll-like receptor 4-mediated innate immune response[J].Hepat Mon,2015,15(5):e27909.

[6]Cross TJ,Quaglia A,Nolan J,et al.Do steatosis and steatohepatitis impact on sustained virological response(SVR)rates in patients receiving pegylated interferon and ribavirin for chronic hepatitis C infection[J].J Med Virol,2010,82(6):958-964.

[7]Brouwer WP,Van Der Meer AJ,Boonstra AA,et al.The impact of PNPLA3 (rs738409 C > G) polymorphisms on liver histology and long-term clinical outcome in chronic hepatitis B patients[J].Liver International,2015,35(2):438-447.

[8]林明華，高海兵，潘晨，等．阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素分析[J]．中華傳染病雜志，2011，29(8)：468-473．

[9]Cindoruk M,Karakan T,Unal S.Hepatic steatosis has no impact on the outcome of treatment in patients with chronic hepatitis B infection[J].J Clin Gastroenterol,2007,41(5):513-517.

[10]Ates F,Yalniz M,Alan S.Impact of liver steatosis on response to pegylated interferon therapy in patients with chronic hepatitis B[J].World J Gastroenterol,2011,17(40):4517-4522.

[11]徐亮，李萍，史琦玉，等．肝脂肪變對(duì)聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎療效的影響[J]．中華肝臟病雜志，2015，23(2)：99-102．

[12]施軍平，陸璐，錢建成，等．肝脂肪變對(duì)慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α治療臨床療效的影響[J]．中華肝臟病雜志，2012，20(4)：285-288．

[13]Jin X,Chen YP,Yang YD,et al.Association between hepatic steatosis and entecavir treatment failure in Chinese patients with chronic hepatitis B[J].PLoS One,2012,7(3):e34198.

[14]張千，王江濱．HBV/HCV感染合并脂肪肝的危險(xiǎn)因素及其與抗病毒治療的關(guān)系[J]．中華內(nèi)科雜志，2014，53(7)：513-516．

[15]陳梅琴，吳金明，陳娟，等．合并非酒精性脂肪性肝病對(duì)e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者核苷類似物抗病毒療效的影響[J]．中華傳染病雜志，2014，32(3)：158-161．

Impact of fatty liver on antiviral effect in chronic hepatitis B*

WangYanling，ZhangBing△,LiBingqing,ShiJunli,WangLei

(DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofChengdeMedicalUniversity,Chengde，Hebei067000，China)

ObjectiveTo investigate the impact of fatty liver on antiviral effect in the patients with chronic hepatitis B(CHB)．Methods A total of 204 patients with hepatitis B e antigen(HBeAg) positive CHB in the outpatient department of our hospital from January 2011 to April 2014 were selected as the research subjects and divided into the two groups according to whether complicating fatty liver: the simple CHB group(control group,122 cases) and CHB complicating nonalcoholic fatty liver disease(NAFID) group(observation group,82 cases).The two groups all received the 24-week antiviral therapy of adefovir (10 mg/d).The differences in the normalization rate of ALT/AST(biochemical response),HBeAg negative conversion rate(serological response) and HBV DNA negative conversion rate(virological response) were compared between the two groups.Then the cases obtaining the virological response after treatment in the two groups were compared again.Among the cases obtaining virological response,the differences in the normalization rate of ALT/AST(biochemical response) and HBeAg negative conversion rate(serological response) were compared between the simple CHB group and CHB complicating NAFID group. ResultsThe normalization rate of ALT/AST after 24-week treatment in the CHB complicating NAFID group was 58.5%,which was significantly lower than 72.1% in the simple CHB group,the difference was statistically significant;the negative conversion rate of HBV DNA and HBeAg after 24-week treatment in the simple CHB group was 67.2% and 52.5%,which were significantly higher than 51.2% and 37.8% respectively,the differences were statistically significant;among the cases obtaining the virological response,the normalization rate of ALT/AST in the simple CHB group was 96.3%,which was significantly higher than 66.7% in the CHB complicating NAFID group,the difference was statistically significant.But among the cases obtaining the virological response,the negative conversion rate of HBeAg was 78.0% in the simple CHB group and 73.8% in the CHB complicating NAFID group,the simple CHB group was slightly higher than the CHB complicating NAFID group without statistical difference.ConclusionNAFLD has impact on the antiviral effect of adefovir treatment in CHB patients with positive HBeAg，whereas complicating NAFLD is an important reason for reaching the virological response and serological response,but without reaching the biochemical response in the antiviral treatment of CHB complicating NAFID.

hepatitis B，chronic;fatty liver;adefovir

河北省承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(20142034)。作者簡(jiǎn)介：王艷玲(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事乙型肝炎抗病毒治療方面的研究?！?/p>

,E-mail：563293713@qq.com。

R575.1

A

1671-8348(2016)20-2772-03

2016-01-25

2016-04-03)

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.011