譚書(shū)韜，吳　斌

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科,遼寧沈陽(yáng)　110004)

?

·綜述·

前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展

譚書(shū)韜，吳斌

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科,遼寧沈陽(yáng)110004)

摘要：主動(dòng)監(jiān)測(cè)是臨床低度風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的重要治療方法之一，它意味著患者不需即刻接受積極治療而選擇嚴(yán)密隨訪，積極監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展進(jìn)程。目前國(guó)際上對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)的研究很多，是一個(gè)臨床熱點(diǎn)問(wèn)題。本文綜述了相關(guān)文獻(xiàn)，從意義、篩選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪策略等幾個(gè)方面進(jìn)行分析，認(rèn)為主動(dòng)監(jiān)測(cè)是一種與積極治療不同的針對(duì)低危前列腺癌的治療選擇，能有效避免過(guò)度治療，但仍需進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；主動(dòng)監(jiān)測(cè)；篩選標(biāo)準(zhǔn)；隨訪策略

前列腺癌是男性泌尿生殖系最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一：在美國(guó)每10萬(wàn)名男性中有85.6人罹患前列腺癌，在歐洲則有59.3人[1]，近年來(lái)，在我國(guó)的發(fā)病率也逐漸上升。前列腺癌的各種治療方法越來(lái)越受到關(guān)注。前列腺癌的主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療是對(duì)已經(jīng)明確前列腺癌診斷、有治愈性治療適應(yīng)證的患者，因擔(dān)心生活質(zhì)量、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等因素，不即刻進(jìn)行積極治療而選擇嚴(yán)密隨訪、積極監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展進(jìn)程，在達(dá)到預(yù)先設(shè)定的疾病進(jìn)展閾值時(shí)再予以積極治療的治療方法。主要針對(duì)臨床低度風(fēng)險(xiǎn)、有根治性治療機(jī)會(huì)的前列腺癌患者。選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者必須充分知情，了解并接受腫瘤局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

1主動(dòng)監(jiān)測(cè)的意義

主動(dòng)監(jiān)測(cè)的目的是減少低危前列腺癌患者的過(guò)度治療。近年來(lái)，由于前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)檢查的普及，前列腺癌的檢出率明顯上升。PSA檢查的進(jìn)步以及前列腺穿刺技術(shù)的不斷改進(jìn)使得更多早期的前列腺癌被發(fā)現(xiàn)，甚至一些可能永遠(yuǎn)不會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀的前列腺癌也被診斷[3]。如何制定這一部分前列腺癌患者的治療策略引起了泌尿外科醫(yī)生的思量。如果采取積極的手術(shù)或藥物方式治療，一旦出現(xiàn)性功能及排尿障礙，患者的生活質(zhì)量將大大下降；同時(shí)積極的根治性治療會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。而根據(jù)許多醫(yī)療中心的經(jīng)驗(yàn)，泌尿外科醫(yī)生可以將前列腺癌患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，對(duì)于不同危險(xiǎn)度的患者分別采用主動(dòng)監(jiān)測(cè)、根治性治療或者姑息性治療等不同方法[5]。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，分化良好的前列腺癌患者的20年腫瘤特異性生存率為80%～90%。同時(shí)根據(jù)一些隨訪的結(jié)果來(lái)看，只有有限的患者在采取主動(dòng)監(jiān)測(cè)后需要進(jìn)一步的積極治療。

目前，國(guó)際上多個(gè)醫(yī)療中心的研究結(jié)果表明，主動(dòng)監(jiān)測(cè)的效果從安全性和有效性方面來(lái)講都是切實(shí)而可靠的。KLOTZ等[6]進(jìn)行了主動(dòng)監(jiān)測(cè)隨訪研究，該研究樣本量為299人，隨訪時(shí)間為8年，總生存率為85%，疾病特異性生存率為99.3%。中位PSA倍增時(shí)間為7年，其中42%的患者PSA倍增時(shí)間>10年。在因PSA倍增時(shí)間<2年而接受前列腺癌根治術(shù)的24例患者之中，14例(58%)為pT3a至pT3c，2例(8%)為N陽(yáng)性[7]。英國(guó)Royal Marsden醫(yī)院的VAN等[8]報(bào)道了一項(xiàng)326例患者的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究結(jié)果：20%的人接受了主動(dòng)監(jiān)測(cè)后的根治性治療，在此期間內(nèi)沒(méi)有患者發(fā)生轉(zhuǎn)移或死于前列腺癌，并且所有手術(shù)患者的病理均證實(shí)為器官局限性，其中58%的患者為pT1期、中位PSA倍增時(shí)間為12年，這說(shuō)明主動(dòng)監(jiān)測(cè)適用于低危前列腺癌患者，是一種安全的治療措施，能有效避免前列腺癌的過(guò)度治療。

2主動(dòng)監(jiān)測(cè)的篩選標(biāo)準(zhǔn)

主動(dòng)監(jiān)測(cè)的首要步驟和前提條件是篩選符合監(jiān)測(cè)條件的患者。在理想情況下，只有需要積極處理的前列腺癌才需要積極治療，所以要篩選低危前列腺癌患者以納入監(jiān)測(cè)，這需要有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)[9]。

目前，國(guó)際上篩選不同風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者的常用方法是預(yù)測(cè)模型方法[9]。治療前PSA水平、穿刺活檢Gleason評(píng)分還有臨床分期等因素是這些預(yù)測(cè)模型中常用的一部分信息。已經(jīng)公布的主要的主動(dòng)監(jiān)測(cè)篩選標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1[10-14]。EPSTEIN標(biāo)準(zhǔn)最初于1994年制定，2004年最新更新，該標(biāo)準(zhǔn)整合了臨床數(shù)據(jù)與穿刺活檢信息以確定潛在的低危前列腺癌，同時(shí)該標(biāo)準(zhǔn)是目前最常用的檢驗(yàn)低危前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)之一[10，15]。根據(jù)我國(guó)最新的2014 CUA指南，通過(guò)前列腺穿刺發(fā)現(xiàn)的前列腺癌的主動(dòng)監(jiān)測(cè)的指征為：PSA<10 ng/mL、Gleason總分≤6、陽(yáng)性活檢數(shù)≤3、每條穿刺標(biāo)本的腫瘤≤50 %。在制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)其嚴(yán)格程度是必須充分考慮的因素：寬泛的標(biāo)準(zhǔn)可能降低納入患者的監(jiān)測(cè)安全性，但是過(guò)于嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)必會(huì)減少進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者數(shù)量。

Johns Hopkins醫(yī)院的CARTER等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PSA水平、PSA密度、PSA斜率、陽(yáng)性針數(shù)、單針陽(yáng)性百分比、年齡以及診斷的早晚與治療決策有關(guān)。他們主動(dòng)監(jiān)測(cè)的81例患者中有25例(31%)出現(xiàn)前列腺癌進(jìn)展。這些患者的PSA密度明顯升高，free PSA降低。這25例患者中，13例施行了根治術(shù)，其中12例(92%)為局限性前列腺癌。在2007年的研究報(bào)告中，CARTER等根據(jù)對(duì)407人的研究更新了他們主動(dòng)監(jiān)測(cè)的經(jīng)驗(yàn)。該研究中位隨訪時(shí)間為3.4年，59%(239)例仍然在繼續(xù)主動(dòng)監(jiān)測(cè)，25%(103)例滿足條件從主動(dòng)監(jiān)測(cè)中撤出接受了進(jìn)一步治療，中位撤出時(shí)間為診斷后2.2年(0.96～7.39)年。在103例進(jìn)行了進(jìn)一步治療的患者中，53例(51%)施行了根治術(shù)。非治愈性前列腺癌的判定條件如下：①pT2同時(shí)Gleason評(píng)分≥7(4+3)和/或任意分期分級(jí)但病理切緣陽(yáng)性；②pT3aN0同時(shí)Gleason總分≥7和/或手術(shù)切緣陽(yáng)性；③無(wú)論分級(jí)及切緣，任意大于pT3a的分期或任意N陽(yáng)性分期。大約有20%的患者存在上訴無(wú)法治愈的情況。但是JAIN等[17]的一項(xiàng)研究指出，在主動(dòng)監(jiān)測(cè)的治療過(guò)程中，大多數(shù)患者并沒(méi)有穿刺Gleason評(píng)分的升級(jí)。

詳細(xì)的穿刺信息有助于判斷患者是否納入主動(dòng)監(jiān)測(cè)。穿刺組織中腫瘤總長(zhǎng)度<5mm、陽(yáng)性針數(shù)更接近中心區(qū)等都是相對(duì)比較低惡的病理特征。雖然有一些研究觀察了Gleason總分為7(3+4)的前列腺癌，但大多數(shù)研究的入組標(biāo)準(zhǔn)仍然是Gleason總分≤6[18-19]。

患者的年齡大多數(shù)醫(yī)療中心沒(méi)有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。有些老年患者的前列腺癌雖然具有相對(duì)高的風(fēng)險(xiǎn)，但是仍然可以選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)來(lái)觀測(cè)腫瘤進(jìn)展的早期征象，來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的治療[20]。當(dāng)比較不同的主動(dòng)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要在預(yù)測(cè)的敏感性、特異性之間做一個(gè)權(quán)衡[13]：使這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確地篩選出更多適合主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者，同時(shí)排除那些不適合這種治療的患者。不同標(biāo)準(zhǔn)的誤判率在22%～23%之間[21]。

穿刺病理聯(lián)合影像學(xué)表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)可以更好地篩選適合主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者，例如穿刺病理、MRI與PSA檢測(cè)的結(jié)合可以更好地判斷哪些患者更為適合主動(dòng)監(jiān)測(cè)，同時(shí)對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)的后續(xù)隨訪有很大幫助[22]。聯(lián)合應(yīng)用這些指標(biāo)的臨床實(shí)用性有待以后的研究通過(guò)長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。另外，毫無(wú)疑問(wèn)，多中心、前瞻性的研究對(duì)于制定主動(dòng)監(jiān)測(cè)的篩選標(biāo)準(zhǔn)是必要的。此外，還應(yīng)建立包括一些新型分子檢測(cè)的結(jié)果在內(nèi)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者的資料[23]。目前國(guó)際上主要的前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)篩選標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1國(guó)際上主要的前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)篩選標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)稱PSA相關(guān)指標(biāo)穿刺相關(guān)指標(biāo)陽(yáng)性針數(shù)每針腫瘤所占比例臨床分期EPSTEIN[10-11]密度≤0.15ng/(mL×g)≤2≤50T1cMSKCC[12]≤10ng/mL≤3≤50T1c～T2aPCRIAS[13]≤10ng/mL且密度≤0.2ng/(mL×g)≤2-T1c～T2UCSF[12]≤10ng/mL≤33%(至少6針)≤50T1c～T2UM[14]≤15ng/mL≤2≤20T1c～T2

注：以上幾種標(biāo)準(zhǔn)均要求Gleason評(píng)分≤6；EPSTEIN=EPSTEIN標(biāo)準(zhǔn)；MSKCC=Sloan-Kettering紀(jì)念腫瘤中心標(biāo)準(zhǔn)；PCRIAS=國(guó)際前列腺癌研究：主動(dòng)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)；UCSF=加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)；UM=邁阿密大學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

3主動(dòng)監(jiān)測(cè)的隨訪策略

發(fā)現(xiàn)主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者的前列腺癌進(jìn)展是泌尿外科醫(yī)生的一個(gè)挑戰(zhàn)，選取哪些因素做為判斷腫瘤進(jìn)展的參數(shù)，從而不錯(cuò)過(guò)最佳治療期依舊是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。各個(gè)研究機(jī)構(gòu)的指南給出的主動(dòng)監(jiān)測(cè)策略和后續(xù)隨訪周期不盡相同。雖然這些策略不完全相同，但相似度很大。我國(guó)目前常用的隨訪內(nèi)容包括直腸指診、重復(fù)穿刺、PSA、MRI等。主動(dòng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中一個(gè)重要的節(jié)點(diǎn)是判定腫瘤在主動(dòng)監(jiān)測(cè)中的進(jìn)展，以指導(dǎo)患者轉(zhuǎn)入積極治療。不同研究者闡述的主動(dòng)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)入積極治療的指征也各有特點(diǎn)。VAN等[8]的研究應(yīng)用PSA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、Gleason評(píng)分的進(jìn)展和單針陽(yáng)性比率的增加作為前列腺癌患者主動(dòng)監(jiān)測(cè)進(jìn)展的指征。STEPHENSON等[24]研究表明在主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者中由于直腸指診而發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的患者PSA倍增時(shí)間<2年。在對(duì)患者進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的隨訪指導(dǎo)時(shí)，泌尿外科醫(yī)師必須指出規(guī)律的定期隨訪是帶有強(qiáng)制性的，在沒(méi)有密切監(jiān)測(cè)下若出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則患者具有很大的危險(xiǎn)性[25]。

3.1重復(fù)穿刺重復(fù)穿刺對(duì)于主動(dòng)監(jiān)測(cè)中的患者有很大意義，是患者病理進(jìn)展的重要證據(jù)[26-27]，但各個(gè)研究報(bào)道的穿刺周期稍有區(qū)別。在Johns Hopkins醫(yī)院，實(shí)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者每年都需要重復(fù)穿刺活檢，而有的醫(yī)療中心則把穿刺周期定為12～18個(gè)月[20]。在UCSF的500人的研究之中，24%的患者在主動(dòng)監(jiān)測(cè)的過(guò)程中接受了下一步治療。在這些人中，38%在重復(fù)活檢時(shí)有Gleason分級(jí)的進(jìn)展，這是進(jìn)行下一步治療的提示[13]。另外，重復(fù)穿刺并不會(huì)對(duì)患者的勃起功能等產(chǎn)生額外的傷害[28]。但同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)，頻繁的重復(fù)穿刺會(huì)給患者帶來(lái)不良的心理影響與一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，所以不必要的穿刺應(yīng)盡量避免[27]。

3.2PSA水平眾所周知，PSA水平是前列腺癌的一個(gè)有效標(biāo)記，所以在主動(dòng)監(jiān)測(cè)的隨訪中，PSA水平非常重要。所有的前期研究都強(qiáng)調(diào)了PSA檢測(cè)和PSA動(dòng)力學(xué)對(duì)于預(yù)測(cè)前列腺癌生物學(xué)行為和確定正確治療時(shí)機(jī)的重要性。PSA的快速上升和患者最終死于前列腺癌之間有相關(guān)性。CARTER等[7]的報(bào)告支持這一結(jié)論：對(duì)于死于前列腺癌的患者，在死亡之前的15年中PSA速率是顯著升高的。在一個(gè)中位隨訪時(shí)間為64個(gè)月的研究之中，299人之中只有2人(<1%)死于前列腺癌，而這2例患者的PSA倍增時(shí)間均<2年，均在最終診斷后5年內(nèi)死亡。KHATAMI等[29]的研究也表明主動(dòng)監(jiān)測(cè)后行手術(shù)治療的患者，PSA倍增時(shí)間<2年是生化復(fù)發(fā)的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。WELTY 等以及MARGEL等[30-31]的研究提示了PSAD在前列腺癌的主動(dòng)監(jiān)測(cè)中亦有很大作用。邁阿密的SOLOWAY等[14]報(bào)道了一個(gè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)的研究結(jié)果，在99例患者之中，8例接受了治療(3例行雄激素剝奪治療、5例行治愈性治療)。在5例治愈性治療之中，2例行根治術(shù)、3例行放療。這些患者在隨訪83個(gè)月時(shí)均未見(jiàn)生化復(fù)發(fā)。Kaplan-Meier分析顯示主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者的5年無(wú)治療率生存為85%。COX回歸分析顯示了PSA倍增時(shí)間和臨床分期對(duì)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展及判斷手術(shù)治療的時(shí)機(jī)有顯著作用。這說(shuō)明了PSA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在預(yù)測(cè)前列腺癌進(jìn)展中的重要性。但是，不能忽視的是PSA檢測(cè)仍存在敏感性、特異性和重復(fù)性不高的問(wèn)題，這也在一定程度上限制了PSA在監(jiān)測(cè)隨訪中的作用。

3.3影像學(xué)目前，主動(dòng)監(jiān)測(cè)的影像學(xué)隨訪主要包括超聲和MRI。研究表明，它們對(duì)判斷腫瘤的T分期有一定的作用，但其效果并未得到確切的證實(shí)[32]。在主動(dòng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中，MRI以及基于MRI的各種成像有助于發(fā)現(xiàn)有意義的臨床進(jìn)展，但是在應(yīng)用MRI判斷臨床進(jìn)展的同時(shí)，我們必須首先更加明確地定義影像學(xué)的進(jìn)展表現(xiàn)[33-35]。另外MRI引導(dǎo)下的前列腺穿刺是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)，前列腺癌的MRI影像學(xué)表現(xiàn)更為特異，并且相比較超聲引導(dǎo)下的前列腺穿刺更為精確。OUZZANE等[36]在一個(gè)281人入組的研究中發(fā)現(xiàn)，MRI引導(dǎo)下的穿刺相比常規(guī)穿刺等重新評(píng)估約10%的患者。

3.4心理影響主動(dòng)監(jiān)測(cè)是一種新興的減少低危前列腺癌患者過(guò)度治療、提高患者生活質(zhì)量的治療方法。大部分患者在主動(dòng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中都有比行根治術(shù)更高的生活質(zhì)量，但不可忽視的是有一部分患者生活在帶瘤生存的心理壓力之下，這種恐懼對(duì)這一部分患者的生活亦造成了相當(dāng)程度的影響[37]。我們從臨床實(shí)踐中可以看到，診斷為癌癥會(huì)極大的改變一個(gè)人還有他的家庭。此外，由于大量的研究者提供了各式各樣的結(jié)論，使得治療策略的選擇也更加復(fù)雜化。

在研究心理影響的問(wèn)題時(shí)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)必須與等待觀察區(qū)別開(kāi)來(lái)，后者是因?yàn)榛颊叩臈l件并不適于積極的局部治療，所以密切觀察以行對(duì)癥而非治愈性治療。相反，前者是針對(duì)那些有條件進(jìn)行治愈性治療的患者的，這些前列腺癌患者最初并不治療，密切觀察隨訪直至疾病進(jìn)展時(shí)行治愈性治療[38]。在主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者心理方面的數(shù)據(jù)還很少。由于等待觀察和主動(dòng)監(jiān)測(cè)二者之間的區(qū)別，等待觀察患者的心理研究結(jié)果尚不清楚能否應(yīng)用于主動(dòng)監(jiān)測(cè)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療的患者有不錯(cuò)的生活質(zhì)量并且沒(méi)有被消極的心理所影響。對(duì)于如何篩選出那些更容易受消極心理影響的患者則需要更長(zhǎng)時(shí)間和更深入的隨訪和調(diào)查[39]。

目前，只有少數(shù)研究關(guān)注等待觀察及主動(dòng)監(jiān)測(cè)對(duì)患者社會(huì)心理的影響。有關(guān)觀察等待的研究描述了各種形式的焦慮、心理不確定性，同時(shí)指出這使患者的生活質(zhì)量下降[40]。目前還不清楚選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者是否也會(huì)產(chǎn)生這些情緒的改變。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，患者在經(jīng)歷根治性治療和等待觀察后的5年生活質(zhì)量并沒(méi)有明顯區(qū)別。擔(dān)憂、焦慮、消極，在每一組中都存在。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，無(wú)論選擇了何種治療，都會(huì)擔(dān)心癌癥復(fù)發(fā)或進(jìn)展。然而，焦慮對(duì)于主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者來(lái)說(shuō)可能是比生化進(jìn)展更大的一個(gè)選擇手術(shù)的因素。WOMBLE等[41]對(duì)密歇根州的低危前列腺癌患者調(diào)查后發(fā)現(xiàn)一半的患者在最開(kāi)始時(shí)都接受了主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療，這個(gè)比率較之前大為提高，說(shuō)明主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療的接受度在逐步提高。毫無(wú)疑問(wèn)，針對(duì)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的前列腺癌患者進(jìn)行專門(mén)的心理教育，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是最佳的規(guī)避心理問(wèn)題的方法。同時(shí)，文化、社會(huì)和智力上的差異也不能被忽略。有學(xué)者認(rèn)為，很多患者自己并不是十分清楚的意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題，所以患者的心理教育問(wèn)題就更值得臨床醫(yī)生注意。

3.5新型分子標(biāo)記物隨著前列腺癌分子標(biāo)記物的研究進(jìn)展，我們對(duì)前列腺癌的診斷與分類能力在不斷提高。不同的前列腺癌易感基因和許多致癌機(jī)制被逐漸發(fā)現(xiàn)。新型分子標(biāo)記物的研究將受到越來(lái)越多的關(guān)注。有研究認(rèn)為，前列腺癌TMPRSS2:ERG融合基因可能存在一個(gè)更具進(jìn)攻性的基因表型，它可能介導(dǎo)了ERG基因的過(guò)表達(dá)。ERG陽(yáng)性可以用來(lái)評(píng)估主動(dòng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中患者的危險(xiǎn)度，可以作為主動(dòng)監(jiān)測(cè)隨訪策略中一個(gè)獨(dú)立的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[42]。在表觀遺傳學(xué)方面，DNA在不同位點(diǎn)的甲基化與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究報(bào)道了GSTP1甲基化在前列腺致癌發(fā)生中的作用[43]。研究對(duì)比了根治術(shù)后患者血清中的GSTP1甲基化水平，發(fā)現(xiàn)GSTP1是預(yù)測(cè)局限性前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的強(qiáng)有力因子。另外，有研究報(bào)道了首次穿刺活檢陰性行二次穿刺的患者尿中PCA3的水平，他們發(fā)現(xiàn)PCA3水平的升高與穿刺活檢陽(yáng)性率的增加有關(guān)[44]。但亦有研究認(rèn)為PCA3水平與腫瘤體積無(wú)關(guān)，使得PCA3對(duì)于主動(dòng)監(jiān)測(cè)的價(jià)值依舊不明確。在DNA改變及基因表達(dá)方面進(jìn)行的其他研究也對(duì)研究前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)有所助益，一旦大型、多中心的研究證實(shí)了這些生物標(biāo)記物的有效性，它們就有可能進(jìn)入臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)，從而為臨床服務(wù)。

4結(jié)論及展望

總之，主動(dòng)監(jiān)測(cè)是一種與積極治療不同的針對(duì)低危前列腺癌的治療選擇。對(duì)于滿足主動(dòng)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的患者，如果立刻采取積極處理可能會(huì)帶來(lái)不必要的過(guò)度治療。然而，目前預(yù)測(cè)低風(fēng)險(xiǎn)、器官局限性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)并不完美，并且可能會(huì)將一些需要立刻治療的患者誤判。今后，從對(duì)比主動(dòng)監(jiān)測(cè)以及積極治療的大宗臨床試驗(yàn)中得來(lái)的信息將使我們對(duì)兩種治療策略有進(jìn)一步的理解。同時(shí)，對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者的跟進(jìn)隨訪亦是相當(dāng)必要的。隨著分子生物標(biāo)記物的發(fā)展，識(shí)別前列腺癌的進(jìn)展可能會(huì)更加容易并且準(zhǔn)確。

未來(lái)，我們應(yīng)該進(jìn)一步完善前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)的臨床標(biāo)準(zhǔn)，使患者最大程度地規(guī)避手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量，同時(shí)不錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)機(jī)。

參考文獻(xiàn)：

[1] CENTER MM, JEMAL A, LORTET-TIEULENT J, et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates[J]. Eur Urol, 2012, 61(6):1079-1092.

[2] 那彥群等主編. 中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南2014版[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013:67-68.

[3] DALL’ERA MA, ALBERTSEN PC, BANGMA, C, et al. Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of the literature[J]. Eur Urol, 2012, 62(6): 976-983.

[4] ELDEFRAWY A, KATKOORI D, ABRAMOWITZ M, et al. Active surveillance vs. treatment for low-risk prostate cancer: a cost comparison[J]. Urol Oncol, 2013, 31(5): 576-580.

[5] SELVADURAI ED, SINGHERA M, THOMAS K, et al. Medium-term outcomes of active surveillance for localised prostate cancer[J]. Eur Urol, 2013, 64(6): 981-987.

[6] KLOTZ L, ZHANG L, LAM A, et al. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(1): 126-131.

[7] CARTER HB, FERRUCCI L, KETTERMANN A, et al. Detection of life-threatening prostate cancer with prostate-specific antigen velocity during a window of curability[J]. J Natl Cancer Inst, 2006, 98(21):1521-1527.

[8] VAN AS NJ, NORMAN AR, THOMAS K, et al. Predicting the probability of deferred radical treatment for localized prostate cancer managed by active surveillance[J]. Eur Urol, 2008, 54(6):1297-1305.

[9] FILSON CP, SCHROECK FR, YE Z, et al. Variation in use of active surveillance among men undergoing expectant treatment for early stage prostate cancer[J]. J Urol, 2014, 192(1): 75-80.

[10] BASTIAN PJ, MANGOLD LA, EPSTEIN JI, et al. Characteristics of insignificant clinical T1c prostate tumors. A contemporary analysis[J]. Cancer, 2004, 101(9):2001-2005.

[11] TOSOIAN JJ, TROCK BJ, LANDIS P, et al. Active surveillance program for prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(16):2185-2190.

[12] IREMASHVILI V, PELAEZ L, MANOHARAN M, et al. Pathologic prostate cancer characteristics in patients eligible for active surveillance: a head-to-head comparison of contemporary protocols[J]. Eur Urol, 2012, 62(3): 462-468.

[13] VAN DEN BERGH RC, VASARAINEN H, VAN DER POEL HG, et al. Short-term outcomes of the prospective multicentre “Prostate Cancer Research International: Active Surveill ance” study[J]. BJU Int, 2010, 105(7): 956-962.

[14] SOLOWAY MS, SOLOWAY CT, ELDEFRAWY A, et al. Careful selection and close monitoring of low-risk prostate cancer patients on active surveillance minimizes the need for treatment[J]. Eur Urol, 2010, 58(6):831-835.

[15] TOSOIAN JJ, JOHNBULL E, TROCK BJ, et al. Pathological outcomes in men with low risk and very low risk prostate cancer: implications on the practice of active surveillance[J]. J Urol, 2013, 190(4):1218-1222.

[16] CARTER HB, KETTERMANN A, WARLICK C, et al. Expectant management of prostate cancer with curative intent: an update of the Johns Hopkins experience[J]. J Urol, 2007, 178(6):2359-2364.

[17] JAIN S, LOBLAW A, VESPRINI D, et al. Gleason upgrading with time in a large prostate cancer active surveillance cohort[J]. J Urol, 2015. [Epub ahead of print].

[18] COOPERBERG MR, COWAN JE, HILTON JF, et al. Outcomes of active surveillance for men with intermediate-risk prostate cancer[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(2):228-234.

[19] VELLEKOOP A, LOEB S, FOLKVALJON Y, et al. Population based study of predictors of adverse pathology among candidates for active surveillance with Gleason 6 prostate cance[J]. J Urol, 2014, 191(2): 350-357.

[20] GANDAGLIA G, PLOUSSARD G, ISBARN H, et al. What is the optimal definition of misclassification in patients with very low-risk prostate cancer eligible for active surveillance? Results from a multi-institutional series[J]. Urol Oncol, 2015. [Epub ahead of print].

[21] IREMASHVILI V, PELAEZ L, MANOHARAN M, et al. Pathologic prostate cancer characteristics in patients eligible for active surveillance: a head-to-head comparison of contemporary protocols[J]. Eur Urol, 2012, 62(3):462-468.

[22] VAN DEN BERGH RC, AHMED HU, BANGMA CH, et al. Novel tools to improve patient selection and monitoring on active surveillance for low-risk prostate cancer: a systematic review[J]. Eur Urol, 2014, 65(6):1023-1031.

[23] VEDDER MM, DE BEKKER-GROB EW, LILJA HG, et al. The added value of percentage of free to total prostate-specific antigen, PCA3, and a kallikrein panel to the ERSPC risk calculator for prostate cancer in prescreened men[J]. Eur Urol, 2014, 66(6): 1109-1115.

[24] STEPHENSON AJ, JONES JS, HERNANDEZ AV, et al. Analysis of T1c prostate cancers treated at very low prostate-specific antigen levels[J]. Eur Urol, 2009, 55(5):610-616.

[25] BUL M, ZHU X, VALDAGNI R, et al. Active surveillance for low-risk prostate cancer worldwide: the PRIAS study[J]. Eur Urol, 2013, 63(4): 597-603.

[26] WONG LM, TOI A, VAN DER KWAST T, et al. Regular transition zone biopsy during active surveillance for prostate cancer may improve detection of pathological progression[J]. J Urol, 2014, 192(4): 1088-1093.

[27] CARY KC, COWAN JE, SANFORD M, et al. Predictors of pathologic progression on biopsy among men on active surveillance for localized prostate cancer: the value of the pattern of surveillance biopsies[J]. Eur Urol, 2014, 66(2): 337-342.

[28] BRAUN K, AHALLAL Y, SJOBERG DD, et al. Effect of repeated prostate biopsies on erectile function in men on active surveillance for prostate cancer[J]. J Urol, 2014, 191(3): 744-749.

[29] KHATAMI A, AUS G, DAMBER JE, et al. PSA doubling time predicts the outcome after active surveillance in screening-detected prostate cancer: results from the European randomized study of screening for prostate cancer, Sweden section[J]. Int J Cancer, 2007(1), 120:170-174.

[30] WELTY CJ, COWAN JE, NGUYEN H, et al. Extended followup and risk factors for disease reclassification in a large active surveillance cohort for localized prostate cancer[J]. J Urol, 2015, 193(3): 807-811.

[31] MARGEL D, NANDY I, WILSON TH, et al. Predictors of pathological progression among men with localized prostate cancer undergoing active surveillance: a sub-analysis of the REDEEM study[J]. J Urol, 2013, 190(6): 2039-2045.

[32] SIDDIQUI MM, TRUONG H, RAIS-BAHRAMI S, et al. Clinical Implications of a Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Based Nomogram Applied to Prostate Cancer Active Surveillance[J]. J Urol, 2015. [Epub ahead of print].

[33]SCHOOTS IG, PETRIDES N, GIGANTI F, et al. Magnetic resonance imaging in active surveillance of prostate cancer: a systematic review[J]. Eur Urol, 2015, 67(4):627-636.

[34] LEE DH, KOO KC, LEE SH, et al. Tumor lesion diameter on diffusion weighted magnetic resonance imaging could help predict insignificant prostate cancer in patients eligible for active surveillance: preliminary analysis[J]. J Urol, 2013, 190(4): 1213-1217.

[35] WALTON DIAZ A, SHAKIR NA, GEORGE AK, et al. Use of serial multiparametric magnetic resonance imaging in the management of patients with prostate cancer on active surveillance[J]. Urol Oncol, 2015.[Epub ahead of print].

[36] OUZZANE A, RENARD-PENNA R, MARLIERE F, et al. MRI-Targeted biopsy improves selection of patients considered for active surveillance for clinically low-risk prostate cancer based on systematic biopsies[J]. J Urol, 2015.[Epub ahead of print].

[37] BELLARDITA L, RANCATI T, ALVISI MF, et al. Predictors of health-related quality of life and adjustment to prostate cancer during active surveillance[J]. Eur Urol, 2013, 64(1): 30-36.

[38] LOEB S, BERGLUND A, STATTIN P, et al. Population based study of use and determinants of active surveillance and watchful waiting for low and intermediate risk prostate cancer[J]. J Urol, 2013, 190(5): 1742-1749.

[39] BELLARDITA L, VALDAGNI R, VAN DEN BERGH R, et al. How does active surveillance for prostate cancer affect quality of life? A systematic review[J]. Eur Urol, 2015, 67(4): 637-645.

[40] CARTER G, CLOVER K, BRITTON B, et al. Wellbeing during active surveillance for localised prostate cancer: a systematic review of psychological morbidity and quality of life[J]. Cancer Treat Rev, 2015, 41(1): 46-60.

[41] WOMBLE PR, MONTIE JE, YE Z, et al. Contemporary use of initial active surveillance among men in Michigan with low-risk prostate cancer[J]. Eur Urol, 2015, 67(1): 44-50.

[42] BERG KD, VAINER B, THOMSEN FB, et al. ERG protein expression in diagnostic specimens is associated with increased risk of progression during active surveillance for prostate cance[J]. Eur Urol, 2014, 66(5): 851-860.

[43] MALDONADO L, BRAIT M, LOYO M, et al. GSTP1 promoter methylation is associated with recurrence in early stage prostate cancer[J]. J Urol, 2014, 192(5): 1542-1548.

[44] CHEVLI KK, DUFF M, WALTER P, et al. Urinary PCA3 as a predictor of prostate cancer in a cohort of 3,073 men undergoing initial prostate biopsy[J]. J Urol, 2014,191(6): 1743-1748.

(編輯王瑋)

收稿日期：2015-04-03修回日期：2015-05-18

通訊作者:吳斌，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師. E-mail：wub@sj-hospital.org

作者簡(jiǎn)介:譚書(shū)韜(1986-)，男(漢族)，講師. 研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤. E-mail:tanshutao01@163.com

中圖分類號(hào):R737.25

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.01.020