汪慧芳　　汪魏平　　欒家杰　　江佳　　徐振宇　　左堅　　周德喜

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖　241001）

43例刺五加注射液不良事件影響因素分析

汪慧芳汪魏平欒家杰江佳徐振宇左堅周德喜

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖241001）

目的：分析我院刺五加注射液不良事件影響因素，促進臨床安全用藥。方法：對我院2012年1月 -2015年1月上報的43例刺五加注射液不良事件報告進行回顧性研究，分析患者性別、年齡、不良事件史、不良事件發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、超說明書使用率和超說明書用藥類型。結(jié)果：43例不良事件報告中，男女比例為0.95∶1；40～ 60（不含60）歲年齡段患者最多，占46.51%；既往有不良事件史者1例（2.33%）；30 min以內(nèi)發(fā)生不良事件36例（83.72%）；不良事件主要為皮膚及附件損害，共32例（28.83%），其次為全身性損害，共24例（21.62%）；超說明書用藥類型主要表現(xiàn)為超單次劑量和超適應(yīng)證，各占81.40%和13.95%；嚴重的不良事件10例（23.26%），其中30%為超適應(yīng)證用藥，80%為超單次劑量用藥。結(jié)論：超說明書用藥是導(dǎo)致我院刺五加注射液不良事件的主要影響因素，臨床藥師應(yīng)加強刺五加注射液的醫(yī)囑審核，督促臨床醫(yī)師嚴格按照說明書用藥，保障患者用藥安全。

刺五加注射液；不良事件；影響因素；超說明書用藥

刺五加注射液是由五加科植物刺五加的莖葉經(jīng)“水煮醇沉”提取、精制而成的滅菌中藥注射劑［1］，雖然上市多年，但仍是一類高風(fēng)險的中藥注射劑，因其運用廣泛，產(chǎn)生的不良事件（adverse drug event，ADE）越來越多，這些ADE表現(xiàn)各異，重者甚至危及患者生命，應(yīng)當引起醫(yī)務(wù)工作者特別是臨床藥師的重視［2］。ADE是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。ADE包括藥品標準缺陷、藥品質(zhì)量問題、藥品不良反應(yīng)、用藥失誤以及藥品濫用。近年來，對ADE防范的研究已引起國際上的普遍關(guān)注，國外不同的研究表明，ADE中有9%～ 58.8%可以防范。超說明書用藥（off-label uses）是指藥品使用的適應(yīng)證、使用方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書之內(nèi)的用法［3］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國每年ADE導(dǎo)致約20萬患者死亡，而中成藥的藥品說明書不明確、超說明書用藥不合理是其重要原因［4］。為了解我院刺五加注射液ADE的具體情況，促進安全用藥，本文對我院2012年1月 -2015年1月上報的43例刺五加注射液ADE報告進行了統(tǒng)計分析，報道如下。

1資料與方法

2012年1月 -2015年1月，我院通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)上報刺五加注射液ADE 43例，經(jīng)因果關(guān)系評價，肯定4例，很可能15例，可能24例；利用Excel表格和手工篩選法逐項登記患者性別、年齡、ADE史、ADE發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、級別、轉(zhuǎn)歸、超說明書使用率和超說明書用藥類型，并對資料進行分類匯總和分析。

2結(jié)果

2.1 ADE一般情況

43例ADE中新的2例，嚴重的10例，一般的31例；好轉(zhuǎn)36例，痊愈7例，未出現(xiàn)死亡病例。

2.2 ADE患者基本情況

在43例患者中，既往有ADE史者1例，占2.33%，不清楚自己是否有 ADE史者 15例，占34.88%，無ADE史者27例，占62.79%。男性 21例，女性 22例，男女比例為 0.95∶1；年齡分布19～ 87歲，平均年齡（52.60± 16.92）歲，40～59歲年齡段患者最多，共20例，占46.51%，具體分布見表1。

表1　ADE性別與年齡分布

2.3 ADE發(fā)生時間

43例刺五加注射液報告中，在30 min以內(nèi)發(fā)生ADE 36例，占83.72%，其中5 min以內(nèi)16例，占 37.21%；＞ 5 min且≤ 30 min者 20例，占46.51%。具體分布見表2。

表2　ADE發(fā)生時間分布

2.4 ADE累及系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn)

參考《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》對ADE進行分類，ADE累及全身多個系統(tǒng)，以皮膚及附件損害最多，共計32例（28.83%）；其次為全身性損害，共計24例（21.62%）。ADE涉及的系統(tǒng)或器官和主要臨床表現(xiàn)詳見表3。

2.5超說明書用藥

超說明書用藥類型主要表現(xiàn)為超單次劑量和超適應(yīng)證用藥。我院刺五加注射液為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司生產(chǎn)，說明書要求一次300～500 mg，即60～100 mL，一日1～2次。43例ADE中，超說明書使用35例，其中200 mL，1日 1次34例；200 mL，1日2次1例，超單次劑量用藥占81.40%。超適應(yīng)證用藥6例，占13.95%，診斷如下：肺結(jié)核3例，消瘦待查1例，胃炎1例，頸椎傷1例。

表3　ADE累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6嚴重ADE

嚴重ADE 10例，占總數(shù)的23.26%。以全身性損害為主，發(fā)生 6例，占嚴重ADE的 60%，主要表現(xiàn)為過敏性休克，寒戰(zhàn)、高熱、抽搐和過敏反應(yīng)。其次為呼吸系統(tǒng)損害，發(fā)生2例，占20%，主要表現(xiàn)為哮喘急性發(fā)作，胸悶和呼吸困難。其中超適應(yīng)證用藥占30%，超單次劑量用藥占80%。詳見表4。

表4　　嚴重ADE相關(guān)情況

3討論

3.1刺五加注射液ADE的影響因素

3.1.1 ADE與性別和年齡表1數(shù)據(jù)顯示，刺五加注射液ADE與性別無明顯相關(guān)性，ADE主要集中在40歲以上中老年人群。研究表明中老年人各器官功能逐漸衰退，對藥物代謝與排泄能力降低，人體腎血流量在40歲以后每年遞減1.5%～1.9%，65歲老年人的腎血流量僅為青年人的40%～50%［5］，易發(fā)生ADE。另外，刺五加注射液的主要適應(yīng)證為心腦血管疾病，此類疾病為中老年人的常見病、多發(fā)病，患者常聯(lián)合用藥，長期用藥，甚至重復(fù)用藥，這也是導(dǎo)致ADE發(fā)生率增高的原因［6］。

3.1.2 ADE發(fā)生時間分析由表2可看出，刺五加注射液ADE發(fā)生時間主要集中在30 min以內(nèi)，共36例，占83.72%，這與黃路芬等［7］報道的中藥注射劑引起的ADE多為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)一致。而刺五加注射液使用前不做皮膚敏感試驗，如果醫(yī)師在使用該藥之前沒有充分詢問過敏史及同類藥物過敏情況，護士在用藥30 min以內(nèi)沒有密切關(guān)注患者，臨床藥師也沒有加強用藥監(jiān)護，那么患者發(fā)生ADE的風(fēng)險就會增加。

3.1.3 ADE與患者體質(zhì)和藥物自身成分有關(guān)刺五加注射液所致的ADE主要為過敏反應(yīng)中的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)［7］。本研究中，嚴重ADE以全身性損害為主，發(fā)生6例，占60%，主要表現(xiàn)為過敏性休克和過敏樣反應(yīng)。其次為呼吸系統(tǒng)損害，發(fā)生2例，占20%，主要表現(xiàn)為過敏性哮喘急性發(fā)作，與文獻報道一致［7］。刺五加注射液成分復(fù)雜，通過“水煮醇沉”法不能將植物蛋白、綠原酸等致敏性雜質(zhì)完全除掉［1］，當其從靜脈直接進入體內(nèi)，易引起過敏反應(yīng)。本研究中，1例74歲男性患者因“消瘦待查”靜脈輸注刺五加注射液5 min時出現(xiàn)心慌胸悶，呼吸困難，查體：血壓：194/118 mmHg，神志恍惚，口唇紫紺，血氧飽和度（SO2）30%，雙肺呼吸音粗，可聞及廣泛哮鳴音，心率112次/min?？紤]哮喘急性發(fā)作，立即予以吸氧，心電監(jiān)護，平喘，降壓等處理措施，30 min后患者喘悶緩解，體溫：36.4℃，心率：80次/min，呼吸：20次 /min，血壓：114/60 mmHg，SO2：98.5%。追問病史得知：患哮喘病40余年，近兩年來無發(fā)作。因患者沒有主動告知，臨床沒有詳細詢問而引起嚴重的ADE。

3.1.4 ADE與超說明書使用分析本研究提示，超說明書用藥是導(dǎo)致我院刺五加注射液ADE特別是嚴重ADE的主要原因。超說明書用藥易引起用藥風(fēng)險，應(yīng)該引起臨床藥師重視。

超說明書用藥類型主要表現(xiàn)為超單次劑量和超適應(yīng)證。對于用量問題，《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出應(yīng)該嚴格按照說明書推薦的劑量使用，一項調(diào)研發(fā)現(xiàn)，60～ 89歲年齡段患者使用舒血寧注射液時，劑量越大，發(fā)生靜脈炎的風(fēng)險越高［8］。因此，對于刺五加注射液這類有明確使用劑量的，超劑量使用應(yīng)慎重，任意超劑量或超適應(yīng)證用藥都可能提高ADE的發(fā)生率，增加患者的用藥風(fēng)險。本研究中，1例87歲男性患者因“肺部感染、高血壓病”使用刺五加注射液200 mL，1日2次，在第2次靜脈滴注時發(fā)生了胸悶、呼吸困難的嚴重ADE。對于中藥注射劑的適應(yīng)證，《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出：中成藥應(yīng)辨證用藥，依據(jù)中醫(yī)理論，分析、辨認疾病的證候，辨證施治，切忌混淆中醫(yī)藥學(xué)主治與西醫(yī)適應(yīng)證的概念，導(dǎo)致臨床用藥差錯的發(fā)生。中醫(yī)所指的“肝腎不足”，主要指肝腎陰虛，精血虛少，會出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?，雙目干澀，肢體麻木，口燥咽干，失眠多夢，雙手震顫，腦卒中等現(xiàn)象。刺五加注射液具有平補肝腎，益精壯骨等中醫(yī)中藥的獨特優(yōu)勢，在臨床上主要用于肝腎不足所致的短暫性腦缺血發(fā)作，腦動脈硬化，腦血栓形成，腦栓塞等，亦用于冠心病、心絞痛合并神經(jīng)衰弱和更年期綜合征等的治療。本研究中肺結(jié)核、消瘦待查、胃炎、頸椎傷患者無肝腎不足臨床表現(xiàn)，屬于超適應(yīng)證用藥。

一項對我院45個臨床科室的醫(yī)務(wù)人員（醫(yī)師、護師、藥師）的藥品不良反應(yīng)及安全用藥相關(guān)知識網(wǎng)上問卷調(diào)查顯示：醫(yī)師和護師對“什么是藥品不良反應(yīng)”及“藥品不良反應(yīng)的上報期限”的知曉程度低于藥師［9］。因此，我院藥劑科將近一年的刺五加注射液ADE報告整理分析，向藥事管理與藥物治療學(xué)委員會提交了“刺五加注射液藥品不良事件臨床風(fēng)險提示”報告并在醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)發(fā)布。同時組織藥劑科全科開展刺五加注射液用藥風(fēng)險學(xué)習(xí)，加強靜脈配置中心對刺五加注射液的醫(yī)囑審核，以臨床藥師為組長的藥品不良反應(yīng)小組深入病區(qū)，對監(jiān)控醫(yī)生和監(jiān)控護師進行刺五加注射液ADE專業(yè)知識培訓(xùn)，明確超說明書用藥屬于不合理用藥，督促臨床醫(yī)師嚴格按照刺五加注射液說明書開具醫(yī)囑，對于超說明書用藥采取一定的懲罰措施。

4結(jié)論

綜上所述，刺五加注射液用藥風(fēng)險較大，特別是老年、過敏體質(zhì)患者更易發(fā)生嚴重ADE，超說明書用藥是導(dǎo)致我院刺五加注射液ADE的主要原因，屬于不合理用藥。藥事管理與藥物治療學(xué)委員會應(yīng)加強超說明書用藥管理，臨床藥師應(yīng)加強刺五加注射液的醫(yī)囑審核，督促臨床醫(yī)師嚴格按照說明書用藥，保障患者用藥安全。

［1］ 于風(fēng)平，胡昌勤，崔生輝，等．刺五加注射液中過敏性雜質(zhì)的分析［J］.中國藥學(xué)雜志，2008，43（5）：384-387.

［2］譚子方，郭福，張萬寶，等.中藥注射劑的不良反應(yīng)探討及預(yù)防措施［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34（11）：949-951.

［3］ 陳孝，黃志軍，侯連兵，等.關(guān)于印發(fā)《藥品未注冊用法專家共識》的通知［J］.今日藥學(xué)，2010，20（4）：1-3.

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［5］ 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué) ［M］.17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：19-20.

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［9］ 楊小駿，謝海棠，徐文科，等.藥品不良反應(yīng)及安全用藥知識在某三甲醫(yī)院三類醫(yī)務(wù)人員中認知度研究［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18（9）：1008-1013.

◆醫(yī)藥快訊◆

美國FDA批準治療高尿酸血癥藥物L(fēng)esinurad上市

美國FDA于2015年12月22日批準Ardea生物科學(xué)公司的Lesinurad（參考譯名：來辛雷德，商品名：Zurampic）片劑上市，與黃嘌呤氧化酶抑制藥合用于治療使用黃嘌呤氧化酶抑制藥單藥治療血清尿酸水平未達標患者痛風(fēng)相關(guān)高尿酸血癥。

本藥通過抑制腎臟內(nèi)參與尿酸重吸收的轉(zhuǎn)運子的功能從而降低血清尿酸水平。本藥可抑制尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子1（URAT1）和有機陰離子轉(zhuǎn)運子4（OAT4）功能，URAT1負責(zé)大部分來自腎小管腔的過濾尿酸的重吸收，OAT4是利尿藥誘導(dǎo)高尿酸血癥相關(guān)尿酸轉(zhuǎn)運子。本藥不與尿酸重吸收轉(zhuǎn)運子SLC2A9（Glut9）相互作用。

本藥的有效性經(jīng)3項為期12個月的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證明。試驗1，2結(jié)果均顯示，第6個月時本藥200 mg+別嘌醇組血清尿酸水平達標（＜ 6 mg/dL）患者比例高于別嘌醇單藥組，本藥200 mg+別嘌醇組血清尿酸平均水平在第1個月即小于6 mg/dL，并持續(xù)至12個月。試驗3結(jié)果顯示，盡管第6個月時本藥200 mg+非布司他組血清尿酸水平達標（＜ 5 mg/dL）患者比例與非布司他單藥組無統(tǒng)計學(xué)差異，但本藥200 mg+非布司他組血清尿酸水平降低均值與試驗1，2相似，且血清尿酸平均水平在第1個月即小于5 mg/dL，并持續(xù)至12個月。

本藥與黃嘌呤氧化酶抑制藥合用時最常見的不良反應(yīng)為頭痛、流感、血肌酐水平升高、胃食管反流病。

（來源：http://www.fda.gov）

歐洲藥品評審局批準抗癲癇藥Brivaracetam上市

歐洲藥品評審局（EMA）于2016年1月14日批準優(yōu)時比（UCB）公司的 Brivaracetam（參考譯名：布瓦西坦，商品名：Briviact）片劑上市，用于輔助治療16歲及以上癲癇患者的癲癇部分發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性癲癇大發(fā)作）。

Brivaracetam對突觸囊泡蛋白 2A（SV2A）具有選擇性和高親和力，SV2A為位于神經(jīng)細胞和內(nèi)分泌細胞突觸前的一種跨膜糖蛋白，可調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的胞外分泌。Brivaracetam與SV2A結(jié)合為其抗痙攣作用的主要機制。

Brivaracetam的有效性通過 3項隨機、雙盲、安慰劑對照、固定劑量、多中心試驗評估。所有試驗均包括8周的基線期和隨后的12周治療期（未上調(diào)劑量）。3項試驗的首要終末指標為與安慰劑相比癲癇部分發(fā)作頻率降低的百分比和50%反應(yīng)率（與基線相比癲癇部分發(fā)作頻率降低50%）。試驗結(jié)果顯示，Brivaracetam 50～ 200 mg/d劑量用于輔助治療16歲及以上癲癇患者的癲癇部分發(fā)作有效，且100 mg/d劑量與安慰劑相比，癲癇部分發(fā)作頻率降低的百分比較50 mg/d劑量更高。

Brivaracetam最常見的不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈，多為輕至中度。

（來源：http://www.ema.europa.eu）

An Analysis of Influencing Factors of 43 Cases of Adverse Drug Events Caused by Ciwujia Injection

Wang Huifang，Wang Weiping，Luan Jiajie，Jiang Jia，Xu Zhenyu，Zuo Jian，Zhou Dexi
（Department of Pharmacy，Yijishan Hospital of Wannan Medical College，Anhui Wuhu 241001，China）

Objective：To analyze the influencing factors of adverse drug events（ADEs）caused by ciwujia injection in our hospital so as to increase the safety of drug use in clinic.Methods：A total of 43 cases of ADEs caused by ciwujia injection，reported in this hospital from Jan.2012 to Jan.2015 were investigated retrospectively on the gender and age of patients，history of ADEs，occurrence time of ADEs，clinical manifestations，as well as the ratio and type of the off-label uses.Results：The ratio of male to female patients in 43 cases of ADEs was 0.95∶1.The patients at ages of 40～60（not including 60）years accounting for 46.51%of the total cases.Previous history of ADEs was observed in one case（2.33%）.The ADEs appeared within 30 min in 36 cases（83.72%）. The ADEs were mainly the harm to skin and its appendages（32 cases，28.83%）and systemic damage（24 cases，21.26%）.The types of the off-label uses were mainly super single dose（81.40%）and super indication drug use（13.95%）.Ten cases of severe ADEs were observed（23.26%），of which 30%were caused by super indication drug use and 80%by super single dose.Conclusion：Off-label uses is the main reason for ADEs caused by ciwujia injection in our hospital.Clinical pharmacists should strengthen the review on doctor's advice，supervise the strict application of ciwujia injection in accordance with the specifications，and ensure the safety of the drug in clinic.

Ciwujia Injection；Adverse Event；Influencing Factor；Off-label Uses

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.04.009

汪慧芳，女，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)和藥物不良事件。通訊作者E-mail：huifangwang123@sina.com

2015-12-09）