趙微 于佩瑤 金霞

愛(ài)必妥聯(lián)合FOLFOX化療治療晚期結(jié)腸癌的療效分析

趙微 于佩瑤 金霞

目的探討晚期結(jié)腸癌治療中愛(ài)必妥聯(lián)合FOLFOX化療的臨床療效和不良反應(yīng)。方法選取KRAS野生型晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者90例，根據(jù)患者情況均分為3組，分別為無(wú)愛(ài)必妥的對(duì)照組(FOLFOX化療)、單周方案組(愛(ài)必妥單周給藥聯(lián)合FOLFOX化療)、雙周方案組(愛(ài)必妥雙周給藥聯(lián)合FOLFOX化療)，觀察3組患者臨床效果及毒副反應(yīng)。結(jié)果對(duì)照組、單周方案組、雙周方案組客觀緩解率分別為16.67%、40.00%、33.33%，疾病控制率分別為66.67%、83.33%、80.00%；對(duì)照組、單周方案組、雙周方案組痤瘡樣皮疹發(fā)生率為0、86.67%、80.00%，愛(ài)必妥聯(lián)合化療組痤瘡樣皮疹發(fā)生率與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且愛(ài)必妥單周及雙周給藥聯(lián)合化療組痤瘡樣皮疹發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；其余各項(xiàng)毒副反應(yīng)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論愛(ài)必妥聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期結(jié)腸癌的近期療效顯著，毒副反應(yīng)可耐受。

愛(ài)必妥；FOLFOX化療；晚期結(jié)腸癌

目前，在晚期結(jié)腸癌的臨床治療中，化療仍是主要的治療手段，其中FOLFOX方案是晚期結(jié)腸癌的一線化療方案，但因腫瘤耐藥性，常導(dǎo)致治療失敗[1]。愛(ài)必妥又稱為“西妥昔單抗”，是一種人鼠嵌合性IgG1型單克隆抗體，靶點(diǎn)為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，有研究報(bào)道顯示，愛(ài)必妥可對(duì)EGFR高表達(dá)進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的抑制。經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐證實(shí)，在化療中聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物，可有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[2]。鑒于此，本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察愛(ài)必妥聯(lián)合FOLFOX化療的臨床療效和不良反應(yīng)，并將有關(guān)情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2013-01—2014-12晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者90例，所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢測(cè)確診。其中女34例，男56例；患者年齡為35～75歲，平均年齡為(58.54±2.64)歲；其中53例為中分化腺癌，28例為高分化腺癌，2例為黏液腺癌，7例為低分化腺癌。所有患者均經(jīng)過(guò)K-ras基因檢測(cè)，為野生型。并通過(guò)CT對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行客觀的評(píng)估；另對(duì)患者肝腎功能、血尿常規(guī)等進(jìn)行檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)異?，F(xiàn)象；所有患者KPS評(píng)分≥60分，且預(yù)計(jì)生存期時(shí)間在3個(gè)月及以上。根據(jù)患者實(shí)際情況，將其分為3組，分別為無(wú)愛(ài)必妥的對(duì)照組、單周方案組、雙周方案組。

1.2 治療方法對(duì)照組：僅用FOLFOX方案化療：奧沙利鉑100 mg/m2靜滴＞2 h，d1；亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴，d1；氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入46～48 h。14 d為1個(gè)周期，化療不超過(guò)12個(gè)周期?；熐熬o予托烷司瓊5 mg靜滴。

治療組：各組FOLFOX方案用藥與對(duì)照組相同。愛(ài)必妥先于化療藥物前使用，兩者相隔1 h以上。在給予愛(ài)必妥前，首先需肌注苯海拉明20 mg、靜脈推注地塞米松5 mg。

單周方案組：愛(ài)必妥首次400 mg/m2，第2周始250 mg/m2持續(xù)靜滴120 min，1次/周，使用16～22次，平均使用20次。

雙周方案組：愛(ài)必妥500 mg/m2，每2周1次，使用6～12次，平均使用10次。

1.3 觀察指標(biāo)3組患者均需要接受4周期以上的化療，若在化療期間病情進(jìn)展，經(jīng)證實(shí)為PD的患者即停止治療。在患者治療的過(guò)程中，每周均行血常規(guī)檢查，每個(gè)周期都需要對(duì)患者的肝腎功能、心電圖等進(jìn)行檢查。在4個(gè)周期中接受腹部B超、盆腔B超等常規(guī)檢查項(xiàng)目，必要情況下，可安排患者接受MRI、CT以及全身骨掃描等檢查。在復(fù)查入組之后，再根據(jù)患者腫瘤變化情況進(jìn)行療效判定。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)所擬定的關(guān)于抗腫瘤藥物臨床近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]作為本研究判斷標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR)：觀測(cè)患者腫瘤變化情況，已經(jīng)完全消失，且臨床癥狀已基本上得到了有效緩解；部分緩解(PR)：患者的腫瘤腫塊已經(jīng)有了非常顯著的縮小，縮小面積超過(guò)了一半以上，并未出現(xiàn)其他新病灶；穩(wěn)定(SD)：患者的腫瘤腫塊已經(jīng)有了明顯縮小，縮小面積不足一半，或者增大面積未超過(guò)1/4，且無(wú)其他新病灶；進(jìn)展(PD)：患者的腫瘤腫塊面積出現(xiàn)了顯著增加，并且病灶增大超過(guò)了1/4，或者有新病灶出現(xiàn)。客觀緩解率＝(PR＋CR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率＝(SD＋PR＋CR)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 毒副反應(yīng)包括患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、痤瘡樣皮疹、肝功能損害、神經(jīng)毒性等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理運(yùn)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。若P＜0.05，即表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較3組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.068 1)，具有可比性。

2.2 3組患者臨床治療效果比較(表1)無(wú)愛(ài)必妥的對(duì)照組客觀緩解率為16.67%，疾病控制率為66.67%；單周方案組客觀緩解率為40.00%，疾病控制率為83.33%；雙周方案組客觀緩解率為33.33%，疾病控制率為80.00%。根據(jù)比較結(jié)果來(lái)看，愛(ài)必妥聯(lián)合化療的兩組患者，客觀緩解率與疾病控制率均高于對(duì)照組(P＝0.021 6)；單周方案組與雙周方案組兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.092 4)。

表1 3組患者臨床治療效果比較(n＝30)

2.3 3組患者臨床毒副反應(yīng)比較(表2)兩組愛(ài)必妥聯(lián)合化療組均有痤瘡樣皮疹病例發(fā)生，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.030 8)，且兩組愛(ài)必妥聯(lián)合化療組痤瘡樣皮疹發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝3.502 9，P＝0.071 3)，兩組皮疹多為1～2級(jí)，級(jí)皮疹發(fā)病率較低(均＜10%)，經(jīng)治療后均得到了有效改善，未影響后續(xù)治療。其余各項(xiàng)毒副反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝5.618 7，P＝0.066 9)。

表2 3組患者臨床毒副反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

近年來(lái)伴隨著人們膳食結(jié)構(gòu)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的影響，結(jié)腸癌發(fā)病率逐年增加。因結(jié)腸癌早期具有非常強(qiáng)的隱蔽性，大部分的患者不能早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)就診[4]。約25%的結(jié)腸癌患者在初診時(shí)已有潛在轉(zhuǎn)移，約有50%患者會(huì)在病程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[5]。而目前晚期結(jié)腸癌的治療仍是以化療為主的綜合治療，但化療的有效率無(wú)法達(dá)到預(yù)期?，F(xiàn)在分子靶向藥物治療為腫瘤患者提供了新的治療途徑，以EGFR為靶點(diǎn)的治療藥物是目前癌癥研究領(lǐng)域中的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題[6]。EGFR在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達(dá)，90%以上結(jié)腸癌患者的EGFR為陽(yáng)性[7]。愛(ài)必妥(Cetuximab，C225)作為IgG1單克隆抗體，可以特異性地與EGFR結(jié)合，阻斷其與內(nèi)源性配體的結(jié)合，從而阻斷整個(gè)下游信號(hào)途徑的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用，在晚期結(jié)腸癌等的臨床治療中取得了令人鼓舞的療效[8]。K-ras基因是一個(gè)編碼EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ras蛋白的基因[9]。在K-ras野生型結(jié)腸癌中，該蛋白受到嚴(yán)格調(diào)控，僅在特定的刺激下(如EGFR信號(hào))發(fā)生活化。因此，EGFR靶向藥物愛(ài)必妥能有效阻斷腫瘤下游信號(hào)的傳導(dǎo)[10]。研究顯示，K-ras基因野生型的患者能從愛(ài)必妥聯(lián)合化療中獲得更好的療效，而突變型的患者無(wú)法獲益。

為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療，本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究，共入組經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的結(jié)腸癌患者90例，且均經(jīng)K-ras基因檢測(cè)為野生型，其中60例患者采用兩種不同的愛(ài)必妥用法聯(lián)合FOLFOX方案進(jìn)行化療，另外選取30例患者為對(duì)照組，單用FOLFOX方案進(jìn)行化療，觀察比較3組患者接受治療后的近期療效和不良反應(yīng)，并對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，愛(ài)必妥單周及雙周給藥聯(lián)合化療的治療方案較單純化療組取得的效果顯著(P＜0.05)。愛(ài)必妥副作用主要為痤瘡樣皮疹，本研究中，愛(ài)必妥聯(lián)合用藥組均出現(xiàn)了較大范圍的痤瘡樣皮疹，但多為1～2級(jí)，3～4級(jí)嚴(yán)重皮疹發(fā)病率較低，經(jīng)有效治療后未影響臨床用藥，在臨床試驗(yàn)中顯示了可以接受的毒性。且兩組愛(ài)必妥聯(lián)合用藥組痤瘡樣皮疹的發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這表明改變愛(ài)必妥用藥方案，并不會(huì)致使痤瘡樣皮疹發(fā)生率變化。同時(shí)，研究顯示痤瘡樣皮疹可能與療效有關(guān)。本臨床研究中其他用藥后毒副反應(yīng)：骨髓抑制、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害以及神經(jīng)毒性等，大多比較輕微，3組患者都以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度較少見(jiàn)。

由此可知，在K-ras基因表達(dá)狀態(tài)為野生型的晚期結(jié)腸癌患者的臨床治療中，通過(guò)愛(ài)必妥靶向藥物聯(lián)合FOLFOX方案化療，無(wú)論是單周方案還是雙周方案，均可較好的實(shí)現(xiàn)對(duì)病情的控制，且療效安全，故值得推廣。

[1]劉漢山，吳國(guó)嶺.愛(ài)必妥聯(lián)合放療治療中晚期食管癌臨床觀察及生活質(zhì)量分析[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，19(5)：367-370.

[2]曾進(jìn)龍，王志超，張海良，等.FOLFIRI化療方案及其與西妥昔單抗聯(lián)用治療晚期結(jié)腸癌分析[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2012，19(11)：1929-1930.

[3]王曉紅，黃穎.比較單用FOLFIRI化療方案及其與西妥昔單抗聯(lián)用治療晚期結(jié)腸癌的療效[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2011，27(12)：972-975.

[4]郭桂芳，夏良平，徐瑞華，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的生存分析及KRAS對(duì)療效的影響[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2011，31(5)：637-643.

[6]周陳西，劉孟娟，王增，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2012，16(2)：99-102.

[7]呂瑤，石燕，王治寬，等.貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案優(yōu)化治療晚期結(jié)腸癌的療效觀察[J].癌癥進(jìn)展，2014，11(6)：593-596.

[8]茅慧，石燕，戴廣海.西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17(4)：356-359.

[9]王華，蔡蘇玲.西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].醫(yī)藥前沿，2014，3(24)：128-129.

[10]王秀麗，劉春玲，李曉琴.西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].腫瘤預(yù)防與治療，2010，23(4)：286-290.

Objective To explore the clinical effects and adverse effects of Erbitux w ith FOLFOX chemotherapy to treat advanced colon cancer.Methods 90 sufferers w ith KRAS w ild type advanced colon cancer were selected and divided into three groups：control group w ithout Erbitux(FOLFOX chemotherapy)，one-week schema group(one-week Erbitux w ith FOLFOX chemotherapy)，and two-week schema group(two-week Erbitux with FOLFOX chemotherapy).The clinical effects and adverse effects of the three groups were observed.Results The objective rem ission rate of the control group，the one-week schema group and the two-week schema group was respectively 16.67%，40.00%，and 33.33%，the disease control rate 66.67%，83.33%，and 80.00%，the acneiform rash incidence rate 0，86.67%，and 80.00%.The acneiform rash incidence rate between the Erbitux w ith FOLFOX chemotherapy groups and the control group had differences of statistical significance(P＜0.05)，but the acneiform rash incidence rate between the one-week schema group and two-week schema group had no difference of statistical significance(P＞0.05)，while the toxic and side effects had no difference of statistical significance(P＞0.05).Conclusion Erbitux w ith FOLFOX chemotherapy has obvious short-term curative effects to treat advanced colon cancer，w ith tolerated toxic and side effects.

Erbitux；FOLFOX chemotherapy；Advanced colon cancer

2015-04-21)

1005-619X(2016)01-0008-03

10.13517/j.cnki.ccm.2016.01.004

116011大連機(jī)車(chē)醫(yī)院(趙微，金霞)；116011大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(于佩瑤)

金霞