文｜本刊記者 王旭芳

青蒿素：傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代科技的結(jié)合

文｜本刊記者 王旭芳

屠呦呦

由于青蒿的生物特性，惡劣的氣候條件能刺激細(xì)胞中的葉綠體大量釋放單線態(tài)氧，所以在生態(tài)環(huán)境條件越極端的地區(qū)，當(dāng)?shù)厍噍镏械那噍锼禺a(chǎn)量越高。我國(guó)四川酉陽(yáng)地區(qū)武睦山脈生長(zhǎng)的青蒿所含有的青蒿素比其他地區(qū)高出10倍以上。高產(chǎn)青蒿素的青蒿是我國(guó)獨(dú)有的“土特產(chǎn)”，中國(guó)也成為世界上最大的青蒿素原料出口國(guó)。

從事科學(xué)研究的屠呦呦，卻有一個(gè)遙遠(yuǎn)而美好的隱喻?！对?shī)經(jīng)》中的“呦呦鹿鳴，食野之蒿”所指之物，即為青蒿。

380多次實(shí)驗(yàn)，190多個(gè)樣品，2000多張卡片……，1972年，屠呦呦帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從傳統(tǒng)中草藥青蒿中成功提取了對(duì)抗瘧疾的有效物質(zhì)青蒿素，從而成為第一個(gè)發(fā)現(xiàn)青蒿素對(duì)瘧疾寄生蟲(chóng)有出色療效的科學(xué)家。青蒿素是目前治療惡性瘧疾的最有效的藥物成分，1977年《科學(xué)通報(bào)》對(duì)其進(jìn)行了首次報(bào)道。2004年5月，世衛(wèi)組織正式將瘧疾“克星”青蒿素類藥物，列為治療瘧疾的首選藥物，對(duì)惡性瘧疾的治愈率達(dá)到97%。屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)的上述成果，被譽(yù)為“中藥研究的豐碑”。2015 年10月5日，屠呦呦榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，而在此之前，她已榮獲被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”的美國(guó)拉斯克醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)，可謂“一朝成名天下知”。

科學(xué)的魅力：?jiǎn)栴}鏈連環(huán)破解

在提取出青蒿素這一造福人類的抗瘧良方的過(guò)程中，屠呦呦團(tuán)隊(duì)曾提出一個(gè)個(gè)連環(huán)的問(wèn)題鏈，什么產(chǎn)地的青蒿具有較好的抗瘧性能？如何能采收到抗瘧性能較好的青蒿？對(duì)瘧疾起作用的是幼株還是成株？青蒿的哪個(gè)部位在起作用？什么季節(jié)采收青蒿具有較好的抗瘧性能？用什么方法能找到青蒿素的有效抗瘧成分？ 青蒿中哪個(gè)成分具有抗瘧性能？如何區(qū)分提取物里的中性和酸性兩部分？

帶著這些問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)對(duì)北京產(chǎn)地的青蒿進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)論是北京產(chǎn)地青蒿中的有效成分含量極低，經(jīng)全國(guó)青蒿資源調(diào)查，四川酉陽(yáng)地區(qū)的野生青蒿蘊(yùn)藏量大，品質(zhì)優(yōu)良，青蒿素含量高；進(jìn)行了有關(guān)青蒿生長(zhǎng)周期抗瘧有效實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為幼株所含成分青蒿酸無(wú)抗瘧活性；進(jìn)行了哪個(gè)季節(jié)的青蒿采收更有效的調(diào)查，認(rèn)為采收陳年青蒿療效不好；對(duì)青蒿的不同部位做了大量的實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為莖稈及根均無(wú)效，有效部分集中在青蒿花和葉子上。根據(jù)東晉葛洪所著《肘后備急方》：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”其中“水漬”和“絞汁”，屠呦呦琢磨出青蒿素可能不耐熱的想法。常用煎熬和高溫提取的方法提取，破壞了青蒿的抗瘧活性。然后改用低沸點(diǎn)的乙醚或乙醇來(lái)提取青蒿素，解決制約療效的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

青蒿是傳統(tǒng)中藥，屬1年生菊科植物。青蒿素是從青蒿中提取的單體化合物，研究表明，在青蒿中，青蒿素含量約占其干重的0.01%～0.8%，主要富集于花和葉片中。目前除青蒿外，尚未發(fā)現(xiàn)含有青蒿素的其他天然植物資源。野生青蒿雖廣泛分布于世界各地，但大多數(shù)地區(qū)生長(zhǎng)的青蒿中的青蒿素含量都很低，并沒(méi)有利用價(jià)值。由于青蒿的生物特性，惡劣的氣候條件能刺激細(xì)胞中的葉綠體大量釋放單線態(tài)氧，所以在生態(tài)環(huán)境條件越極端的地區(qū)，當(dāng)?shù)厍噍镏械那噍锼禺a(chǎn)量越高。據(jù)調(diào)查，我國(guó)云貴川地區(qū)的青蒿富含青蒿素，四川酉陽(yáng)山如“雞爪”起伏不平，河似“樹(shù)根”蜿蜒遍布，常出現(xiàn)“半邊驕陽(yáng)半邊雨”的奇異天氣，所以酉陽(yáng)地區(qū)武睦山脈生長(zhǎng)的青蒿所含有的青蒿素比其他地區(qū)高出10倍以上。高產(chǎn)青蒿素的青蒿是我國(guó)獨(dú)有的“土特產(chǎn)”，中國(guó)也成為世界上最大的青蒿素原料出口國(guó)。

青蒿素及其化學(xué)分子結(jié)構(gòu)模型

青蒿種植路在何方？

據(jù)央視報(bào)道，青蒿素在瘧疾重災(zāi)區(qū)非洲已經(jīng)拯救了上百萬(wàn)生命。連科摩羅副總統(tǒng)穆哈吉接受央視采訪時(shí)，也感慨：從2007年中國(guó)開(kāi)始與科摩羅政府聯(lián)合實(shí)施復(fù)方青蒿素快速清除瘧疾項(xiàng)目以來(lái)，到2014年，科摩羅實(shí)現(xiàn)了瘧疾病例零死亡，發(fā)病人數(shù)下降了98%。

隨著青蒿素成為一線藥物的需要增加，青蒿的人工種植也成為當(dāng)?shù)厮庌r(nóng)的必然之選。據(jù)報(bào)道，2004年前后，酉陽(yáng)開(kāi)始規(guī)模及規(guī)范化種植。酉陽(yáng)板溪鎮(zhèn)搖鈴村的冉東升就在2003年種了20畝的青蒿，至今已經(jīng)種了13年。其中2006年，他最多種到100畝。在此之前的2004年，世衛(wèi)組織正式將青蒿素類抗瘧藥品列為首選指導(dǎo)用藥。此后，青蒿行情一路看漲，價(jià)格在2005年達(dá)到每公斤22元的歷史最高值。2005年往后，青蒿價(jià)格起起伏伏。而一直以來(lái)，外地青蒿混到本地、以次充好的情況都存在，讓管理部門頗費(fèi)精力。

取之于草，用之于藥。屠呦呦獲獎(jiǎng)后，有人預(yù)言“世界青蒿之鄉(xiāng)”將迎來(lái)市場(chǎng)的春天，不過(guò)現(xiàn)實(shí)卻恰恰相反。2015年當(dāng)?shù)厍噍飪r(jià)格處于近年來(lái)的谷底，每公斤約5元，低于往年每公斤7～8元的收購(gòu)價(jià)，更是比10年前熱炒期少了17元。這與供需有關(guān)。目前全球青蒿素市場(chǎng)需求量為180～200噸，中國(guó)每年產(chǎn)量達(dá)到四五百噸，一年生產(chǎn)相當(dāng)于全球兩年需求量，還不包括國(guó)外的青蒿素產(chǎn)量。隨著關(guān)注度的提高，如何更加優(yōu)化地進(jìn)行種植，提高作物品種，成為當(dāng)?shù)厮庌r(nóng)亟需解決的問(wèn)題。

產(chǎn)權(quán)保護(hù)應(yīng)貫穿科研始終

從青蒿的種植到青蒿素的提取，再到應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，其間是一條漫長(zhǎng)的科技之路。在國(guó)人為屠呦呦獲諾獎(jiǎng)而自豪的同時(shí)，我們也不得不正視一個(gè)殘酷的事實(shí)：由于歷史的原因，針對(duì)青蒿原植物的栽培、組織培養(yǎng)、育種、代謝工程、生物合成基因調(diào)控等研究中，中國(guó)青蒿素在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面的落后表現(xiàn)，使中國(guó)喪失了金額高達(dá)幾十億美元的專利市場(chǎng)。

據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站介紹，早在1977年，我國(guó)科學(xué)家就在《科學(xué)通報(bào)》上以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”的名義，發(fā)表了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)；1978年5月，又以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”和中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所名義，發(fā)表了青蒿素結(jié)晶立體絕對(duì)構(gòu)型的論文；1979年，第二篇青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的論文，以北京中藥所和上海有機(jī)化學(xué)研究所科研人員署名發(fā)表于《化學(xué)學(xué)報(bào)》。此后數(shù)年內(nèi)，中國(guó)的相關(guān)人員陸續(xù)在國(guó)際各種學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表公布了青蒿素的相關(guān)技術(shù)文獻(xiàn)。80年代期間，中國(guó)科研人員基于對(duì)比青蒿素的臨床研究，將蒿甲醚和苯芴醇整合制成單一片劑，從而發(fā)明了青蒿素類復(fù)方或聯(lián)合用藥（ACT）。

依照國(guó)際慣例，一般都是在科研成果公開(kāi)發(fā)表之前先申請(qǐng)專利保護(hù)，如果發(fā)表之前沒(méi)有申請(qǐng)專利保護(hù)，此后將因?yàn)椤安痪邆鋭?chuàng)造性”而不能再行申請(qǐng)專利。由屠呦呦等人發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥物青蒿素沒(méi)有在論文發(fā)表之前申請(qǐng)專利，因此失去國(guó)際專利權(quán)保護(hù)。青蒿素在生產(chǎn)、銷售過(guò)程中帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)效益中國(guó)企業(yè)占比很少，大多數(shù)被歐美國(guó)家所享有。直至2007年，中國(guó)制藥企業(yè)制造的青蒿素才拿到世衛(wèi)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證，包括桂林南藥、昆藥集團(tuán)以及北京華立科泰在內(nèi)的大型中國(guó)ACT制造商都開(kāi)始打入非洲市場(chǎng)。但全球青蒿素市場(chǎng)這塊蛋糕已被發(fā)達(dá)國(guó)家基本瓜分完畢，時(shí)至今日，每年全世界對(duì)于青蒿素及其衍生物的銷售額多達(dá)15億美元，中國(guó)制造的青蒿素類藥物只是占到國(guó)際市場(chǎng)份額的1%。

由于中國(guó)沒(méi)有申請(qǐng)青蒿素基本技術(shù)專利，美國(guó)、瑞士國(guó)家的研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥公司便開(kāi)始根據(jù)中國(guó)論文披露的技術(shù)在青蒿素人工全合成、青蒿素復(fù)合物、提純和制備工藝等方面進(jìn)行廣泛研究，并申請(qǐng)了一大批改進(jìn)和周邊技術(shù)專利。

1985年，中國(guó)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度建立。據(jù)報(bào)道，自1985年以來(lái)，向中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交關(guān)于青蒿素的發(fā)明專利申請(qǐng)798件，其中有223件已獲得授權(quán)。雖然從數(shù)目上看，中國(guó)在青蒿素研究上的專利不少，但由于美國(guó)、瑞士等科研實(shí)力雄厚的國(guó)家已走先一步，最終導(dǎo)致中國(guó)的青蒿素?zé)o法在國(guó)際市場(chǎng)上打出一片天地，在2007年之前，世界衛(wèi)生組織仍沒(méi)有將一項(xiàng)中國(guó)自主生產(chǎn)的抗瘧藥物列入采購(gòu)清單。

有報(bào)道稱，青蒿素的原料和成藥銷售利潤(rùn)比約為1∶20，可見(jiàn)青蒿素的成藥銷售環(huán)節(jié)才是豐厚利潤(rùn)的來(lái)源。一邊是處于價(jià)值鏈低端因盲目種植而收益微薄的中國(guó)藥農(nóng)，一邊是因擁有青蒿素的相關(guān)專利權(quán)而獲取高額市場(chǎng)利潤(rùn)的國(guó)際藥品公司。青蒿素作為我國(guó)科學(xué)研究歷史的一個(gè)縮影，彰顯出知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)在一個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈中的重要地位。目前，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)已成為國(guó)際經(jīng)濟(jì)秩序的戰(zhàn)略制高點(diǎn)，并成為各國(guó)激烈競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)之一。我們應(yīng)當(dāng)汲取青蒿素的教訓(xùn)，保護(hù)好其他中草藥的專利和創(chuàng)新技術(shù)，讓那些凝結(jié)著科研人員心血和智慧的研究成果，帶來(lái)更好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

由于歷史的原因，針對(duì)青蒿原植物的栽培、組織培養(yǎng)、育種、代謝工程、生物合成基因調(diào)控等研究，中國(guó)青蒿素缺乏知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，使得中國(guó)丟掉了金額多達(dá)幾十億美元的專利市場(chǎng)。