王彩芳，海　冬*，王　巖，宋力艷，邸菁華，范國峰

(1.開灤總醫(yī)院兒科，河北 唐山 063000；2.河北省石家莊平安醫(yī)院腫瘤科，河北 石家莊 050000)

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·論著·

布拉酵母菌早期干預(yù)新生兒高膽紅素血癥的臨床價(jià)值

王彩芳1，海冬1*，王巖1，宋力艷1，邸菁華1，范國峰2

(1.開灤總醫(yī)院兒科，河北 唐山 063000；2.河北省石家莊平安醫(yī)院腫瘤科，河北 石家莊 050000)

[摘要]目的觀察微生態(tài)制劑干預(yù)新生兒高膽紅素血癥的療效。方法將正常新生兒256例隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各128例，試驗(yàn)組服用布拉酵母菌散劑，對(duì)照組不服用。觀察首次胎便排出時(shí)間比例及首次胎便轉(zhuǎn)黃比例，觀察黃疸指數(shù)峰值比例及高膽紅素血癥的發(fā)生率。結(jié)果試驗(yàn)組新生兒24 h前排便的比例高于對(duì)照組(P<0.01)；試驗(yàn)組新生兒72 h前胎便轉(zhuǎn)黃的比例高于對(duì)照組(P<0.01)；試驗(yàn)組3 d內(nèi)黃疸指數(shù)在15～18以下的新生兒比例87.5%(112/128)，高于對(duì)照組的48.4%(62/128),而對(duì)照組黃疸指數(shù)在15～18的比例達(dá)51.6%(66/128)，高于對(duì)照組的12.5%(16/128)(P<0.01)。試驗(yàn)組高膽紅素血癥發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論微生態(tài)制劑“布拉酵母菌散劑”能促進(jìn)胎便盡早排出，減少膽紅素肝腸循環(huán)，輔助退黃，降低高膽紅素血癥發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]高膽紅素血癥，新生兒；微生態(tài)制劑

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.027

嬰兒出生后發(fā)生黃疸，常常給父母造成恐慌，因?yàn)閶雰喊l(fā)生的黃疸都以血清內(nèi)未結(jié)合膽紅素為主，而未結(jié)合膽紅素能通過新生兒尚未發(fā)育完善的血腦屏障，給新生兒腦功能造成損害。所以，新生兒期高膽紅素血癥具有潛在神經(jīng)毒性，也是醫(yī)學(xué)研究干預(yù)新生兒高膽紅素血癥的重要原因[1]。新生兒出生1周內(nèi)，常見生理性黃疸的發(fā)生，其持續(xù)時(shí)間短，膽紅素含量低，但如果未結(jié)合膽紅素含量明顯增高時(shí)，很容易發(fā)生膽紅素腦病，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]。通過對(duì)新生兒未結(jié)合膽紅素血癥進(jìn)行及時(shí)恰當(dāng)?shù)母深A(yù)，降低未結(jié)合膽紅素含量，預(yù)防膽紅素腦病，是新生兒科研究的熱點(diǎn)。當(dāng)微生態(tài)制劑布拉酵母菌散劑投入臨床應(yīng)用以后，給新生兒黃疸的治療帶來了希望[3]。已有研究證實(shí)，布拉酵母菌在嬰兒出生后服用以及早產(chǎn)兒應(yīng)用能有效改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，且耐受性好[4]。本研究應(yīng)用布拉酵母微生態(tài)制劑早期干預(yù)新生兒高膽紅素血癥取得了臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年2月—2014年9月在開灤總醫(yī)院產(chǎn)科出生的新生兒256例，均排除心、肝、腎等重要臟器疾患，新生兒母親均排除肝膽系統(tǒng)疾病。新生兒母親血型為A或B型或者父母雙方均為O型，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各128例。試驗(yàn)組男性67例，女性61例，孕周38～40周，平均(38.8±0.7)周，出生時(shí)體質(zhì)量平均(3 220.9±200.6) g，Apgar評(píng)分(9.7±1.5)分。對(duì)照組男性69例 ，女性59 例，孕周38～40周，平均(38.7±0.6)周；出生時(shí)體質(zhì)量平均(3 221.8±200.4) g，Apgar評(píng)分(9.8±1.6)分。2組新生兒性別、孕期、出生體質(zhì)量、Apgar評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法對(duì)照組新生兒不服用布拉酵母菌散劑；而試驗(yàn)組新生兒出生后1 h開始，在護(hù)理人員指導(dǎo)下，給新生兒喂服布拉酵母菌散劑[布拉酵母菌250 mg(菌粉)/袋，法國百科達(dá)制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：S20100086]，3次/d，80 mg/次，30 ℃溫開水溶解后喂服，共服用7 d。

1.3觀察指標(biāo)[5]①新生兒首次排胎便時(shí)間：記錄胎便在生后<6 h，6～12 h，>12～24 h，>24 h排出的新生兒例數(shù)。②新生兒胎便轉(zhuǎn)黃例數(shù)：仔細(xì)觀察并記錄<48 h，48～72 h，>72 h胎便轉(zhuǎn)黃的新生兒例數(shù)。③生后3 d黃疸指數(shù)：出生后3 d內(nèi)，每天應(yīng)用經(jīng)皮測膽紅素儀(天津市醫(yī)療器械研究所生產(chǎn)，型號(hào)為JD-2)，監(jiān)測2組新生兒血膽紅素指數(shù)，記錄2組新生兒膽紅素指數(shù)8～10、11～14、15～18的例數(shù)。④新生兒高膽紅素血癥發(fā)生例數(shù)：出生后3 d內(nèi)，每天采用經(jīng)皮測膽紅素儀(天津市醫(yī)療器械研究所生產(chǎn)，型號(hào)為JD-2)，監(jiān)測2組新生兒經(jīng)皮測膽紅素指數(shù)，若經(jīng)皮測膽紅素指數(shù)>18，即診斷新生兒高膽紅素血癥，進(jìn)一步查靜脈血膽紅素水平，指導(dǎo)治療，但不影響研究指標(biāo)的判斷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組新生兒首次胎便排出時(shí)間比例比較試驗(yàn)組新生兒 24 h前排便的比例高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1　試驗(yàn)組和對(duì)照組首次胎便排出時(shí)間比例比較　(n=128，例數(shù)，%)

2.22組新生兒胎便轉(zhuǎn)黃比例比較試驗(yàn)組新生兒72 h前胎便轉(zhuǎn)黃的比例高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表2。

表2　試驗(yàn)組和對(duì)照組胎便轉(zhuǎn)黃比例比較　(n=128，例數(shù)，%)

2.32組新生兒出生后3 d黃疸指數(shù)峰值比例比較試驗(yàn)組出生3 d內(nèi)黃疸指數(shù)在15～18以下的新生兒比例87.5%(112/128)，高于對(duì)照組的48.4%(62/128),而對(duì)照組黃疸指數(shù)在15～18的比例達(dá)51.6%(66/128)，高于對(duì)照組的12.5%(16/128)，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3　2組新生兒生后3 d黃疸指數(shù)峰值比例比較　(n=128，例數(shù)，%)

2.42組高膽紅素血癥發(fā)生例數(shù)比較試驗(yàn)組發(fā)生高膽紅素血癥4例(3.1%)，少于對(duì)照組的22例(17.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.860，P<0.01)。

3　討　　論

3.1新生兒黃疸的發(fā)生原因新生兒黃疸多在出生后2～3 d出現(xiàn)，4～6 d達(dá)到高峰，一般情況下，生理性黃疸發(fā)生后，足月新生兒10～14 d就開始消退，而早產(chǎn)兒需要2～3周的時(shí)間才消退[6]。但如果血清內(nèi)未結(jié)合膽紅素濃度高于18 U，就會(huì)持續(xù)出現(xiàn)皮膚、鞏膜、黏膜等黃染[7]。新生兒黃疸以未結(jié)合膽紅素血癥為主，能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害，除發(fā)生智力障礙外，甚至導(dǎo)致新生兒死亡，即核黃疸，引起高未結(jié)合膽紅素血癥的原因與新生兒膽紅素代謝的特點(diǎn)有關(guān)[8]。①腸道內(nèi)正常菌群不足：剛剛出生的新生兒，腸道沒有細(xì)菌，參與膽紅素代謝的細(xì)菌缺乏，就沒有尿膽原形成。而新生兒腸腔內(nèi)含有高濃度膽紅素，母親賦予新生兒血液中高活性的β-葡萄糖醛酸苷酶( β-glucuronidase,β-GD)，新生兒腸道內(nèi)pH偏堿性，這樣就容易使腸道內(nèi)的結(jié)合膽紅素分解為未結(jié)合膽紅素，即在β-GD的作用下，結(jié)合膽紅素脫去葡萄糖醛酸基重新轉(zhuǎn)變?yōu)橹苄缘奈唇Y(jié)合膽紅素，并在腸道內(nèi)吸收后進(jìn)入肝腸循環(huán)。這些循環(huán)的未結(jié)合膽紅素在胎便中含量很高，可以達(dá)到80～100 mg，相當(dāng)于新生兒膽紅素產(chǎn)生的5～10倍[9]。當(dāng)新生兒腸道內(nèi)攝入不足，尤其是正常菌群缺乏，就會(huì)使腸蠕動(dòng)減少，胎便排出延遲，β-GD的作用就會(huì)使更多的結(jié)合膽紅素分解，導(dǎo)致新生兒在肝腸循環(huán)中吸收較多的未結(jié)合膽紅素，引起高未結(jié)合膽紅素血癥。②紅細(xì)胞的破壞：新生兒從宮內(nèi)肝呼吸轉(zhuǎn)為出生后肺呼吸，以前的羊水代謝轉(zhuǎn)為血液循環(huán)，這樣體內(nèi)的血液濃度迅速升高，就會(huì)使大量紅細(xì)胞破壞，而新生兒紅細(xì)胞的存活周期短，比成人短20～40 d，每天生產(chǎn)的膽紅素達(dá)到8.5 mg/kg，比成人3.8 mg/kg高[10]，成為新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥的原因之一。③新生兒肝功能發(fā)育不完善：剛剛出生的新生兒肝合成蛋白的必需Y蛋白含量少，Y蛋白是肝攝取膽紅素的結(jié)合蛋白，同時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)β-GD活性不夠，不能有效地將脂溶性未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為膽紅素，只有到出生后5～ 10 d，Y蛋白含量和β-GD活性才可能發(fā)育到正常水平，故新生兒肝細(xì)胞代謝膽紅素的能力有限[11]，只有當(dāng)胎兒出生2～3個(gè)月時(shí)，肝細(xì)胞分解、代謝膽紅素才能正常[12]。

3.2布拉氏酵母菌干預(yù)新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥的機(jī)制[13]①促進(jìn)新生兒腸道正常菌群的定植：新生兒出生后腸道沒有細(xì)菌，積極補(bǔ)充布拉酵母菌，等于迅速給腸道內(nèi)增加了益生菌，正常菌群的存在，可以使腸腔內(nèi)厭氧菌占絕對(duì)優(yōu)勢，而厭氧菌是構(gòu)成腸黏膜微生物屏障的主要菌群，腸黏膜屏障發(fā)揮了正常功能，才能減少未結(jié)合膽紅素吸收，阻止未結(jié)合膽紅素進(jìn)入血液。②布拉酵母菌可降低腸道中β-GD活性：布拉酵母菌能扭轉(zhuǎn)腸道的pH值，使腸道由偏堿性轉(zhuǎn)為偏酸性，降低腸道內(nèi)β-GD活性，減少結(jié)合膽紅素分解為未結(jié)合膽紅素的量；此外，布拉酵母菌可以維持腸道酸性環(huán)境，增加腸腔內(nèi)滲透壓，增加水分泌量，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，增加膽紅素的排出，減少未結(jié)合膽紅素進(jìn)入肝腸循環(huán)。③布拉酵母菌可促進(jìn)肝細(xì)胞β-GD活性：布拉酵母菌通過提高肝細(xì)胞β-GD活性，有效將未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素，大大增強(qiáng)肝細(xì)胞攝取、結(jié)合、排泌膽紅素能力。④布拉酵母菌可調(diào)整胃腸道功能：作為正常菌群，布拉酵母菌增加了新生兒的食欲，促進(jìn)胎便排出，從而減少了未結(jié)合膽紅素在肝腸循環(huán)中的吸收。

3.3布拉酵母菌的優(yōu)點(diǎn)布拉酵母菌能夠耐熱、耐胃酸，所以是適合口服的少數(shù)非致病性真菌類微生態(tài)制劑，由于在腸道內(nèi)可以釋放多胺類物質(zhì)，提高腸道內(nèi)IgA 濃度，因此可提高腸道免疫力，增強(qiáng)其菌類抗炎的作用[14]。布拉酵母菌提高腸道免疫功能的作用還通過增加腸道有益菌群量，而降低有害菌群量，如能夠抑制腸道內(nèi)大腸桿菌和腸球菌的生長而促進(jìn)雙歧桿菌的生長。雙歧桿菌活躍生長，可解離細(xì)菌的葡萄糖醛酸基，除去葡萄糖醛酸基的β-GD能將進(jìn)入腸道的結(jié)合膽紅素還原成尿膽原隨糞便排出，進(jìn)一步減少膽紅素的腸肝循環(huán)，從而大大降低非結(jié)合膽紅素吸收的量，降低非結(jié)合膽紅素的血液含量[15]。 布拉酵母菌在新生兒腸道內(nèi)可迅速消耗氧氣，造成腸道內(nèi)的厭氧環(huán)境，腸道內(nèi)的益生菌群如雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、消化性鏈球菌等均為厭氧菌，所以在布拉酵母菌創(chuàng)造的厭氧環(huán)境中就可以快速健康成長。益生菌群的大量生長，可以促進(jìn)排便功能，這就減少了非結(jié)合膽紅素的膽腸循環(huán)[16]。布拉酵母菌也通過增加腸蠕動(dòng)，使小腸的水分快速進(jìn)入大腸，增加腸道內(nèi)水分，促進(jìn)膽紅素的排出，減少非結(jié)合膽紅素的吸收。

3.4微生態(tài)制劑早期干預(yù)新生兒高膽紅素血癥的意義血清未結(jié)合膽紅素濃度過高，可以損害腦干通道，當(dāng)血清膽紅素>204 μmol/L時(shí)即可引起聽力異常，其損害程度與膽紅素水平呈正相關(guān)[17]。布拉酵母菌口服方便、口感好、無不良反應(yīng)，易被家長接受。在輔助退黃的同時(shí)，還有調(diào)整胃腸功能、增進(jìn)食欲、助消化的作用。剛剛出生的嬰兒，腸腔內(nèi)的 β-GD會(huì)把結(jié)合膽紅素游離成未結(jié)合膽紅素，而腸道內(nèi)的益生菌群缺乏，必然會(huì)使非結(jié)合膽紅素吸收增多[18]。布拉酵母菌在調(diào)整腸胃功能的同時(shí)，不會(huì)被抗生素殺死[4]，其通過顯著增加雙歧桿菌和鏈球菌的量，大大減少非結(jié)合膽紅素吸收，減輕黃疸，達(dá)到預(yù)防和治療高未結(jié)合膽紅素血癥的效果。因此，布拉酵母菌用于早期干預(yù)新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥，有助于新生兒安全度過黃疸高峰期，其療效肯定，且無明顯不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果表明布拉酵母菌作為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，對(duì)新生兒黃疸有治療作用，可預(yù)防新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生，值得臨床推廣。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2016-03-30；[修回日期]2016-06-29

[基金項(xiàng)目]河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(ZD20140358)

[作者簡介]王彩芳(1977-)，女，河北元氏人，開灤總醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事兒科疾病診治研究。 *通訊作者。E-mail:1064317664@qq.com

[中圖分類號(hào)]R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號(hào)]1007-3205(2016)08-0844-03