周國強黃宗青張志肖劍偉張娟王玉光

·論 著·

增強型體外反搏對缺血性腦卒中患者超敏C反應蛋白和內皮素1的影響☆

周國強*黃宗青*張志*肖劍偉*張娟*王玉光*

目的探討增強型體外反搏治療（enhanced external counterpulsation，EECP）對缺血性腦卒中患者超敏C反應蛋白（hs-CRP）和內皮素1（ET-1）的影響，為缺血性腦卒中的二級預防提供進一步的臨床證據。方法選取缺血性腦卒中住院患者共187例，EECP治療組95例，對照組92例，治療組予常規(guī)治療加上36 h的EECP治療，對照組予常規(guī)治療，分別比較兩組在EECP治療前、治療36 h后、治療后1個月hs-CRP及ET-1的差別。結果與治療前相比，治療組hs-CRP、ET-1的血清濃度在EECP治療后均顯著減低，（hs-CRP下降60.1%、ET-1下降40.9%），P值均小于0.05。與對照組比較，治療組在EECP治療后hs-CRP、ET-1的濃度均顯著減低，（hs-CRP下降41.3%、ET-1下降24.3%），P值均小于0.05。治療后1個月，與對照組比較，治療組ET-1的濃度明顯減低，（43.8%vs 31.8%），P＜0.05。治療后1個月，治療組hs-CRP的濃度與對照組比較無明顯差異，P＞0.05，無統(tǒng)計學意義。結論通過EECP治療，缺血性腦卒中患者的hs-CRP及ET-1血清水平顯著下降，且作用持久，EECP治療可以抑制動脈粥樣硬化進程。

增強型體外反搏 超敏C反應蛋白 內皮素1缺血性腦卒中

【Abstract】Objectives To explore the effects of enhanced external counterpulsation（EECP）on the serum level of C-reactive protein and endothelin-1 in patients with cerebral ischemic stroke，to provide clinical evidence for the treatment and secondary prevention of patients with cerebral ischemic stroke.Methods Total 187 patients with ischemic stroke were enrolled measure the serum level of C-reactive protein and endothelin-1，before EECP，after36 hours EECP，and one-month after EECP.Then contrast the difference of these indicators.Result After treatment，the serum levels of C-reactive protein and endothelin-1 in EECP group were obviously decrease and the difference was statistically significant（hs-CRP 60.1%vs.ET-1 40.9%，P＜0.05）.After treatment，the serum levels of C-reactive protein and endothelin-1 in EECP group were obviously decrease than that in the control group and the difference was statistically significant（hs-CRP 41.3%vs.ET-1 24.3%，P＜0.05）.One-month after EECP，the serum level of endothelin-1 in EECP group was obviously decrease than that in the control group（43.8%vs.31.8%，P＜0.05）.One-month after EECP，there was no significant difference in the serum levels of C-reactive protein between the two groups（P＞0.05）.Conclusion EECP can obviously reduce the serum levels of C-reactive protein and endothelin-1 in the patients with ischemic stroke，which indicates that EECP can slow atherosclerotic process.

【Key words】Enhanced external counterpulsation Endothelin-1 C-reactive protein Cerebral ischemic stroke

增強型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是當今國際上冠心病治療中一項有效、安全、廉價、無創(chuàng)的物理循環(huán)輔助治療。EECP具有提高血流切應力、增加組織器官的血流灌注、促進缺血組織側支循環(huán)開放和血管新生、調節(jié)血管內皮細胞分泌功能、抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生與進展的作用。近年來，臨床實踐證實EECP對缺血性腦血管病的治療和康復亦具有良好療效［1-2］。2013年美國AHA/ASA以Ⅱb級別推薦將EECP作為增加腦血流灌注的治療手段［3］。本課題探討EECP對缺血性腦卒中患者hs-CRP和ET-1的影響，為缺血性腦卒中的二級預防提供進一步的臨床證據。

1　對象與方法

1.1研究對象 入選來自2013年6月至2015年9月期間于深圳福田人民醫(yī)院神經內科住院的首次發(fā)病的缺血性腦卒中患者共187例，分為治療組95例和對照組92例。入組標準：①均符合WHO的腦卒中分型標準［4］；②有MRI或CT檢查確診；③發(fā)病3天內的缺血性腦卒中患者，包括：動脈硬化血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性腦梗死；④年齡30-79歲；⑤簽署知情同意書。排除標準［3］：①中至重度的主動脈瓣關閉不全；②嚴重的肺動脈高壓（平均肺動脈壓＞50mmHg）；③主動脈瘤；④各種出血性疾病或出血傾向，或正在使用抗凝藥，INR＞2.0；⑤嚴重的瓣膜病、先天性心臟病、心肌??；⑥活動性血栓性靜脈炎；⑦下肢深靜脈血栓形成、血管閉塞性疾病，下肢有感染灶；⑧未控制的過高血壓（＞170/110mmHg）；⑨未控制的嚴重心律失常（心動過速、頻發(fā)早搏、心室率＞80次/分的房顫）；⑩失代償性心力衰竭（NYHA分級在Ⅲ～Ⅳ級者）；?嚴重的肺病，嚴重的肝、腎功能衰竭；?惡性疾?。?妊娠；?不愿意參加本研究或不能配合的患者。

1.2研究方法

1.2.1資料采集 所有患者入院后2 d內均行頭顱MRI或CT、hs-CRP、ET-1、心電圖、心臟彩超、頸部血管彩超、TCD、血糖、血脂、肝功能、腎功能、生化指標、同型半胱氨等檢查，記錄年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、既往病史，計算出體重指數(shù)，記錄治療前后NIHSS評分、mRS評分。

1.2.2 hs-CRP、ET-1的檢測 所有受試者入院后第2天、體外反搏結束后及治療結束1個月后的早上空腹抽取靜脈血，采用芬蘭Oriom Diagnostica Oy公司生產的全自動生化檢測儀（型號QuikRead）進行檢測，試劑采用美國R&D公司生產的hs-CRP ELISA試劑盒及ET-1試劑盒。

1.2.3 EECP治療 治療組采用重慶生產的P-ECP/ TM氧飽和度監(jiān)測式增強型體外反搏裝置，在常規(guī)藥物治療及康復治療基礎上加用體外反搏治療，每天1次，每次l h，每周6 d，連續(xù)6周，共36 h。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0處理相關數(shù)據。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，兩組數(shù)據間比較采用配對的t檢驗，重復檢測數(shù)據采用重復測量方差分析，顯著性差異檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2　結果

治療組和對照組的臨床基線情況見表1，治療組和對照組的臨床基線情況分別對比，結果顯示無統(tǒng)計學意義，P值均大于0.05。

與同組治療前比較，治療組在EECP治療后hs-CRP的濃度出現(xiàn)明顯降低，下降60.1%，有統(tǒng)計學意義（P=0.001）；與對照組比較，EECP治療后，治療組hs-CRP的濃度下降更明顯，（60.1%vs. 41.3%）差異顯著，有統(tǒng)計學意義（P=0.023）；治療后1個月，治療組與對照組的hs-CRP濃度改變無明顯差異，無統(tǒng)計學意義（P=0.105）。統(tǒng)計結果顯示，兩組hs-CRP不同時間點之間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），可以認為不同時間點的hs-CRP均數(shù)不相同；進一步兩兩相比，結果顯示，治療36 h與治療前比較，hs-CRP明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表2）。

兩組EECP治療前后及治療后1個月ET-1的比較，由表2分析可知，與同組治療前比較，治療組在EECP治療后ET-1的濃度出現(xiàn)明顯降低，下降40.9%，有統(tǒng)計學意義（P=0.007）；與對照組比較，EECP治療后，治療組的ET-1濃度下降更明顯（40.9%vs.24.3%），差異顯著，有統(tǒng)計學意義（P= 0.012）；治療后1個月，與對照組比較，治療組ET-1的濃度下降更明顯（43.8%vs.31.8%），差異顯著，有統(tǒng)計學意義（P=0.033）。統(tǒng)計結果顯示，兩組ET-1不同時間點之間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），可以認為不同時間點的ET-1均數(shù)不相同；進一步兩兩相比，結果顯示，治療36 h及治療后1個月分別與治療前比較，ET-1均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），因此可以認為，EECP治療后患者的ET-1明顯下降，并且持續(xù)到治療結束后1個月。

表1治療組和對照組的臨床基線資料

表2兩組EECP治療前后及治療后1個月hs-CRP與ET-1

3　討論

EECP具有提高血流切應力、增加組織器官的血流灌注、促進缺血組織側支循環(huán)開放和血管新生、調節(jié)血管內皮細胞分泌功能、抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生與進展的作用，在臨床上廣泛應用于冠心病的預防和治療。EECP作為治療冠心病的有效措施之一，于2002年納入美國心臟協(xié)會/冠心病學會的冠心病臨床治療指南［5］，于2006年納入歐洲心臟病學會以及中華醫(yī)學會心血管病分會的冠心病臨床治療指南［3］。近年來，臨床實踐證實EECP對缺血性腦血管病的治療和康復亦具有良好療效［1-2］。2013年美國AHA/ASA以Ⅱb級別推薦將EECP作為增加腦血流灌注的治療手段［3］。

hs-CRP是一種急性期反應蛋白，腦梗死急性期顯著升高，是腦卒中預后的一項有價值的炎癥標記物［6］，與動脈粥樣硬化形成有關［7］。研究顯示，hs-CRP是腦梗死發(fā)病1年內死亡和再發(fā)缺血性事件的獨立危險因素［8］。PENCE等［9］對133例腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP水平與病情嚴重程度呈正相關，提示hs-CRP可以作為評估患者病情輕重的指標之一，隨訪后認為，hs-CRP是評價腦卒中預后的一種重要指標。多項研究顯示hs-CRP是腦卒中預后的獨立預測因素［10］。

研究證實，提高血流切應力可抑制炎癥物質和黏附分子的信號轉導與表達［11］。EECP可以顯著提高血流切應力，促進內皮細胞釋放NO，抑制單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），進而產生抗炎、抗粥樣硬化作用，保護血管內皮系統(tǒng)［3］。CASEY等［12］的研究顯示，35 h的EECP治療能使冠心病患者的血清hs-CRP和MCP-1水平分別下降49%和20%，上述變化與患者臨床癥狀的好轉相吻合。BRAITH等［13］在一項隨機對照研究中，發(fā)現(xiàn)冠心病患者在經過35 h的體外反搏治療后，股動脈和肱動脈血管舒張能力均顯著高于對照組，而且上述變化與炎癥因子hs-CRP、TNF-α的下降相關，同時患者的運動耐量增加、心絞痛級別下降，證實了EECP治療的獲益與炎癥因子下降及內皮功能改善有關。本課題組早前的研究顯示，EECP治療能減輕動脈粥樣硬化，有效改善動脈彈性功能［14］。本研究探討了EECP治療與缺血性腦卒中患者hs-CRP的關系，分別對治療前、治療36 h后、治療后1個月的hs-CRP進行相關分析，結果與國內外的研究基本一致，結果表明36 h的EECP治療能有效降低缺血性腦卒中患者的hs-CRP水平。

內皮素（ET）是由21個氨基酸組成的多肽，是一種強烈而且作用持久的內源性血管收縮物質［15］。ET主要有3種，其中ET-1是主要活性物質。血管內皮細胞是ET-1產生的最主要場所。機體組織缺血缺氧時，內皮細胞分泌ET-1增加，引起血管收縮，加重缺血區(qū)的缺血；ET-1與缺血區(qū)細胞的受體結合，促進Ca2+向細胞內流，產生細胞內Ca2+超載，導致細胞死亡［16］。研究認為，ET-1直接參與血管內皮損傷的病理生理過程，可以反映血管內皮細胞損傷的程度，是導致心腦血管疾病的重要因素之一，可以作為預后判斷的重要指標［17］。

國外研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中急性期ET-1明顯升高，維持一段時間，隨著病情的恢復，逐漸下降，ET-1是腦血管內皮細胞激活的重要標志，與腦血管內皮損傷、血腦屏障破壞密切相關［17］。ZEKERIYA等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，急性期腦梗死患者在發(fā)病72 h內及發(fā)病后第7天的血漿ET-1水平明顯升高。國內的研究發(fā)現(xiàn)，急性期腦梗死病灶大小與血清ET-1濃度呈正相關［19］，腦梗死患者神經功能缺損程度與血清ET-1水平呈正相關［20］。伍貴富等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在36 h的EECP治療冠心病患者過程中，血清NO水平逐漸升高，ET-1水平則逐漸降低。MASUDA等［22］研究則發(fā)現(xiàn)EECP治療1 h后血清NO水平即開始升高，且持續(xù)升高至完成35 h療程后的1個月。研究證實，低水平血流切應力促進ET-1分泌，高水平切應力抑制ET-1分泌［23］。EECP顯著提高血流切應力，刺激血管內皮細胞合成分泌NO增加，進而抑制ET-1的生成。本研究探討了EECP治療與缺血性腦卒中患者ET-1的關系，分別對治療前、治療36小時后、治療后1個月的ET-1進行相關分析，結果與國內外的研究基本一致，結果表明36 h的EECP治療能有效降低缺血性腦卒中患者的ET-1水平，并且這種作用是持久的。

血流切應力的降低是導致動脈粥樣硬化病變非隨機分布的重要原因，提高血流切應力有助于保護血管內皮，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生與進展［24］。目前體外反搏是不必消耗體力又能有效提高血流剪切應力的唯一方法［21］。hs-CRP和ET-1促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生與進展，EECP治療有效降低了缺血性腦卒中患者hs-CRP和ET-1的血清水平，抑制動脈粥樣硬化的病理進程，這可能是EECP防治缺血性腦卒中的重要機制之一。

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（責任編輯：李立）

The effects of enhanced external counterpulsation on the serum level of C-reactive protein and endothe-lin-1 in patients with ischemic stroke.

ZHOU Guoqiang，HUANG Zongqing，ZHANG Zhi，XIAO Jianwei，ZHANG Juan，WANG Yuguang.Department of Neurology，the People's Hospital of Fu Tian Shenzhen，Shenzhen 518033，China. Tel：0755-83982222.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.03.001
☆2015年深圳市知識創(chuàng)新計劃基礎研究項目（編號：JCYJ20150402145015987）；2014年深圳市福田區(qū)公益性科研項目（編號：FTWS2014016）
*深圳市福田人民醫(yī)院神經內科（深圳 518033）

（E-mail：zhouguoqiangbone@163.com）

2015-11-12）