孫　瀅，　任天舒，　趙慶春

沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng)　110016

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肝硬化失代償期537例患者用藥分析

孫瀅，任天舒，趙慶春

沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng)110016

摘要：目的分析肝硬化失代償期患者的用藥情況，了解其治療方案并評(píng)價(jià)其合理性。方法選取自2013年5月至2015年5月沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科收治的肝硬化失代償期患者，統(tǒng)計(jì)并分析住院期間所用藥物的種類、使用頻率等，分析其用藥合理性。結(jié)果肝硬化失代償期患者主要治療藥物有13類，41種。單品種使用頻率較高的藥物是埃索美拉唑、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺、復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)、瑞巴派特片、丙氨酸谷氨酰胺；使用次數(shù)較多的藥物種類為保肝藥、腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)、利尿藥、質(zhì)子泵抑制藥及胃黏膜保護(hù)藥、抑酶藥和抗細(xì)菌藥等，人均用藥8.6種。結(jié)論肝硬化失代償期患者的用藥方案基本合理，但在保肝藥物品種的選擇、腸外營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用、質(zhì)子泵抑制藥的使用等方面尚存在爭(zhēng)議。

關(guān)鍵詞：肝硬化失代償期；用藥分析；合理用藥

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.04.11

肝硬化是由不同病因引起的廣泛性肝細(xì)胞變性壞死、結(jié)節(jié)性再生、肝臟彌漫性纖維化伴肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，為多種慢性肝病晚期的共同結(jié)果。目前，我國(guó)病毒性肝炎導(dǎo)致的肝硬化居首位。近年來(lái)，酒精性肝硬化的發(fā)病有增多趨勢(shì)[1]。肝硬化是持續(xù)進(jìn)展性疾病，當(dāng)發(fā)展到肝功能失代償期時(shí)，出現(xiàn)肝細(xì)胞功能障礙和門脈高壓癥，可并發(fā)消化道出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征以及原發(fā)性肝癌等。并發(fā)癥的出現(xiàn)嚴(yán)重威脅患者的生命。因此，肝硬化失代償期患者主要通過(guò)保肝以及并發(fā)癥的對(duì)癥治療，延緩肝功能衰竭[2]。本研究對(duì)2013年5月至2015年5月沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科收治的537例肝硬化失代償期患者住院期間用藥方案進(jìn)行分析，旨在促進(jìn)臨床合理用藥，為肝硬化失代償期患者選擇治療方案提供依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象本組患者537例，均診斷為肝硬化失代償期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心血管、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變和腫瘤患者；(2)死亡、自動(dòng)出院、信息不全者。

1.2研究方法利用臨床合理用藥系統(tǒng)調(diào)閱患者臨床資料。記錄患者ID號(hào)碼、姓名、性別、年齡、臨床診斷、入院時(shí)間以及所使用的主要治療藥物，不包括靜脈補(bǔ)液和藥物溶媒的名稱、規(guī)格、劑量、給藥途徑、使用頻率、療程等信息。利用限定日劑量值(definite daily dose，DDD)，即為達(dá)到主要治療目的，用于成年人的日平均用藥劑量，計(jì)算各種藥物的用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)。DDD作為測(cè)量單位，較以單純的用藥金額和消耗量更合理,不會(huì)受到藥品銷售價(jià)格、包裝劑量以及各種藥物日劑量等因素的影響而產(chǎn)生無(wú)法比較的問(wèn)題[3]。DDDs值越大，表明該藥的使用頻率越高。

DDDs =某藥某階段的消耗總量/該藥的DDD值

本文中使用的藥品DDD是根據(jù)《新編藥物學(xué)》[4]和藥品說(shuō)明書制定的成人平均日用藥劑量。將調(diào)閱的數(shù)據(jù)填入自制表格中，利用EXCEL進(jìn)行處理。

2　結(jié)果

2.1患者實(shí)際使用藥物情況少數(shù)藥物實(shí)際使用日劑量超出DDD，如多烯磷脂酰膽堿、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸、還原型谷胱甘肽、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、美羅培南。部分藥物實(shí)際使用劑量小于限定日劑量，如螺內(nèi)酯、精氨酸、奧曲肽、地衣芽孢桿菌活菌。見(jiàn)表1。根據(jù)藥物DDDs排序，埃索美拉唑、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺、復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)、瑞巴派特片、丙氨酸谷氨酰胺、凝血酶凍干粉等使用頻度大，選擇傾向性強(qiáng)。見(jiàn)表2。

表1　患者使用藥物DDD情況

表2　患者使用藥物DDDs情況

2.2患者使用藥物種類患者使用的主要藥物分為13類、41個(gè)品種。藥物類別為保肝藥、腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、利尿藥、質(zhì)子泵抑制藥及胃黏膜保護(hù)藥、止血藥、激素與酶抑制藥、抗細(xì)菌藥與抗病毒藥等。其中，保肝藥、腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、利尿藥等使用次較多,屬于肝硬化失代償期并發(fā)癥的對(duì)癥治療藥物。見(jiàn)表3。2.3聯(lián)合用藥情況所有537例患者中，住院期間使用藥物數(shù)目相差較大。用藥種類最多者共使用藥物31種，最少者僅使用1種，平均用藥8.6種。見(jiàn)表4。在初始用藥方案中，聯(lián)合用藥種類最多為22種，最少為2種，平均用藥種類為8.1種。見(jiàn)表5。所有537例患者中，初始保肝治療為聯(lián)合用藥方案的有282例。保肝治療方案以復(fù)方二氯醋酸二異丙胺為基礎(chǔ)，分別聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸。見(jiàn)表6。入院時(shí)存在感染、需要使用抗菌藥物患者116例，占總例數(shù)21.6%。其中，腹膜炎患者占總感染患者的81.9%。初始抗感染方案使用抗菌藥物聯(lián)合治療患者為79例，占總感染患者的68.1%。聯(lián)合抗感染方案主要包括頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星、頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星和頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星。見(jiàn)表7。

表3　患者使用藥物種類統(tǒng)計(jì)

表4　患者住院期間用藥種類情況統(tǒng)計(jì)

表5　患者初始治療用藥種類情況統(tǒng)計(jì)

表6　初始保肝治療用藥情況統(tǒng)計(jì)

表7　感染患者初始聯(lián)合使用抗菌藥物治療情況統(tǒng)計(jì)/例

3　討論

3.1藥物實(shí)際日劑量與DDD值藥物的DDD制定時(shí)，依據(jù)的是平均劑量，而在臨床工作中，常常根據(jù)患者年齡、體質(zhì)、病情等因素調(diào)整藥物劑量，給予個(gè)體化藥物治療，這可能出現(xiàn)使用藥物劑量偏小或者極量的情況。因此，實(shí)際日劑量/DDD>1或者<1，即實(shí)際日劑量多于或者少于平均日劑量。

3.2聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥在臨床上很常見(jiàn)，尤其當(dāng)患者罹患慢性疾病合并多種并發(fā)癥時(shí)，常使用兩種以上的藥物聯(lián)合治療。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，服用兩種或兩種以上藥物的患者不良反應(yīng)發(fā)生率約為16%，其機(jī)制可能與細(xì)胞色素P450、P-糖蛋白等有關(guān)[5]。

3.3保肝藥物的應(yīng)用肝硬化失代償期患者的肝功能均有不同程度的異常，使用保肝藥物是改善肝功能、降低肝酶的主要手段之一[1]。本研究中，患者使用的保肝藥物多為不同類保肝藥物聯(lián)合使用，并未發(fā)現(xiàn)同類藥物聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)合用藥方案多為復(fù)方二氯醋酸二異丙胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺聯(lián)合異甘草酸鎂；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，可見(jiàn)復(fù)方二氯醋酸二異丙胺使用頻率較高，消耗量較多。

復(fù)方二氯醋酸二異丙胺的主要藥理作用為提供甲基，促進(jìn)膽堿合成、肝脂肪分解，適應(yīng)證為脂肪肝，肝內(nèi)膽汁淤積，一般肝臟機(jī)能障礙，急、慢性肝炎，肝腫大，早期肝硬化。有研究表明，復(fù)方二氯醋酸二異丙胺的適應(yīng)證均為脂肪肝引起的肝病，少有用于肝硬化失代償期患者，且在經(jīng)濟(jì)性上欠佳[6]。因此，臨床醫(yī)師在選擇保肝藥時(shí)注意藥物的適應(yīng)證和作用機(jī)制，選擇治療作用佳，且有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)的治療方案。

3.4腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)藥物的應(yīng)用肝臟是機(jī)體糖、脂肪、氨基酸的代謝樞紐。肝損傷會(huì)引起三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝異常，表現(xiàn)為糖耐量降低、脂肪酸氧化和酮體生成增多、尿素生成減少、脂肪分解增加、蛋白質(zhì)分解和支鏈氨基酸利用增加等[7]。

肝硬化患者通常存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，主要表現(xiàn)為低白蛋白血癥、腹水、水和電解質(zhì)及酸堿失衡、血氨升高。給予肝硬化患者適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持，可以改善肝硬化患者的預(yù)后，降低病死率[8]。歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持協(xié)會(huì)(ESPEN)建議，對(duì)于肝硬化失代償期患者，如其未出現(xiàn)食管靜脈曲張或上消化道出血，應(yīng)首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑；中度或重度營(yíng)養(yǎng)不良的肝病患者，經(jīng)口或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能滿足能量需求時(shí)，應(yīng)立即開(kāi)始腸外營(yíng)養(yǎng)[9]。目前，對(duì)此類患者推薦的營(yíng)養(yǎng)支持基本原則為高蛋白、適當(dāng)糖分和少量脂肪[10]。本組537例患者主要營(yíng)養(yǎng)支持藥物為腸外營(yíng)養(yǎng)制劑，包括復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)、丙胺酰谷氨酰胺、脂肪乳注射液中長(zhǎng)鏈(C8-24)、復(fù)方氨基酸注射液(6AA)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑水解蛋白口服液。用藥例次最多的復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)，主要適用人群為出現(xiàn)底靜脈曲張伴出血的患者，此藥中支鏈氨基酸為45%，其他氨基酸為55%，支鏈氨酸不但可以直接為骨骼肌、心肌、腦等提供能量，還可以增加肌肉對(duì)氨的代謝，降低血氨水平，是肝硬化患者補(bǔ)充氨基酸的首選[11]。單純的支鏈氨基酸制劑只含有亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸，長(zhǎng)期使用不能滿足機(jī)體需求。復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)除了豐富的支鏈氨基酸外，還含有約45%的其他氨基酸，比較適合肝硬化患者長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充治療。復(fù)方氨基酸注射液(6AA)主要含有3種支鏈氨基酸以及精氨酸、谷氨酸、門冬氨酸，后3種氨基酸能促進(jìn)尿素合成，使血氨降低。因此，復(fù)方氨基酸注射液(6AA)更適合于肝硬化失代償期肝性腦病的患者。由于其氨基酸成分單一，并不適用于長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)支持治療。臨床上，丙氨酰谷氨酰胺使用數(shù)量較多，其在體內(nèi)可分解為谷氨酰胺和丙氨酸，防止腸黏膜萎縮，改善腸道免疫功能，減輕氧化應(yīng)激損傷。早期的研究發(fā)現(xiàn)，在重癥患者中補(bǔ)充丙氨酰谷氨酰胺可降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，尤其經(jīng)腸外途徑補(bǔ)充大劑量谷氨酰胺的患者收益最大[12]。近期有研究表明，補(bǔ)充低劑量谷氨酰胺0.1～0.2 g/(kg·d)，不能降低病死率和住院時(shí)間，且早期接受高劑量谷氨酰胺0.6～0.8 g/(kg·d)治療的危重癥患者6個(gè)月病死率有所增加[13]。我院消化內(nèi)科使用丙氨酰谷氨酰胺0.3～0.4 g/(kg·d)，屬于中等劑量，對(duì)危重患者會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響，通過(guò)何種途徑產(chǎn)生此種影響尚需進(jìn)一步論證。目前，建議肝硬化失代償期患者使用丙氨酰谷氨酰胺時(shí)需要謹(jǐn)慎。

3.5利尿藥的應(yīng)用肝硬化失代償期患者由于常伴有低蛋白血癥、肝淋巴液流出受阻以及內(nèi)分泌失衡，常出現(xiàn)腹水[14]。一旦出現(xiàn)腹水，發(fā)生細(xì)菌性腹膜炎、上消化道出血、肝衰竭等并發(fā)癥的概率將明顯增加，病死率也隨之上升[15]。因此，緩解甚至消除肝硬化患者的腹水對(duì)提高患者的生存率非常重要。

根據(jù)《2012年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)成人肝硬化腹水治療指南》[16]，腹水的一線治療為限制鈉鹽的攝入以及使用利尿藥，指南推薦初始治療選用螺內(nèi)酯100 mg聯(lián)合呋塞米40 mg。如效果不佳，每3～5 d以5∶2的比例增加螺內(nèi)酯和呋塞米的使用量；如患者合并嚴(yán)重的低蛋白血癥造成利尿藥效果不佳，可以使用人血白蛋白加強(qiáng)利尿效果。從表3可以看出，呋塞米與螺內(nèi)酯在消化內(nèi)科使用頻率較高。另外，托拉塞米在消化內(nèi)科使用也較多，此藥為高效的袢利尿藥，利尿效果是呋塞米的2～4倍，為肝、腎雙通道排泄藥物，具有一定的拮抗醛固酮作用[17]。有研究表明，托拉塞米使肝硬化腹水的患者尿量增加且體重減輕更多，對(duì)血鉀、血脂、血糖等影響更小[18]。因此，托拉塞米在頑固性肝硬化腹水患者治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。由于此藥與呋塞米的效價(jià)不同，建議在使用中注意劑量換算，其半衰期為3.8 h，作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)5～8 h，使用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者尿量，避免水、電解質(zhì)紊亂[19]。

3.6質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用食管-胃底靜脈曲張出血是肝硬化患者常見(jiàn)并發(fā)癥，也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥[20]。根據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)年會(huì)發(fā)布的《肝硬化門靜脈高壓食管-胃底靜脈曲張出血的防治指南》[21]，急性食管-胃底靜脈曲張出血的治療方案包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、三腔二囊壓迫止血、外科手術(shù)等。其中，藥物治療中生長(zhǎng)抑素以及其類似物為一線治療方案。本研究中，當(dāng)患者出現(xiàn)上消化道出血時(shí)，除使用生長(zhǎng)抑素、奧曲肽等，還常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用埃索美拉唑、奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制藥，應(yīng)用劑量較大，療程較長(zhǎng)。埃索美拉唑的DDDs值為泮托拉唑的7.3倍，為奧美拉唑的93倍，是奧美拉唑的S型異構(gòu)體，其不良反應(yīng)少，且在半衰期、抑酸強(qiáng)度上均較奧美拉唑和泮托拉唑有優(yōu)勢(shì)[20]。近幾年，有研究表明，質(zhì)子泵抑制藥能明顯增加肝硬化伴有腹水患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[22]。尤其在失代償期肝硬化患者中，使用質(zhì)子泵抑制藥更容易發(fā)生抑酸藥相關(guān)感染(自發(fā)性腹膜炎，菌血癥，難辨梭狀芽孢桿菌，肺炎等)，是不使用質(zhì)子泵抑制藥的1.75倍[23]。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)年會(huì)發(fā)布的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[21]中指出，質(zhì)子泵抑制藥應(yīng)作為合并胃粘膜病變或內(nèi)鏡治療后的輔助治療(1b,B級(jí))；2015年英國(guó)胃腸協(xié)會(huì)新修訂的《肝硬化靜脈曲張出血指南》[24]中也指出，在肝硬化患者中，除有證據(jù)表明患者存在消化道潰瘍，否則不予常規(guī)加用質(zhì)子泵抑制藥(1b,B級(jí))。兩者均對(duì)質(zhì)子泵抑制藥的使用作出限制，即存在胃黏膜病變或者采用內(nèi)鏡這兩種危險(xiǎn)因素，建議加用質(zhì)子泵抑制藥。我院消化內(nèi)科存在常規(guī)加用質(zhì)子泵抑制藥的現(xiàn)象，可能會(huì)造成遠(yuǎn)期患者感染率上升。因此，建議臨床醫(yī)師在今后使用質(zhì)子泵抑制藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎地選擇患者，更恰當(dāng)?shù)卮_定劑量與療程來(lái)避免可能發(fā)生的不良事件。

3.7抗菌藥物的應(yīng)用肝硬化患者常發(fā)生感染性疾病，尤其肝硬化失代償期患者免疫力低下，容易受到各種細(xì)菌、真菌等病原體感染。感染可造成細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、腎功能不全等并發(fā)癥，加重患者肝功能衰竭，同時(shí)也是造成患者死亡的主要原因[25]。肝硬化患者存在肝臟藥物清除率降低、低蛋白血癥等現(xiàn)象，會(huì)對(duì)藥物的蛋白結(jié)合率造成影響，從而影響藥物的治療效果，甚至引起藥源性的肝損傷。因此，肝硬化患者使用抗菌素時(shí)，在藥物品種的選擇和劑量、療程的確定方面均應(yīng)當(dāng)慎重。本組537例患者中，入院即存在腹膜炎95例，消化內(nèi)科傾向使用頭孢曲松和頭孢哌酮舒巴坦這兩種肝、腎雙通道排泄的抗菌素。這兩種藥物在肝功不全時(shí)，經(jīng)腎臟排泄的份數(shù)可增加，不容易導(dǎo)致藥物的蓄積中毒[26]。有研究表明，肝硬化失代償期患者腹膜炎病原菌主要為革蘭氏陰性菌，少數(shù)為革蘭氏陽(yáng)性菌和真菌[27]，頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星、頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星和頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星，這些聯(lián)合方案在細(xì)菌清除率與治療周期方面均比單藥治療具有優(yōu)勢(shì)[28-29]。另外，美羅培南在重癥肝硬化腹膜炎患者中也有應(yīng)用，美羅培南抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣泛，對(duì)產(chǎn)酶的耐藥菌效果好，其在肺部、腦脊液、腹腔中分布也較好[30]，且對(duì)中樞系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)發(fā)生率較同類的亞胺培南西司他汀低[31]，更適合肝硬化合并重癥感染患者。

綜上所述，肝硬化失代償期患者在保肝藥物品種的選擇方面，應(yīng)該根據(jù)肝臟的損傷類型、保肝藥物的作用機(jī)理以及適應(yīng)證；在腸外營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用方面，應(yīng)該注意丙氨酰谷氨酰胺在危重癥患者中應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)。另外，還應(yīng)重視大量、長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制藥可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

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通信作者：趙慶春，E-mail：zhaoqingchun1967@163.com

文章編號(hào)：2095-5561(2016)04-0229-07 中圖分類號(hào)：R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：2016-05-05

Analysis of drug use in 537 patients with decompensated liver cirrhosis

SUN Ying,REN Tian-shu,ZHAO Qing-chun

(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Abstract：ObjectiveTo explore the analysis of drug utilization for patients with decompensated liver cirrhosis,understand its treatment and evaluate its rationality.MethodsA retrospective study was performed on patients with decompensated liver cirrhosis received in the General Hospital of Shenyang Military Command from May 2013 to May 2015.The statistical analysis was performed on the types and frequency of drugs during the hospitalization to analyze the rationality of medication.ResultsThere were mainly 13 types and 41 kinds of drugs for the treatment of patients with decompensated liver cirrhosis.Single-drugs with the highest frequency of use were including esomeprazole,diisopropylamine dichloroacetate tablets,compound amino acid injection(15-HBC),rebanipide tablets and alanyl-glutamine.The drug types with the highest frequency of use were liver protection drugs,enteral and parenteral nutrition,diuretics,proton pump inhibitor,gastric mucosal protective agents,pancreatin and antibacterials,with 8.6 kinds in per patient.ConclusionThe medication protocol for patients with decompensated liver cirrhosis is basically rational.However,the selection of drug type for liver protection,the application of parenteral nutrition and usage of proton pump inhibitor should be further discussed.

Key words:Decompensated Liver Cirrhosis;Analysis of drug use;Rational drug use

第一作者：孫瀅(1985-)，女，遼寧沈陽(yáng)人，主管藥師，碩士