唐志強(qiáng)，范一菲，汪金麗，程文慧，沈 兵，鐘明奎

室旁核中血管緊張素Ⅱ通過活性氧介導(dǎo)慢性間歇性低氧大鼠的升壓作用

唐志強(qiáng)，范一菲，汪金麗，程文慧，沈 兵，鐘明奎

目的 研究室旁核（PVN）中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）-活性氧（ROS）通路在慢性間歇性低氧（CIH）大鼠的升壓作用。方法 將雄性SD大鼠隨機(jī)分為對照組和慢性間歇性低氧組（CIH組）（8h/d，連續(xù)15d）。用立體定位儀進(jìn)行PVN核團(tuán)定位微量注射，采用頸動脈插管法在體測量大鼠平均動脈壓（MAP），ELISA法測量PVN中AngⅡ、ROS含量，Westernblot法測定PVN中血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）的蛋白表達(dá)，應(yīng)用試劑盒（羥胺法）測定PVN中的總超氧化物歧化酶（T-SOD）活力。結(jié)果 與對照組比較，CIH組大鼠PVN中ROS（P＜0.05）和AngⅡ含量顯著升高（P＜0.01），AT1R的表達(dá)顯著增加（P＜0.05），而T-SOD活力則明顯下降（P＜0.01）。雙側(cè)PVN內(nèi)微量注射AngⅡ（0.3 nmol）可升高兩組大鼠的MAP，而CIH大鼠MAP升高更顯著（P＜0.01）；超氧陰離子清除劑Tempol 可降低兩組大鼠的MAP，而CIH大鼠 MAP降低更顯著（P＜0.01）；Tempol預(yù)處理可抑制AngⅡ?qū)山M大鼠的升壓作用，且在CIH組中抑制作用更加明顯（P＜0.01）。結(jié)論 室旁核中ROS介導(dǎo)了AngⅡ在CIH大鼠中的升壓作用。

室旁核；活性氧；血管緊張素Ⅱ；慢性間歇性低氧；高血壓

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-3-88：29：01 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160308.0829.006.html

2015-12-21接收

睡眠呼吸暫停綜合癥（sleepapneasyndrome，SAS）與高血壓有密切的聯(lián)系，SAS會增加患中風(fēng)、心衰等一些高血壓相關(guān)疾病的風(fēng)險［1］。SAS因?yàn)槁蚤g歇性低氧（chronicintermittenthypoxia，CIH）從而導(dǎo)致了交感神經(jīng)的興奮，內(nèi)皮功能的紊亂以及血管的炎癥［2］，因此CIH被認(rèn)為是引起高血壓最重要的因素。交感神經(jīng)活動的過度增強(qiáng)是各種高血壓的重要特征之一。研究［3］顯示，CIH引起高血壓的發(fā)病機(jī)制與持續(xù)增強(qiáng)的交感神經(jīng)興奮有關(guān)。下丘腦室旁核（paraventricularnucleus，PVN）是整合心血管活動的重要核團(tuán)，其下行纖維投射到延髓頭端腹外側(cè)區(qū)和脊髓中間外側(cè)柱控制著交感結(jié)前神經(jīng)元，因此其功能異?？赡苁菍?dǎo)致 CIH時交感神經(jīng)活動增強(qiáng)的重要原因。研究［4-5］表明中樞活性氧（reactive oxygen species，ROS）及某些氣體信號分子與高血壓時交感神經(jīng)活動的增強(qiáng)密切相關(guān)，腦內(nèi)血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）作為調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動和動脈血壓的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與高血壓的發(fā)生也有著密切的關(guān)系。研究［6］表明，中樞ROS介導(dǎo)了AngⅡ引起的心交感傳入反射增強(qiáng)、腎交感神經(jīng)放電增加等作用。該研究旨在探討在CIH大鼠中，下丘腦PVN中ROS介導(dǎo)的AngⅡ的升血壓效應(yīng)及其機(jī)制，為防治SAS引起的高血壓提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動物 雄性健康SD大鼠，190～230 g，清潔級，由安徽醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。大鼠分籠飼養(yǎng)，飲水、攝食自由，通風(fēng)良好，室溫（20±5）℃。

1.2 儀器 間歇性低氧艙（CYS-1型，南京新飛分析儀器制造有限公司）；PowerLab 8/30數(shù)據(jù)采集分析處理系統(tǒng)（澳大利亞ADInstrument公司）；酶標(biāo)儀（美國Themo scientific公司）；單臂數(shù)字式立體定位儀、顱骨鉆（深圳市瑞沃德生命科技有限公司）；醫(yī)用壓縮氧氣（濃度＞99.9%）、壓縮氮?dú)猓舛龋?9.99%）由合肥眾益化工產(chǎn)品有限公司充裝。

1.3 試劑 4-羥基-2，2，6，6-四甲基氧基哌啶（Tempol）、AngⅡ購自美國Sigma公司；兔抗血管緊張素Ⅱ 1型受體（angiotensinⅡ type 1 receptor，AT1R）、鼠抗β-actin購自美國Santa Cruz公司；Ang ⅡELISA檢測試劑盒購自美國RD公司；總超氧化物歧化酶（total-superoxide dismutase，T-SOD）檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所。

1.4 模型的制作 大鼠適應(yīng)環(huán)境飼養(yǎng)1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，隨機(jī)分為對照組（n=6）和CIH組（n=6），對照組除不充入氮?dú)夂脱鯕馔?，其余均與CIH組做相同處理。通過充入氮?dú)庀♂屟鯘舛鹊脑?，CIH組放入間歇性低氧艙中，校準(zhǔn)艙內(nèi)的氧氣濃度至環(huán)境濃度即21%，隨后關(guān)閉艙門，在低氧艙內(nèi)循環(huán)充入氮?dú)夂脱鯕?，保證一個循環(huán)充氮4 min后充氧5 min，在此期間用氧探頭監(jiān)測艙內(nèi)氧氣濃度，調(diào)節(jié)充氣流量使每一個循環(huán)中艙內(nèi)最低氧氣濃度達(dá)到6%，并持續(xù)約45 s，然后充入氧氣使氧濃度逐漸恢復(fù)至21%，艙內(nèi)氮?dú)馀c氧氣的切換通過定時電路程序控制，實(shí)驗(yàn)每天早上9時開始，重復(fù)約8 h，連續(xù)15 d。

1.5 在體血流動力學(xué)指標(biāo)檢測 腹腔注射麻醉劑烏拉坦（800 mg/kg）和α-氯醛糖（40 mg/kg）混合麻醉，仰臥位固定大鼠，依次進(jìn)行氣管、左頸外靜脈、左頸總動脈插管手術(shù)。左頸外靜脈與注入混合麻醉溶液的滅菌注射器連接，方便實(shí)驗(yàn)中及時補(bǔ)充麻醉藥量；壓力換能器與左頸總動脈通過充有肝素鈉生理鹽水溶液的聚乙烯管相連，并連接powerlab 8/30數(shù)據(jù)采集分析處理系統(tǒng)，實(shí)時記錄動脈血壓、平均動脈壓（mean arterial blood pressure，MAP）。藥物對MAP的改變水平以注射藥物前后實(shí)測值之差表示，ΔMAP=注射后MAP-注射前MAP。

1.6 PVN立體定位及微量注射 將麻醉后大鼠頭部俯臥位固定在立體定位儀上，沿矢狀中線切開頭皮，暴露前囟，根據(jù)Paxinos和Watson的大鼠腦立體定位圖譜進(jìn)行定位，雙側(cè)PVN具體位置為：前囟后1.8 mm，中線旁開0.4 mm，背側(cè)面深7.9 mm，定位后運(yùn)用顱骨鉆鉆孔，插入內(nèi)徑為0.3 mm的插管。采用微量進(jìn)樣器沿插管位置雙側(cè)注射藥物體積均為50 nl。生理鹽水（normal saline，NS）+AngⅡ大鼠和Tempol+AngⅡ大鼠中AngⅡ均在前一藥物注射5 min后注射。在所有藥物注射完成后再沿插管位置注射50 nl的2%伊文斯藍(lán)溶液對注射部位染色，左頸外靜脈推入過量麻醉劑處死大鼠，迅速斷頭取腦，腦組織用10%福爾馬林溶液固定，通過切片鑒定注射位點(diǎn)是否正確，如經(jīng)鑒定注射位點(diǎn)不在PVN區(qū)域內(nèi)的數(shù)據(jù)則不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。

1.7 PVN組織標(biāo)本的制備 大鼠過量麻醉后迅速斷頭取腦，立即置于液氮中冷凍固定，用冰凍切片機(jī)做大腦冠狀切片，根據(jù)大鼠腦立體定位圖譜確定PVN位置，用刀片垂直切取約2 mm厚腦片，再使用內(nèi)徑為1.5 mm的針頭，用打孔法在腦片上取出PVN區(qū)，稱重后置EP管中，-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.8 Western blot法檢測PVN中AT1R 取適量RIPA裂解液與PVN組織標(biāo)本在玻璃勻漿器中研磨，勻漿成均一體系后離心（4℃、3 000 r/min離心20 min），取上清液。采用SDS-PAGE電泳分離蛋白。電泳（濃縮膠：60 V、30 min；分離膠：120 V、1.5 h）；轉(zhuǎn)膜（150 mA、2 h），一抗（4℃、過夜）：兔抗AT1R（1∶350）、鼠抗β-actin（1∶1 000），二抗（常溫?fù)u床、2 h）：辣根過氧化物酶標(biāo)記的羊抗兔（1∶20 000）、羊抗鼠（1∶40 000）。采用化學(xué)發(fā)光底物顯影。使用Quantity One軟件分析各蛋白條帶的灰度值，通過與內(nèi)參β-actin的比值，分析AT1R的蛋白相對表達(dá)水平。

1.9 ELISA試劑盒測定PVN中AngⅡ及ROS含量 取適量NS與PVN組織標(biāo)本在玻璃勻漿器中研磨，勻漿成均一體系后離心（4℃、3 000 r/min離心10 min），取上清液。在預(yù)先包被有抗體的微孔中，依次加入標(biāo)準(zhǔn)品、待測樣品、辣根過氧化物酶標(biāo)記的檢測抗體，經(jīng)過溫育并徹底洗滌，用底物TMB顯色，用酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定光密度（optical density，OD）值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)公式計(jì)算樣品濃度。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以±s表示。兩組均數(shù)間的比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 CIH對大鼠PVN中AngⅡ含量及AT1R蛋白表達(dá)的影響 與對照組比較，ELISA法檢測結(jié)果顯示，CIH組大鼠PVN中AngⅡ含量［（186.599± 9.329）pg/mgprot vs（246.650±7.031）pg/mgprot，t =-5.141，P＜0.01］顯著升高；Western blot法顯示AT1R蛋白表達(dá)［（0.729±0.090）vs（1.020± 0.065），t=-2.608，P＜0.05］顯著增加。見圖1。

2.2 CIH對大鼠PVN中 ROS含量及T-SOD活力的影響 ELISA法檢測結(jié)果顯示，與對照組比較，CIH組大鼠PVN中ROS含量顯著升高［（196.848 ±8.151）U/mgprot vs（242.538±16.086）U/mgprot，t=-2.534，P＜0.05］。T-SOD活力檢測結(jié)果顯示，與對照組比較，CIH組大鼠PVN中總SOD活力明顯下降［（125.081±2.612）U/mgprot vs （95.204±4.269）U/mgprot，t=5.970，P＜0.01］。

2.3 PVN內(nèi)微量注射Tem pol對AngⅡ升壓作用的影響 雙側(cè)PVN內(nèi)微量注射AngⅡ（0.3 nmol）兩組大鼠的MAP皆升高，與對照組比較，CIH大鼠MAP升高更顯著［（1.489±0.152）kPa vs（2.400± 0.298）kPa，t=-2.724，P＜0.05］；超氧陰離子清除劑Tempol兩組大鼠對MAP皆降低，而CIH大鼠MAP降低更顯著［（-0.333±0.046）kPa vs（-1.556±0.250）kPa，t=4.813，P＜0.01］；用Tempol對兩組大鼠預(yù)處理，可抑制 AngⅡ的升壓作用［NS +AngⅡ vs Tempol+AngⅡ，對照組：（1.444± 0.080）kPa vs（0.800±0.077）kPa，t=5.800，P＜0.01；CIH組：（2.222±0.174）kPa vs（0.778± 0.121）kPa，t=6.799，P＜0.01］。見圖2。

圖1 CIH對大鼠　PVN中　AngⅡ含量及AT1R蛋白表達(dá)的影響A：ELISA法檢測各組　PVN中　AngⅡ含量；B：Western blot法檢測各組PVN中　AT1R蛋白表達(dá)；與對照組比較：*P＜0.05，**P＜0.01

圖2 PVN中分別微量注射　NS、AngⅡ、Tempol對大鼠血壓的影響與同組NS比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與同組 NS+AngⅡ比較：##P＜0.01；與對照組比較：△P＜0.05，△△P＜0.01

3 討論

睡眠呼吸暫停是神經(jīng)源性和難治性高血壓的主要原因之一。CIH是睡眠呼吸暫停最重要的病理生理學(xué)特征及引起機(jī)體各器官損傷的主要機(jī)制，CIH引起高血壓的具體機(jī)制還不十分清楚，但交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起了重要的作用［3，7］。CIH時，反復(fù)刺激頸動脈體化學(xué)感受器，使其敏感性增加，從而誘導(dǎo)交感神經(jīng)活動的過度增強(qiáng)。PVN是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動和動脈血壓的重要中樞結(jié)構(gòu)之一，通過與化學(xué)感受性反射中樞（孤束核和延髓腹側(cè)面頭端）的纖維聯(lián)系對化學(xué)感受性反射進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究［8］顯示，與對照組大鼠比較，注射γ-氨基丁酸A型受體激動劑抑制PVN神經(jīng)元活動，引起CIH大鼠血壓和交感神經(jīng)活動下降更為顯著。CIH大鼠，PVN內(nèi)血管升壓素能神經(jīng)元釋放血管升壓素，通過V1a受體作用于延髓腹外側(cè)頭端引起交感神經(jīng)活動增強(qiáng)［9］。光遺傳學(xué)和逆行示蹤技術(shù)顯示，在CIH/高CO2暴露大鼠，PVN投射到腦干副交感核的興奮性通路被抑制，使心迷走神經(jīng)活動減弱［10］。這些研究［9-10］顯示，PVN在CIH時交感神經(jīng)活動過度增強(qiáng)中起著重要作用。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)在CIH時被激活，Ang II通過外周和中樞途徑升高血壓，系統(tǒng)或中樞應(yīng)用AT1受體阻斷劑氯沙坦可抑制CIH引起的高血壓［11-12］。本研究表明，CIH大鼠PVN內(nèi)AngⅡ水平及AT1受體表達(dá)顯著增加；雙側(cè)PVN內(nèi)微量注射AngⅡ使對照組和CIH組大鼠的MAP皆升高，不過CIH大鼠MAP升高更為顯著。長期應(yīng)用γ-氨基丁酸A型受體激動劑可抑制PVN神經(jīng)元活動或AT1的受體阻斷劑可顯著抑制CIH大鼠血壓的升高［13］。這些結(jié)果表明，室旁核中AngⅡ及AT1R功能上調(diào)在CIH誘發(fā)大鼠高血壓中起重要作用。

CIH類似于缺血和再灌注損傷作用，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和ROS產(chǎn)生增多，與高血壓的產(chǎn)生密切相關(guān)［14］，在中樞 ROS可作為第二信使介導(dǎo)AngⅡ引起的交感興奮和升壓作用［15］。本實(shí)驗(yàn)向PVN內(nèi)注射一種可以透過細(xì)胞膜的SOD類似物Tempol，可降低對照組和CIH組大鼠的動脈血壓，CIH大鼠降低更顯著；并且用Tempol預(yù)處理可抑制AngⅡ?qū)山M大鼠的升壓作用，而且在CIH組中的抑制作用更加明顯；CIH大鼠PVN中總SOD活性檢測顯著降低。提示PVN中ROS介導(dǎo)了AngⅡ在CIH大鼠中的升壓作用。AngⅡ引起ROS增加可能與參與ROS代謝的酶的活性變化有關(guān)。產(chǎn)生ROS系統(tǒng)包括NAD （P）H氧化酶、黃嘌呤氧化酶、線粒體鏈和非耦合的一氧化氮合酶等，其中NAD（P）H氧化酶是高血壓病時引起ROS增多的關(guān)鍵酶。PVN中ROS升高可能與NAD（P）H氧化酶活性增加而SOD活性降低有關(guān)，即產(chǎn)生ROS的能力增加和（或）清除ROS的能力下降引起了ROS的增多。

PVN中AngⅡ-ROS信號通路在CIH引起交感神經(jīng)活動過度激活及高血壓的具體機(jī)制還不清楚?？赡艿耐茰y是：CIH引起RAS激活，中樞的AngⅡ和PVN內(nèi)AT1受體結(jié)合，通過PKC/c-Src途徑激活NAD（P）H氧化酶產(chǎn)生ROS。一方面，ROS改變細(xì)胞膜對Ca2+或K+通透性使PVN神經(jīng)元興奮，或通過p38 MAPK途徑促進(jìn)PVN投射到延髓腹外側(cè)頭端的神經(jīng)纖維末梢釋放興奮性遞質(zhì)谷氨酸，引起交感神經(jīng)興奮和血壓升高；另一方面，ROS經(jīng)ERK信號途徑調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1或HIF的活性，使AngⅡ、AT1受體、NAD（P）H氧化酶表達(dá)上調(diào)，SOD表達(dá)下調(diào)，引起血壓長期增加［15］。

綜上所述，PVN中AngⅡ-ROS通路在CIH引起高血壓中起著及其重要的作用，PVN中AngⅡ、ROS及其相關(guān)的酶或受體可能成為治療CIH誘發(fā)的高血壓的潛在靶點(diǎn)。

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AngiotensinⅡ inparaventricular nucleus contributes to hypertension in chronic interm ittent hypoxia rats by reactive oxygen species

Tang Zhiqing，F(xiàn)an Yifei，Wang Jinli，etal
（Dept of Physiology，Anhui Medical University，Hefei 230032）

Objective To investigate the effect of Ang II-ROS signal pathway in the hypothalamic paraventricular nucleus（PVN）on chronic intermittent hypoxia（CIH）induced-hypertension in rats.Methods Male SD ratswere randomly divided into control and CIH groups.The control rats were exposed to continuous normoxia，while the CIH rats were submitted to CIH（8 h per day for 15 days）.Ratswere fixed on the stereotaxic instrument to conduct microinjection in the PVN according to Paxinos and Watson rat atlas.Mean arterial pressure（MAP）was recorded in vivo on a PowerLab data acquisition system.We used ELISA kit tomeasure the content of AngⅡ，ROS，totalsuperoxide dismutase（T-SOD）and Western blot tomeasure AngⅡtype 1 receptor（AT1R）protein expression in PVN.Resu lts The contents of PVN ROS（P＜0.05）and AngⅡ（P＜0.01）were significantly higher than that in control rats，alongwith increased AT1R protein expression（P＜0.05）.The activity of PVN T-SOD in CIH ratswas significantly lower than that in control rats（P＜0.01）.Microinjection of AngⅡ（0.3 nmol）in bilateral PVN increased MAP in both CIH and control rats，and this response was significantly augmented in CIH rats（P＜0.01）. ROS scavenger Tempol caused significant MAP decreases in CIH rats than that in control group（P＜0.01）.Tempol prevented AngⅡ-induced increases in MAP in both CIH and control rats，and this response was significantly augmented in CIH rats（P＜0.01）.Conclusion The results suggest that the ROS in PVNmediates the increased blood pressure induced by AngⅡin CIH induced-hypertension rats.

paraventricular nucleus；reactive oxygen species；angiotensinⅡ；chronic intermittenthypoxia；hypertension

R331.36

A

1000-1492（2016）04-0472-05

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號：81070066）；安徽省教育廳自然科學(xué)重點(diǎn)科研項(xiàng)目（編號：KJ2010A176）；安徽醫(yī)科大學(xué)博士科研基金（編號：XJ201221）

安徽醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研室，合肥230032

唐志強(qiáng)，男，碩士研究生；

鐘明奎，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：zhongmkcn@aliyun.com