孟 遙，夏 泉，2，葛金芳綜述，陳飛虎審校

◇綜 述◇

4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯抗腫瘤作用研究進(jìn)展

孟 遙1，夏 泉1，2，葛金芳1綜述，陳飛虎1審校

基于良好的抗腫瘤增殖及誘導(dǎo)分化效應(yīng)，維甲酸及其衍生物是近年來抗腫瘤藥物開發(fā)與研究領(lǐng)域的重點內(nèi)容之一。4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯（ATPR）是以全反式維甲酸（ATRA）為基礎(chǔ)設(shè)計合成的新型維甲酸衍生物，其抗腫瘤機制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移，阻斷腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方面。與ATRA比較，ATPR在體內(nèi)的半衰期更長，清除更慢，預(yù)示其極可能成為具有臨床應(yīng)用價值的抗腫瘤新藥。

4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯；全反式維甲酸；抗腫瘤；抑制增殖；誘導(dǎo)分化；細(xì)胞周期阻滯

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-3-8 8：29：02 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160308.0829.072.htm l

維甲酸類化合物是指有維生素甲基苯結(jié)構(gòu)和活性的化合物，有著廣泛的生理作用和治療用途。1988年我國學(xué)者在國際上首次使用全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）誘導(dǎo)分化治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）并獲得了成功［1］。目前，ATRA已經(jīng)廣泛用于治療APL［2］等惡性腫瘤，且已成為治療白血病的首選藥物之一。由于ATRA在治療過程中可使患者出現(xiàn)維甲酸綜合征［3］、耐藥性［4］等問題使其臨床應(yīng)用受到了限制。因此，國內(nèi)外對維甲酸類藥物展開了結(jié)構(gòu)修飾工作，希望能夠拓寬藥物的臨床應(yīng)用范圍并減少不良反應(yīng)。該文就新型維甲酸衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯（4-amino-2-trifluoromethyl-phenyl retinate，ATPR）合成狀況、抗腫瘤活性及作用機制予以綜述。

1 新型維甲酸衍生物　ATPR的合成狀況

眾所周知，維甲酸類藥物是由環(huán)己烯、極性基團和側(cè)鏈3個部分組成，如將這3個部分用不同的化學(xué)基團取代，即可衍生出許多生物活性及作用特點不同的化合物。

Shen et al［5］以ATRA和三氟甲苯衍生物為原料，采用DCC-DMAP法，合成了一系列維甲酸衍生物，并通過1H-NMR，13C-NMR和HR-MS確認(rèn)維甲酸衍生物結(jié)構(gòu)?？鼓[瘤活性篩選結(jié)果表明，化合物1D，即ATPR（圖1）能有效抑制急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞（leukemia cell lines NB4，NB4）增殖并誘導(dǎo)其分化。

阮晶晶等［6］以ATRA為母核，在極性基團中引入含三氟甲基的苯酚或者苯胺結(jié)構(gòu)，合成了10種維甲酸衍生物，體外證實這10種維甲酸衍生物中，ATPR顯示出對NB4細(xì)胞較強的抑制增殖和誘導(dǎo)分化的活性。通過ATPR在大鼠體內(nèi)的經(jīng)時過程研究［7］顯示，與ATRA比較，ATPR單次或多次給藥后，血漿藥物濃度均能夠維持在較高的水平，且在體內(nèi)的半衰期更長，平均停留時間更長，清除更慢。

圖1 ATPR結(jié)構(gòu)式

2 新型維甲酸衍生物ATPR抗腫瘤生物活性研究現(xiàn)狀

2.1 體外研究 目前維甲酸衍生物ATRA、13-cis-RA、9-cis-RA等不僅是重要的誘導(dǎo)分化劑而且已在臨床上進(jìn)行腫瘤治療和預(yù)防。可以說，維甲酸衍生物具有良好的抗腫瘤治療前景。大量研究［8-20］表明，新型維甲酸衍生物ATPR對于體外培養(yǎng)的多種腫瘤細(xì)胞有一定的抑制增殖和誘導(dǎo)分化作用且抗腫瘤活性優(yōu)于ATRA。

體外抗腫瘤活性測定結(jié)果顯示，ATPR對白血?。?］、肺腺癌［9-12］、肝癌［13］、乳腺癌［14-17］、卵巢癌［18］、胃癌［19］、鼠淋巴瘤［20］等多種腫瘤細(xì)胞均敏感，呈劑量和時間依賴性抑制細(xì)胞增殖。流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期顯示，G0/G1期細(xì)胞表達(dá)量明顯增加，S期細(xì)胞表達(dá)量減少，提示ATPR可使細(xì)胞呈G0/G1期阻滯。瑞氏染色法檢測到加藥后腫瘤細(xì)胞形態(tài)趨于分化成熟，NBT還原實驗分析分化指標(biāo)顯示NBT陽性細(xì)胞率增加，ELISA法檢測相應(yīng)腫瘤標(biāo)志物抗原的表達(dá)水平顯示ATPR是有效的誘導(dǎo)分化劑，甚至比ATRA更有效的刺激分化。

另外，張海濤等［13］發(fā)現(xiàn)ATPR不但是肝癌細(xì)胞（HepG2）有效的分化誘導(dǎo)劑，還能明顯促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，10μmol/L ATPR作用3 d后使HepG2細(xì)胞凋亡率達(dá)到38.1%，在細(xì)胞周期分布圖上細(xì)胞凋亡峰明顯前移。同樣，15μmol/L ATPR作用48 h后就可使人乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231）凋亡率達(dá)到33.2%，而相同濃度的ATRA卻沒有凋亡效果［17］。Hu et al［19］使用50μmol/L的ATPR作用于胃癌細(xì)胞（MKN-74）24 h后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白Cyclin E表達(dá)水平降低，促凋亡蛋白Bax表達(dá)增加，說明ATPR誘導(dǎo)了胃癌細(xì)胞凋亡。

值得一提的是，ATPR還阻礙腫瘤細(xì)胞遷移。研究［11-12］表明，ATPR處理人肺腺癌細(xì)胞（A549）3 d后，ATPR可降低遷移相關(guān)蛋白MLCK、p-MLC、pp38蛋白在A549細(xì)胞中的表達(dá)，隨著藥物濃度的增加，下調(diào)作用更為顯著，說明ATPR可阻礙A549細(xì)胞遷移。ATPR也可抑制MDA-MB-231細(xì)胞遷移，ATRA處理48 h后，MDA-MB-231細(xì)胞的相對遷移率為90%，而ATPR同樣處理后則為50%［16］。

2.2 體內(nèi)研究 動物實驗在新型抗腫瘤藥的評價和篩選過程中有著十分重要的作用。在ATPR體外研究的基礎(chǔ)上，體內(nèi)研究也逐漸展開并證實ATPR的抗腫瘤效應(yīng)。

王新群［21］以ATRA為陽性對照藥物，采用隔日腹腔注射的方法，觀察了ATPR（5、10、20 mg/kg）對人胃癌細(xì)胞（SGC-7901）BALB/c-nu/nu移植瘤裸鼠的治療作用。結(jié)果表明，ATPR（20 mg/kg）連續(xù)給藥5周后移植瘤重量及瘤體積顯著減小，說明ATPR對裸鼠移植瘤生長具有抑制作用。HE染色可見ATPR組部分瘤細(xì)胞出現(xiàn)固縮凋亡。另外，ATPR使 G0/G1期細(xì)胞數(shù)目明顯增加，S期、G2/M期細(xì)胞數(shù)目減少，細(xì)胞周期明顯受到抑制。待裸鼠飼養(yǎng)至衰竭時處死或者讓其自然死亡，記錄死亡時間，其中，ATPR 20 mg/kg劑量組的生命延長率為11.02%，可將小鼠生存期延長將近2周。而ATRA組的生命延長率為9.8%。

陳慧慧［22］建立了NB4細(xì)胞 NOD/SCID免疫缺陷小鼠模型，并于建模后第7天開始腹腔注射ATPR（5、10、20 mg/kg），隔日給藥，連續(xù)4周后取腹水瘤細(xì)胞觀察形態(tài)，發(fā)現(xiàn)ATPR（20 mg/kg）給藥后腫瘤細(xì)胞體積縮小，核仁消失，染色質(zhì)增粗，胞質(zhì)增多，核漿比例縮小，核偏于一側(cè)，說明ATPR可誘導(dǎo)腹水瘤細(xì)胞分化成熟。NOD/SCID小鼠瘤組織處于G0/ G1期的細(xì)胞占（50.12±3.54）%，而ATPR（5、10、20 mg/kg）處理后瘤細(xì)胞G0/G1期的細(xì)胞顯著增多。ATPR不僅使小鼠體內(nèi)NB4細(xì)胞增殖受到抑制，腹水及實體瘤的形成時間延長，還使荷瘤小鼠的生存期顯著延長，ATPR（5、10、20 mg/kg）給藥小鼠的生存期分別為（39.00±6.48）、（44.40±5.46）、（50.20±4.87），生命延長率則分別達(dá)到13.04%、28.70%、45.51%。

藥物在體內(nèi)的分布部位及濃度高低與其藥理作用效果密切相關(guān)。詹俠等［23］通過對SD大鼠灌胃給ATPR和靜脈注射給ATPR兩種方式后，HPLC法測定各組織中ATPR濃度；發(fā)現(xiàn)ATPR在肝、脾、腎、肺等組織的藥物濃度均在10-5～10-9mol/L范圍內(nèi)，表明ATPR對肝、脾等腫瘤均有利于發(fā)揮抗腫瘤作用。另外，兩種途徑給藥后ATPR均能在肝臟維持較高濃度，對肝組織的靶向性均較高，提示ATPR在治療肝癌方面可能會有較好的靶向作用。

3 新型維甲酸衍生物ATPR衍生物抗腫瘤機制研究

3.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯 近年來，對維甲酸衍生物ATPR抗腫瘤作用機制的研究愈來愈多，但其確切機制仍不清楚。目前研究表明，ATPR的抗腫瘤作用機制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖［18］、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯［8］，誘導(dǎo)細(xì)胞分化［20］和凋亡［13］，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲［16］并阻斷腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［11］等方面。

無限增殖性是惡性腫瘤細(xì)胞最顯著的特點，細(xì)胞周期調(diào)控異常與細(xì)胞癌變密切相關(guān)。而細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動的基本過程，分為G0/G1、S、G2、M期，其中G0/G1期是決定細(xì)胞增殖狀態(tài)的關(guān)鍵階段，該期阻滯可使細(xì)胞增殖周期延長，增殖減慢。誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯是抑制腫瘤細(xì)胞增殖的重要機制。

阮晶晶等［8］首先報道了ATPR使細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1、Cyclin E表達(dá)量減少，周期蛋白依賴性激酶CDK2、CDK4、CDK6也有不同程度的減少，而細(xì)胞周期依賴激酶抑制因子P57kip2表達(dá)量則增加明顯，提示ATPR很可能是通過上調(diào)P57kip2的表達(dá)從而抑制Cyclin-CDK激酶復(fù)合物，使細(xì)胞周期停滯于G1期。吳繁榮等［18］使用MTT法分析ATPR對卵巢癌細(xì)胞（SKOV3）的抑制作用，結(jié)果表明抑制細(xì)胞增殖呈劑量依賴性，其中1×10-5mol/L ATPR抑制效應(yīng)最強，在72 h抑制效應(yīng)達(dá)到最大，對卵巢癌最高抑制率達(dá)22.7%。LDH法檢測細(xì)胞毒性實驗提示ATPR抑制鼠淋巴瘤細(xì)胞（YAC-1）增殖可能與其細(xì)胞毒性相關(guān)［20］。

另外，維甲酸類藥物通過與核受體RARs或RXRs結(jié)合，激活目的基因，從而參與調(diào)控多種重要生理過程［20］。RARβ沉默后，對ATPR敏感的 SGC-7901細(xì)胞表現(xiàn)出ATPR抗性，提示RARβ可能介導(dǎo)ATPR抑制細(xì)胞增殖［24］。Wang et al［11］發(fā)現(xiàn)ATPR也可下調(diào)RXRα的表達(dá)，同時上調(diào)RARα及RARγ的表達(dá)，推測ATPR通過影響RARs和RXRs的表達(dá)和分布來抑制A549細(xì)胞的增殖。還有研究［19］顯示轉(zhuǎn)錄因子（AP-1）與細(xì)胞生長，增殖有關(guān)，而ATPR可明顯抑制AP-1活性，提示ATPR參與RXR介導(dǎo)的抑制AP-1活性也可能是其抑制機制。維甲酸受體誘導(dǎo)基因1（RRIG1）是RAR-β2的下游基因，能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長和侵襲。Wang et al［15］證明ATPR明顯抑制人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）增殖并誘導(dǎo)其分化，可能與上調(diào)RRIG1表達(dá)，降低p-ERK的表達(dá)，提高ERβ和p-p38的表達(dá)有關(guān)。

3.2 誘導(dǎo)細(xì)胞分化 細(xì)胞分化是指細(xì)胞后代在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程，細(xì)胞一旦沿一定方向分化，一般不能再反分化到原來的幼稚形態(tài)，是細(xì)胞由幼稚轉(zhuǎn)向成熟的標(biāo)志，因而分化過程的完成也標(biāo)志著細(xì)胞再增殖能力的喪失。腫瘤細(xì)胞的周期特點是細(xì)胞群體主要分布在DNA合成活躍的S期，而分化細(xì)胞群體主要分布在DNA合成靜止的G0/ G1期，這也與ATPR誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)G0/G1期阻滯相吻合。

myc基因家族是一組在細(xì)胞增殖、分化、凋亡中發(fā)揮重要作用的原癌基因，其基因產(chǎn)物c-myc蛋白在許多腫瘤中存在著異常表達(dá)，與細(xì)胞增殖和分化密切相關(guān)的端粒酶活性的激活與端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverset transcriptases，hTERT）的轉(zhuǎn)錄水平高度一致［25］。陳慧慧等［25］最先報道了1 μmo l/L ATPR誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化過程中，c-myc蛋白表達(dá)與hTERT的表達(dá)水平均呈下降趨勢，所以預(yù)測ATPR可能是通過抑制c-myc蛋白的表達(dá)從而抑制hTERT及端粒酶活性，最終誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化。另外，RARβ基因靶向沉默后，ATPR對SGC-7901細(xì)胞的誘導(dǎo)分化能力顯著下降，提示RARβ也可能參與ATPR誘導(dǎo)分化［24］。有研究［14］表明，ATPR誘導(dǎo)分化機制還可能通過調(diào)節(jié)維甲酸受體和雌激素受體的平衡，并上調(diào)RRIG1表達(dá)有關(guān)。

3.3 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡亦稱細(xì)胞程序性死亡，是一種細(xì)胞的主動死亡過程，是一個受細(xì)胞內(nèi)基因及細(xì)胞外因子多因素調(diào)控的過程。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是目前大多數(shù)抗腫瘤藥物共有的藥理研究機制之一。

張海濤等［13］經(jīng)過體外實驗證實ATPR顯著抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xS/L和p-Erk表達(dá)，指出ATPR可能是通過MAPK通路影響B(tài)cl-2家族蛋白以及骨橋蛋白（osteopontin，OPN）的表達(dá)，促使線粒體釋放細(xì)胞色素C從而影響Caspase家族蛋白表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。趙大海［9］用ATPR作用于A549細(xì)胞，HE染色觀察到了凋亡細(xì)胞。ATPR可降低細(xì)胞周期蛋白Cyclin E表達(dá)水平，增加促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，降低Bcl-2/Bax比率，Bcl-2/Bax比率降低還與促凋亡蛋白Caspase-3活化和后續(xù)的凋亡有關(guān)［19］。

Wang et al［17］證明ATPR抑制ERK、JNK和 p38的磷酸化，還抑制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白BiP蛋白的表達(dá)，提高了CHOP蛋白的表達(dá)。ATPR降低RXRα蛋白的表達(dá)，同時還降低了RARβ和 RXRβ的表達(dá)。故推測ATPR誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可能是通過ATPR 與RARβ/RXRβ復(fù)合體結(jié)合，進(jìn)而激活MAPK通路介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。周佳麗等［26］深入研究發(fā)現(xiàn)，與ATRA比較，相同濃度的ATPR能明顯促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且隨著濃度的增加，凋亡作用越加顯著。ATPR下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、NF-κB、survivin的表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白Bax、Grim-19、Caspase-3的表達(dá)。Hoechst染色結(jié)果顯示ATPR處理細(xì)胞可出現(xiàn)明顯的凋亡小體，且隨著濃度升高，凋亡小體顯著增多，而ATRA組凋亡小體明顯少于ATPR組。

ATPR誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是復(fù)雜的，受多因素影響的，而ATPR誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用靶點和機制目前還不清楚，需要再行研究。

3.4 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移 腫瘤細(xì)胞的遷移是腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，有效控制侵襲和轉(zhuǎn)移是治療腫瘤的有效途徑之一。近年來顯示肌球蛋白輕鏈激酶MLCK與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但分子機制尚不明確。

研究［27］顯示，ATPR能顯著抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。5 mg/L ATPR對A549細(xì)胞的抑制率為66%，而相同濃度的ATRA處理后抑制率則為40%。ATPR處理3 d后，可下調(diào)細(xì)胞相關(guān)蛋白MLCK、p-MLC和p38蛋白的磷酸化表達(dá)水平，且隨著藥物濃度的增加下調(diào)作用增強，提示ERK-MARK通路介導(dǎo)的MLCK蛋白的低表達(dá)也可能是ATPR抑制細(xì)胞遷移機制之一。

ATPR也可能通過RARβ/MLCK通路抑制胃腺癌細(xì)胞 （BGC823）的遷移［28］。因而，下調(diào) MLCK的磷酸化水平進(jìn)而抑制細(xì)胞遷移，可能是ATPR抑制腫瘤侵襲的部分機制。

3.5 異常腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是級聯(lián)反應(yīng)，非常復(fù)雜。各種刺激通過細(xì)胞內(nèi)生長因子、細(xì)胞因子等介質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合后誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列級聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞發(fā)生抑制增殖、周期停滯和凋亡等反應(yīng)，由此構(gòu)成細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用。

近年來，人們逐漸認(rèn)識到腫瘤發(fā)生的本質(zhì)是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過度增殖、浸潤與轉(zhuǎn)移等。

王梅等［10］發(fā)現(xiàn)ATPR組OPN的表達(dá)下降、c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平上升，且A549細(xì)胞增殖率與OPN的表達(dá)量呈正比；加入JNK通路抑制劑后，OPN的表達(dá)量上升。說明ATPR顯著抑制A549細(xì)胞增殖，可能是通過激活JNK通路，上調(diào)JNK磷酸化水平并抑制骨橋蛋白OPN的表達(dá)。

淋巴瘤細(xì)胞中抑制Akt的磷酸化可以降低Cyclin D的過表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長［20］。彭曉清等［20］指出 ATPR抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其分化可能是參與調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/Akt信號通路，從而抑制Cyclin D的過表達(dá)。

隨著對ATPR參與調(diào)節(jié)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的不斷研究，將其研制成新型靶向性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑也是一個非常值得開發(fā)的領(lǐng)域。

4 新型維甲酸衍生物ATPR的前景

20世紀(jì)末以來，誘導(dǎo)分化治療逐漸成為腫瘤治療研究最活躍的領(lǐng)域之一。此類治療手段的基本特點在于藥物并不直接殺傷腫瘤細(xì)胞而是誘導(dǎo)其分化幫助其成為正?；蚪咏５募?xì)胞，這樣就避免了骨髓抑制、免疫抑制等毒副作用，因而具有良好的臨床應(yīng)用前景。

ATRA作為經(jīng)典的細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，開創(chuàng)了誘導(dǎo)分化治療腫瘤的新思路，使腫瘤的治療研究有了質(zhì)的飛躍。但由于ATRA具有使患者出現(xiàn)維甲酸綜合征及耐藥性等缺點，使其應(yīng)用受限。因此，尋找療效更好的維甲酸衍生物成為必然。

大量研究表明，新型維甲酸衍生物ATPR在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其分化等方面都明顯優(yōu)于ATRA，抑瘤效果明顯，已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。值得注意的是，研究［29］表明，ATPR（10-4mol/L）的主要作用機制為細(xì)胞毒作用，而在10-5mol/L及以下濃度時則以誘導(dǎo)分化為主要機制。所以，還應(yīng)加強ATPR的臨床研究，進(jìn)一步明確不同濃度的ATPR抗腫瘤的作用機制及不良反應(yīng)，使ATPR真正造福于人類。

隨著對腫瘤細(xì)胞的深入研究，開發(fā)分子靶向性維甲酸類藥物將可能在腫瘤治療領(lǐng)域取得突破性和革命性進(jìn)展。因此，深入研究ATPR對腫瘤細(xì)胞作用的信號通路，尋找分子作用靶點，不僅對開發(fā)維甲酸類抗腫瘤藥物具有重要的科學(xué)意義，還將為人類最終攻克腫瘤開辟廣闊的前景。

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R 979.1；R 965.1；R 966

A

1000-1492（2016）04-0606-05

2015-12-21接收

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（編號：2011ZX09401-021）

1安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，合肥 230032
2安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，合肥 230022

孟 遙，女，碩士研究生；
陳飛虎，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：cfhchina@sohu.com