李娜，郝麗紅，劉曉軍，王丹，郭靜

新生兒缺氧缺血性腦病臨床分度與血清同型半胱氨酸、葉酸及維生素B12水平變化的臨床研究

李娜，郝麗紅，劉曉軍，王丹，郭靜

摘要：目的探討血清中高同型半胱氨酸（Hcy）及低葉酸、維生素B12水平與新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）臨床分度的相關(guān)性，為HIE患兒的診療提供參考。方法2010年4月—2011年4月天津市兒童醫(yī)院新生兒內(nèi)科收治的患有不同程度HIE的新生兒共94例，其中輕度32例、中度40例、重度22例，對照組為同期收治的診斷為新生兒咽下綜合征的新生兒20例。比較各組新生兒血清Hcy、葉酸及維生素B12水平。結(jié)果4組新生兒血清Hcy、葉酸、維生素B12水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。與對照組相比，HIE新生兒血清Hcy水平隨著HIE臨床分度加重而逐漸升高（P＜0.05）；患兒血清葉酸和維生素B12水平均低于對照組，且重度組維生素B12水平低于中度組（P＜0.05）。結(jié)論HIE患兒血清Hcy水平在對其病情嚴(yán)重程度的評估中具有一定參考價值。對HIE患兒及時給予葉酸及維生素B12的補充可能在疾病的治療過程中發(fā)揮積極作用。

關(guān)鍵詞：半胱氨酸；高半胱氨酸；高同種半胱氨酸血癥；缺氧缺血,腦；葉酸；維生素B12；窒息,新生兒；嬰兒,新生

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸去甲基后形成的含硫氨基酸，與腦血管病的發(fā)病密切相關(guān)［1-2］。在成人，Hcy、葉酸及維生素B12與腦血管病特別是缺血性腦血管病之間存在著較為密切的關(guān)系。國外有研究表明，高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）會導(dǎo)致繼發(fā)性腦缺血、腦白質(zhì)疏松甚至是腦萎縮等一系列病態(tài)反應(yīng)［3］。此類研究在兒科少見。本文報告我院收治的94例新生兒缺氧缺血性腦?。╪eonatal hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）患兒的血清Hcy、葉酸及維生素B12水平的改變，以探討這些指標(biāo)與HIE臨床分度的關(guān)系，為HIE的治療奠定基礎(chǔ)，也為降低圍生期的新生兒死亡率及腦損傷后的并發(fā)癥提供理論依據(jù)。

1　對象與方法

1.1研究對象2010年4月—2011年4月在我院新生兒內(nèi)科住院治療的符合HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］的患兒94例，均為出生72 h內(nèi)的足月兒，出生體質(zhì)量2.0～4.8 kg。所有HIE患兒均按照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒組2005年修訂的HIE臨床分度標(biāo)準(zhǔn)［4］進(jìn)行分度，其中輕度（輕度組）32例，中度（中度組）40例，重度（重度組）22例。同期住院治療的診斷為咽下綜合征的新生兒20例作為對照組。

1.2方法

1.2.1血清標(biāo)本收集所選患兒均在入院后立即抽取靜脈血2 mL。所有孕母孕早期均于各級婦幼機構(gòu)遵醫(yī)囑口服補充葉酸及維生素B12，孕期均無吸煙、飲酒史及特殊用藥史。

1.2.2樣本檢測方法應(yīng)用酶比色法檢測血清中Hcy水平（正常范圍：0～15 μmol/L）。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測定血中葉酸濃度（正常范圍：10.4～78.9 nmol/L）及維生素B12水平（正常范圍：135～803 pmol/L）。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

4組新生兒血清Hcy、葉酸、維生素B12水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。與對照組相比，HIE新生兒血清Hcy水平隨著HIE臨床分度加重而逐漸升高（P＜0.05）；患兒血清葉酸和維生素B12水平均低于對照組，且重度組維生素B12水平低于中度組（P＜0.05），見表1。

Tab.1　Comparison of homocysteine,folate and vitamin B12between four groups表1　各組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較　（±s）

Tab.1　Comparison of homocysteine,folate and vitamin B12between four groups表1　各組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較?。ā纒）

＊＊P＜0.01；a與對照組比較，b與輕度組比較，c與中度組比較，P＜0.05

組別對照組輕度組中度組重度組F n 20 32 40 22 Hcy（μmol/L）4.220±2.377 7.554±3.088a13.223±5.185ab20.819±9.894abc37.509＊＊葉酸（nmol/L）16.670±3.667 13.538±4.293a13.098±4.236a12.251±3.828a4.756＊＊維生素B12（pmol/L）517.400±301.912 304.438±125.220a330.075±245.596a203.727±103.990ac8.208＊＊

3　討論

3.1Hcy與新生兒腦損傷Hcy是體內(nèi)甲硫氨酸（蛋氨酸）循環(huán)代謝過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，是能量代謝和許多需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物［5］。Hcy是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，其作用機制是多方面的，包括內(nèi)皮功能紊亂、促血栓形成等［6］。在成人領(lǐng)域，關(guān)于HHcy與心腦血管疾病的研究越來越多，而在兒童特別是新生兒領(lǐng)域該方面研究相對較少。新生兒窒息為圍生期最常見的癥狀，也是圍生期新生兒發(fā)病與死亡的主要原因，其發(fā)生率為活產(chǎn)率的5%～10%，甚至可高達(dá)20%以上［7］。HIE作為新生兒窒息后最常見的并發(fā)癥，不僅嚴(yán)重威脅著新生兒的生命，而且是新生兒期后病殘兒童中最常見的病因之一。米文育等［8］研究發(fā)現(xiàn)，新生兒窒息與HHcy及低葉酸水平有關(guān)，其致病可能是因為HHcy導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮素釋放增加，導(dǎo)致肺血管收縮，加重組織缺氧，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺出血、彌散性血管內(nèi)凝血。與此同時，持續(xù)缺氧可導(dǎo)致肺循環(huán)壓力和阻力增高，右心室后負(fù)荷增加，氧耗增加，又可進(jìn)一步加重新生兒窒息。曾有文獻(xiàn)報道，HHcy與新生兒腦血管損傷有顯著相關(guān)性［9］。

3.2Hcy的代謝與葉酸、維生素B12的關(guān)系Hcy是甲硫氨酸循環(huán)的主要中間產(chǎn)物，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因編碼生成的5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶是葉酸和Hcy代謝的一個關(guān)鍵酶，它催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸，從而在葉酸代謝、DNA甲基化及修復(fù)中起重要作用。若MTHFR在核苷酸677位點上發(fā)生C→T轉(zhuǎn)變，使丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸，則酶的活性可降低50%，從而導(dǎo)致血漿Hcy水平升高［10］。Hcy的代謝途徑主要有3條：一是甲基化途徑，以維生素B12和葉酸為輔酶；二是轉(zhuǎn)硫基途徑，以維生素B6為輔酶；三是胞內(nèi)合成的Hcy被直接釋放到細(xì)胞外基質(zhì)，該途徑也依賴于維生素B12及葉酸。由此可見，葉酸及維生素B12可影響Hcy代謝過程。以往研究顯示，葉酸及B族維生素治療能顯著降低急性腦梗死患者血漿Hcy水平［11］。

3.3問題與展望本研究發(fā)現(xiàn)，隨HIE新生兒臨床分度的加重，血清Hcy水平逐漸增高，而3組葉酸和維生素B12水平幾乎無差異，分析原因，可能為：（1）Hcy可經(jīng)轉(zhuǎn)硫基途徑代謝（以維生素B6為輔酶，不依賴葉酸及維生素B12）。（2）樣本量偏少、標(biāo)本采取過程還可能存在取血時間不統(tǒng)一（取血時間為患兒來我院就診時而非生后立即取血）、不同出生時間內(nèi)的新生兒存在個體差異等因素，有待于今后通過精確采血時間、擴大樣本量等措施進(jìn)一步改進(jìn)。本研究中，對于血清葉酸及維生素B12水平低于正常的患兒已給予口服補充治療，并通過相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)其與腦白質(zhì)改變及臟器損傷可能具有一定相關(guān)性，目前該部分患兒后期的復(fù)查及隨訪工作正在進(jìn)行中，筆者將在后續(xù)的研究及臨床工作中進(jìn)一步總結(jié)完善。

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（2016-01-11收稿2016-02-25修回）

（本文編輯李鵬）

中圖分類號：R722.12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20160014

Clinical study on serum changes of homocysteine,folate and vitamin B12in different clinical indexes of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy

LI Na,HAO Lihong,LIU Xiaojun,WANG Dan,GUO Jing
Department of Neonatal Medicine,Tianjin Children’s Hospital,Tianjin 300134,China

Abstract:ObjectiveTo determine the correlation between high serum levels of homocysteine(Hcy),low folate andvitamin B12levels and the clinical index of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy(HIE),providing the reference for the diagnosis and treatment of neonatal patients with HIE.MethodsTotally 94 cases of neonatal patients with HIE(32 mild, 40 moderate,and 22 severe)treated by Tianjin children’s hospital from April 2010 to April 2011 were enrolled.The control group was 20 cases of neonatal patients with neonatal swallowing syndrome at the same period.The serum levels of Hcy, folate and vitamin B12were compared between four groups.ResultsThere were significant differences in serum levels of Hcy,folate and vitamin B12between four groups(P＜0.05).Compared with the control group,there was higher level of Hcy and lower levels of folate and vitamin B12in HIEgroups.The Hcy levels increased with the deterioration of HIE in three HIE groups.The serum level of vitamin B12was significantly lower in severe group than that in moderate group(P＜0.05). ConclusionThe serum Hcy level has certain reference value in tassessment of the severity of HIE.The supplementation of folate and vitamin B12may play an active role in the process of the treatment in neonatal patients with HIE.

作者單位：天津市兒童醫(yī)院新生兒內(nèi)科（郵編300134）

作者簡介：李娜（1982），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事新生兒內(nèi)科疾病的研究

Key words：cysteine;homocysteine;hyperhomocysteinemia;hypoxia-ischemia,brain;folic acid;vitamin B 12;asphyx?ia neonatorum;infant,newborn