謝 羚 許 燕 舒仕瑜

·論著·

甲強龍在兒童體外循環(huán)輔助下心臟手術(shù)中應(yīng)用價值的系統(tǒng)評價和Meta分析

謝 羚1許 燕1舒仕瑜2

目的 評估兒童體外循環(huán)輔助下心臟手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用甲強龍的價值。方法 納入體外循環(huán)輔助下行心臟手術(shù)年齡<16歲的患兒、英文RCT、試驗組預(yù)防性應(yīng)用甲強龍、對照組為安慰劑或空白對照的文獻。檢索PubMed、Embase、Medline和 Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫，以PubMed為例，檢索式：methylprednisolone AND cardiopulmonary bypass OR CPB。檢索時間均為建庫至2016年5月13日。主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后出院時病死率，并根據(jù)甲強龍給藥方式(術(shù)前靜脈給藥和術(shù)中膜肺給藥)行分層分析。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價文獻質(zhì)量。結(jié)果 系統(tǒng)檢索后6篇文獻中的486例體外循環(huán)輔助下心臟手術(shù)患兒進入本文分析，其中甲強龍組253例，對照組233例。5篇文獻描述了隨機序列產(chǎn)生方法，2篇文獻采用了分配隱藏，6篇文獻均采用了盲法并描述了脫落或失訪，5篇文獻未選擇性報告研究結(jié)果，其他偏倚來源均為不確定。2篇靜脈給藥的文獻術(shù)后病死率為 9.6%(13/135)，甲強龍組與對照組術(shù)后病死率[1.5%(2/67)vs8.1%(11/68)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(固定效應(yīng)模型，RR =0.22，95%CI：0.06～0.83，P=0.03)。次要結(jié)局指標(biāo)中體外循環(huán)(CPB )時間(固定效應(yīng)模型，MD=-10.67，95% CI：-17.82～-3.53，P=0.003)和術(shù)前靜脈給藥亞組ICU住院時間(固定效應(yīng)模型，MD=-0.72，95%CI：-1.33～-0.12，P=0.02)與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)中膜肺給藥亞組ICU住院時間以及甲強龍組機械通氣時間和阻斷時間與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 在有限證據(jù)下，兒童體外循環(huán)輔助下心臟手術(shù)圍術(shù)期預(yù)防性靜脈使用甲強龍可降低術(shù)后病死率，術(shù)前靜脈給藥可以縮短CPB時間和ICU住院時間。

甲強龍； 兒童 ； 體外循環(huán)； 心臟手術(shù)； 特異度； 系統(tǒng)評價； meta分析

在體外循環(huán)(CPB)輔助下開胸行心臟畸形矯治仍然是目前治療先天性心臟病最主要的方法[1]。但CPB技術(shù)已被證明可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)發(fā)生[2]，主要機制是損傷血管內(nèi)皮細胞、上調(diào)黏附分子的表達、活化中性粒細胞和啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)[3,4]，從而導(dǎo)致患者在CPB過程中發(fā)生缺血-再灌注損傷、肺功能障礙、低心輸出量和多器官衰竭甚至死亡[5,6,7]。為減少CPB不良反應(yīng)的發(fā)生，研究人員采取了很多措施，包括術(shù)中不用CPB技術(shù)[8,9]、應(yīng)用生物相容電路及減輕系統(tǒng)反應(yīng)的藥物[10]等，其中最常應(yīng)用的是糖皮質(zhì)激素，甲強龍使用最廣泛。糖皮質(zhì)激素作為一種廉價的抗炎藥物，已有研究證明其可以減輕CPB后全身炎癥反應(yīng)，還可降低患者術(shù)后病死率、縮短住院時間和減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[12,13,15,17,18,20]，但也有研究表明糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于CPB益處不大，且不良反應(yīng)不容忽視，因此相關(guān)臨床結(jié)果飽受爭議[11,14,16,19]。

2011年國內(nèi)1篇Meta分析[21]對皮質(zhì)類固醇在CPB下兒童心臟手術(shù)中的作用做了評價，結(jié)果顯示圍術(shù)期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇不能縮短患兒ICU停留時間和機械通氣時間，但可降低直腸溫度峰值；由于使用的皮質(zhì)類固醇藥物不同等原因，可能造成結(jié)果的偏倚。本文進一步檢索了在CPB輔助下行心臟手術(shù)的兒童中應(yīng)用甲強龍的RCT和NRCT，慎重評價其應(yīng)用價值。

1 方法

1.1 文獻的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn) ①RCT或NRCT文獻；②英文文獻；③研究對象為年齡<16歲的CPB輔助下行心臟手術(shù)的患兒；④干預(yù)措施：試驗組CPB+甲強龍預(yù)防性抗炎，對照組為CPB+安慰劑或空白或其他的試驗。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻、明顯不相關(guān)文獻和非干預(yù)性研究文獻。甲強龍預(yù)防性抗炎是指：術(shù)前無相關(guān)炎性感染依據(jù)，為預(yù)防CPB所致炎癥反應(yīng)綜合征而應(yīng)用。

1.2 文獻檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫及時間 由謝羚及許燕檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Medline和 Cochrane圖書館；檢索時間為建庫至2016年5月13日。同時回溯納入文獻的參考文獻。

1.2.2 檢索策略 英文檢索詞：“methylprednisolone”、“ cardiopulmonary bypass”、 “CPB”；以PubMed為例，檢索式：methylprednisolone AND cardiopulmonary bypass OR CPB。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后病死率(即術(shù)后住院期間因各種原因的死亡)；次要結(jié)局指標(biāo)：CPB時間、ICU住院時間(患者術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU停留時間)、阻斷時間(升主動脈夾閉到開放的時間)、機械通氣時間。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具(共6條)進行，包括序列是否隨機產(chǎn)生，是否做到分配隱藏，參與者、研究者和結(jié)果評價是否運用盲法，數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整，是否選擇性報告結(jié)果和其他偏倚。以“高”、“低”、“不確定”作為風(fēng)險評價，任意1條被評為高偏倚風(fēng)險時，則該文獻被認為存在高偏倚風(fēng)險；每條都被評為低風(fēng)險時，則該文獻被認為偏倚風(fēng)險低；余認為偏倚風(fēng)險不確定。

1.5 數(shù)據(jù)提取原則 由謝羚和許燕分別獨立按設(shè)計表格提取資料，當(dāng)意見不一致時協(xié)商，仍無法確定時由舒仕瑜決定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用 RevMan 5.3分析軟件，將資料進行定量綜合。二分類變量使用相對危險度(RR)及其相應(yīng)的95%CI來評價，連續(xù)型變量當(dāng)數(shù)據(jù)單位相同時，使用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其相應(yīng)的95%CI評價，當(dāng)數(shù)據(jù)單位不相同時，使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)及其相應(yīng)的95%CI評價。多組比較時根據(jù) Cochrane手冊的指導(dǎo)將各組數(shù)據(jù)合并為可比較的干預(yù)組與對照組。 使用I2檢驗來評價數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，當(dāng)I2≥50%時，使用隨機效應(yīng)模型，當(dāng)I2<50%時，使用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索過程 根據(jù)本文文獻檢索策略，共檢出相關(guān)文獻518篇，PubMed 155篇，Embase 116篇，Medline 149篇，Cochrane 98篇，符合本文剔除標(biāo)準(zhǔn)文獻512篇， 6篇文獻[12,13,14,20,22,23]486例CPB輔助下心臟手術(shù)患兒進入本文分析，納入分析文獻的參考文獻中未回溯到相關(guān)文獻，其中甲強龍組253例，對照組233例。

2.2 文獻特征 表1顯示納入的6篇文獻的基本特征，文獻[14]和[20]由芬蘭同一研究組在不同時間完成。文獻[20]甲強龍組中分為術(shù)前靜脈給藥亞組和術(shù)中膜肺給藥亞組，與同一對照組比較。

2.3 質(zhì)量評價 圖1顯示，4篇文獻[12,16,18,22]描述了隨機序列產(chǎn)生方法，2篇文獻[16,18]采用了分配隱藏，5篇文獻對試驗實施者施盲[12,16,18,22,23]，5篇文獻[11,12,16,18,23]未選擇性報告研究結(jié)果，6篇文獻均描述了脫落或失訪，其他偏倚來源均為不確定。

圖1 納入文獻偏倚風(fēng)險

注 1：隨機序列產(chǎn)生(選擇偏倚)；2：分配隱藏(選擇偏倚)；3：實施者和參與者雙盲(實施偏倚)；4： 結(jié)局評估中的盲法 (測量偏倚)；5： 不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)(失訪偏倚)；6：選擇性報道(發(fā)表偏倚)；7： 其他偏倚

表1 納入研究的基本特征

注 T：甲強龍組；C：對照組；ASD：房間隔缺損；VSD：室間隔缺損；TOF：法洛四聯(lián)征；AVSD：房室間隔缺損；CPB：體外循環(huán)；阻斷時間：升主動脈夾閉到開放的時間

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo) 圖2顯示，2篇文獻報告了術(shù)后病死率[12，18]為 9.6%(13/135)，甲強龍組術(shù)后病死率1.5%(2/67)，對照組術(shù)后病死率8.1%(11/68)。文獻[12]和[18]均為靜脈給藥，文獻[12]為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后同時給藥6次，文獻[18]為術(shù)前給藥1次。 文獻間具同質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RR=0.22，95%CI：0.06～0.83，P=0.003。

圖2 甲強龍組與對照組術(shù)后病死率比較Meta分析

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.2.1 CPB 時間 圖3顯示，5篇文獻[11，16，18,22,23]報道了CPB 時間。文獻間具同質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組CPB 時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，MD=-10.67，95% CI：-17.82～-3.53，P=0.003。其中2篇文獻[16,23]描述術(shù)中膜肺給藥，3篇文獻[11,16,18]描述術(shù)前靜脈給藥，1篇文獻[22]描述術(shù)前及術(shù)后聯(lián)合靜脈給藥。術(shù)前靜脈給藥亞組CPB時間與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并MD=-13.33，95%CI：-23.46～-3.19，P=0.01。術(shù)中膜肺給藥亞組CPB時間與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并MD=-7.94，95%CI：-18.07～2.19，P=0.12。

圖3 甲強龍組與對照組CPB時間比較Meta分析

2.4.2.2 ICU住院時間 圖4顯示， 4篇文獻報道了ICU住院時間[11,16，18,23]。文獻間具異質(zhì)性，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組ICU住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，SMD=-0.04，95% CI：-0.49～0.42，P=0.88。其中2篇文獻[16,23]描述術(shù)中膜肺給藥，3篇文獻[11,16,18]描述術(shù)前靜脈給藥。根據(jù)給藥方式不同行亞組分析，術(shù)前靜脈給藥亞組ICU住院時間與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并MD=-0.72，95%CI：-1.33～-0.12，P=0.02。術(shù)中膜肺給藥亞組ICU住院時間與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并 SMD=0.27，95%CI：-0.24～-0.78，P=0.29。 需要說明的是，文獻[16]同時做了術(shù)前靜脈應(yīng)用甲強龍與安慰劑、術(shù)中膜肺應(yīng)用甲強龍與安慰劑的隨機對照試驗，故圖中顯示2次。

圖4 甲強龍組與對照組ICU住院時間比較Meta分析

2.4.2.3 機械通氣時間 圖5顯示，4篇文獻[11,16,18,23]報道了機械通氣時間。文獻間具異質(zhì)性，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示兩組機械通氣時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，SMD=-0.10，95% CI：-1.01～1.21，P=0.86。術(shù)前靜脈給藥亞組和術(shù)中膜肺給藥亞組機械通氣時間與對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，隨機效應(yīng)模型合并SMD分別為-0.66和1.36，95%CI分別為-1.48～0.16和-1.36～4.07，P>0.05。

圖5 甲強龍組與對照組機械通氣時間比較Meta分析

2.4.2.4 阻斷時間 圖6顯示，4篇文獻[11,16,18,23]報道了阻斷時間。文獻間具同質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示兩組阻斷時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，MD=-4.64，95%CI：-11.21～1.94，P=0.17。

圖6 甲強龍組與對照組阻斷時間比較Meta分析

3 討論

本Meta分析納入6篇文獻總體質(zhì)量較好，結(jié)果顯示，在兒童CPB輔助下心臟手術(shù)圍術(shù)期預(yù)防性使用甲強龍可以降低患兒的術(shù)后病死率，術(shù)前靜脈給藥可以縮短CPB時間和ICU住院時間。

甲強龍是一種合成的抗炎作用很強的短效糖皮質(zhì)激素，能通過擴散透過細胞膜，并與特殊的細胞內(nèi)受體相結(jié)合，進入細胞核內(nèi)與 DNA 結(jié)合，并啟動 mRNA 的轉(zhuǎn)錄和 翻譯，繼而合成各種酶蛋白。這些酶能阻止各類炎性介質(zhì)的釋放，阻止CPB時氧自由基對組織細胞的氧化損傷，對肺組織及其他組織起到一定的保護作用，從而減輕CPB過程中全身炎癥反應(yīng)[2,17]。

早在21世紀(jì)初，研究人員就已經(jīng)開始關(guān)注糖皮質(zhì)激素治療在CPB所致全身炎癥反應(yīng)的作用，并進行了相關(guān)的RCT[24,25]，證明了糖皮質(zhì)激素在藥物品種不同、劑量不同和給藥時間不同的情況下均可減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，改變患兒的血流動力學(xué)效應(yīng)，最終減少全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生。然而，最近有Meta分析或大樣本觀察性研究表明，預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素并沒有益處，反而會增加低風(fēng)險患兒的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[13,14,20,25-27]。

對于術(shù)前應(yīng)用甲強龍是否優(yōu)于術(shù)中，靜脈使用是否優(yōu)于膜肺給藥，目前認識不一致。Keski-Nisula等[16]的研究對比了術(shù)前麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)用甲強龍與術(shù)中CPB時應(yīng)用甲強龍的效果，提示術(shù)前麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)用甲強龍抗炎效果更優(yōu)。本文通過對術(shù)前靜脈給藥(術(shù)前靜脈亞組)和術(shù)中膜肺給藥(術(shù)中膜肺亞組)行分層分析，結(jié)論與Keski-Nisula等的研究相似，術(shù)前靜脈給藥方式可能優(yōu)于術(shù)中膜肺給藥，但鑒于文獻數(shù)量和樣本量有限，仍需要兩種給藥方式的RCT予以驗證。

關(guān)于甲強龍的劑量及使用頻率目前亦無明確結(jié)論。Soltani等[28]的研究對比了術(shù)前應(yīng)用單一劑量甲強龍與術(shù)前、術(shù)中聯(lián)合重復(fù)應(yīng)用甲強龍的效果，提示二者的臨床結(jié)果并無差異。Schroeder等[24]的研究證明聯(lián)合應(yīng)用甲強龍與術(shù)中單一劑量甲強龍相比，能提高患兒的氧輸送，減輕心肌損害和減少全身炎癥介質(zhì)的釋放。目前仍以30 mg·kg-1劑量為標(biāo)準(zhǔn)。

在有限證據(jù)下，兒童CPB輔助下心臟手術(shù)圍術(shù)期預(yù)防性靜脈使用甲強龍可降低術(shù)后病死率，術(shù)前靜脈給藥可以縮短CPB時間和ICU住院時間。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Thevalueofmethylprednisoloneusedinchildrenundergoingcardiacsurgerywithcardiopulmonarybypass:asystematicreviewandmeta-analysis

XIELing1，XUYan1，SHUShi-yu2

(1Children'sHospital,ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400362,China；2Anesthesiologydepartment,Children'sHospital,FudanUniversity，Shanghai201102,China)

Corresponding Author：SHU Shi-yu，E-mail:shushiyu@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate the effects of perioperative administration of methylprednisolone in pediatric patients undergoing cardiac surgery together with cardiopulmonary bypass.MethodsRandomized controlled trials published in English language involving pediatric patients aged under 16 years undergoing cardiac surgery together with cardiopulmonary bypass, which prophylactic perioperative methylprednisolone administrated during cardiac surgery was compared with placebo or blank control were included.The PubMed, Embase, Medline,and the Cochrane Library were searched systematically up to May 2016. The search strategy was "methylprednisolone" AND "cardiopulmonary bypass" OR "CPB". The primary outcome to evaluate the efficacy of methylprednisolone in pediatric cardiac surgery with cardiopulmonary bypass was all-cause in-hospital mortality. The meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. A subgroup analysis about delivery method was made between intravenous administration before surgery (subgroup A) and CPB circuit in CPB prime(subgroup B)． ResultsSix RCTs with 486 patients were included into this meta-analysis, including 253 patients with methylprednisolone and 233 patients with placebo or blank control. Five RCTs reported the information of random sequence generation, 2 RCTs reported adequate information about allocation concealment. All of the included RCTs reported blinding of outcome assessment and described off or lost, 5 RCTs didn't report selective results, other bias were uncertain. Compared with placebo patients, methylprednisolone administration was associated with significant reduction of postoperative mortality (RR=0.22, 95% CI: 0.06 to 0.83,P= 0.03). The results of meta-analysis showed that the CPB time was decreased in experimental groups (MD=-10.67，95% CI：-17.82 to -3.53，P=0.003)，and similar trend was found in subgroup A，the MD(95%CI) was -0.72 (95%CI: -1.33 to -0.12,P=0.02)．There was no relation with decreased cross-clamp time, mechanical ventilation time and length of ICU stay in subgroup B.ConclusionUnder the limited evidence, the delivery method of intravenous administration before surgery may be better than CPB circuit in CPB prime to decrease ICU stay and CPB time.

Methylprednisolone; Children; Cardiopulmonary bypass; Cardiac surgery; Specificity; Systematic review; Meta-analysis

1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院麻醉科 重慶，400362；2復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院麻醉科 上海，201102

舒仕瑜，E-mail: shushiyu@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.06.004

2016-11-06

2016-12-18)