王　凱　　李景釗　　馮小衛(wèi)河南省許昌市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南許昌　461000

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經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗阿米卡星在呼吸機(jī)相關(guān)肺炎合并腎功能不全患者中的應(yīng)用

王凱李景釗馮小衛(wèi)
河南省許昌市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南許昌461000

［摘要］目的評(píng)價(jià)經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗阿米卡星在呼吸機(jī)相關(guān)肺炎合并腎功能不全患者中的應(yīng)用。 方法選擇我院2011年6月～2015年6月呼吸機(jī)相關(guān)肺炎合并腎功能不全的患者48例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，兩組均使用頭孢哌酮舒巴坦鈉針抗感染治療，對(duì)照組在氣管鏡肺泡灌洗后不保留藥物，觀察組在肺泡灌洗后下氣道內(nèi)保留硫酸阿米卡星針，治療結(jié)束后比較觀察組、對(duì)照組治療前后及兩組之間常用評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化。 結(jié)果觀察組治療7 d后APACHEⅡ評(píng)分、CPIS評(píng)分、PCT、CRP與治療前及對(duì)照組治療7 d后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療14 d后與對(duì)照組治療14 d后比較CPIS、PCT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組APACHEⅡ、CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療前后GFR無惡化（P＞0.05）；觀察組與對(duì)照組住院天數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論通過支氣管鏡肺泡灌洗給予阿米卡星局部保留，聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦治療MDA-PA致VAP合并腎功能不全患者，與單用頭孢哌酮舒巴坦比較，治療后APACHEⅡ、CPIS、CRP、PCT均有明顯好轉(zhuǎn)，而血清肌酐沒有明顯升高，并且住院天數(shù)明顯縮短，可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

［關(guān)鍵詞］支氣管肺泡灌洗；阿米卡星；呼吸機(jī)相關(guān)肺炎合并腎功能不全；多重耐藥銅綠假單胞菌

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是RICU機(jī)械通氣患者常見的并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道：機(jī)械通氣發(fā)生VAP的比例達(dá)20%以上，病死率最高達(dá)到57%，可使患者醫(yī)療費(fèi)用增加，延長(zhǎng)住院時(shí)間。多重耐藥菌（multi-drug resistant bacteria，MDR）是VAP的主要病原菌，包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等，對(duì)碳青霉烯類耐藥率高［1］。阿米卡星屬于半合成氨基糖苷類抗生素，以其特殊結(jié)構(gòu)，能夠?qū)Χ嘀啬退庛~綠假單胞菌（multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa，MDR-PA）所產(chǎn)生的核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶及純化酶等作用穩(wěn)定，且價(jià)格低廉，故臨床常用［2］。對(duì)于VAP患者，大多年紀(jì)較大，常合并有急慢性的腎功能不全，靜脈應(yīng)用阿米卡星會(huì)導(dǎo)致其腎功能的進(jìn)一步惡化，而局部應(yīng)用可減輕其肝腎功能損傷。因此，本實(shí)驗(yàn)研究目的主要是了解經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗阿米卡星聯(lián)合靜脈使用抗生素在呼吸機(jī)相關(guān)肺炎合并腎功能不全患者中的臨床效果和安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

共入選2011年6月～2015年6月我院SICU和RICU收治確診為VAP合并腎功能不全的患者48例（上機(jī)時(shí)間＞14 d），其中男22例，女26例，年齡67～95歲，平均（64.8±7.6）歲，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組24例。兩組患者的年齡、性別資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。腎功能不全包括急性腎功能不全（19例）及慢性腎功能不全（29例）。腎功能GFR＜90 mL/min，其中11例（GFR＜10 mL/min）行床旁透析治療。本研究符合我院倫理委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，且簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺部感染，胸部影像學(xué)出現(xiàn)浸潤(rùn)陰影或新的炎癥病灶，并具備以下條件之一：①WBC＞10×109/L或＜4×109/L；②呼吸道膿性分泌物增多且T＞37.5℃；③經(jīng)纖支鏡防污染毛刷獲取的標(biāo)本分離出MDR-PA（藥敏結(jié)果提示阿米卡星敏感，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦敏感或中介）、培養(yǎng)定量結(jié)果≥103cfu/mL［3］。

1.2治療方法

根據(jù)病情需要給予營(yíng)養(yǎng)支持、機(jī)械通氣、床旁透析、血管活性藥物等治療。兩組均應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉針（輝瑞制藥，規(guī)格1.5 g，國藥準(zhǔn)字H20020597）3 g，q8h，腎功能明顯降低（GFR＜30 mL/min）患者依據(jù)藥品說明書調(diào)整舒普深用量。每日行肺泡灌纖支鏡洗治療，然后觀察組用硫酸阿米卡星針（本溪雷龍藥業(yè)，規(guī)格0.2 g，國藥準(zhǔn)字H19983021）0.4 g（溶解入10 mL生理鹽水中）經(jīng)纖維支氣管鏡行灌洗后保留在下氣道。對(duì)照組在氣管鏡肺泡灌洗后不保留藥物，療程共14 d。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，未治愈患者繼續(xù)按原方案治療直至治愈或死亡出院。

1.3觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療前、治療7 d、治療14 d的C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、臨床肺部感染評(píng)分（clinical pulmonary infectionscore，CPIS）、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ （acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、降鈣素原（Calci tonin original，PCT）、肌酐清除率（Creatinine clearance rate，GFR），以及治療7 d后及14 d后肺泡灌洗液細(xì)菌學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰率、總住院天數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較用Χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間及組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較用t檢驗(yàn)及方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1觀察組治療前后各指標(biāo)比較

觀察組治療7 d、14 d后CPIS、APACHEⅡ、PCT、CRP較治療前均明顯降低（P＜0.05），觀察組治療14 d 后CPIS、APACHEⅡ、PCT、CRP較治療前均明顯降低（P＜0.05），觀察組治療7 d后、觀察組治療14 d后GFR較治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2對(duì)照組治療前后各指標(biāo)比較

對(duì)照組治療7 d后CPIS、APACHEⅡ、PCT、CRP與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療14 d 后CPIS、APACHEⅡ、PCT、CRP較治療前均明顯降低（P＜0.05）。見表1。

2.3觀察組和對(duì)照組治療后指標(biāo)比較

對(duì)照組治療14 d后較觀察組治療14 d比較，CPIS、PCT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），APACHEⅡ、CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.4兩組預(yù)后及總住院天數(shù)比較

實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，未治愈患者繼續(xù)按原方案治療直至治愈或死亡出院。其中觀察組死亡1例（心力衰竭），對(duì)照組2例因經(jīng)濟(jì)原因放棄，死亡1例（室顫）。對(duì)照組總住院天數(shù)（15.3±4.2）d與觀察組總住院天數(shù)（25.9± 5.1）d比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3　討論

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是重癥監(jiān)護(hù)室機(jī)械通氣患者常見的并發(fā)癥之一。在病原學(xué)方面，多重耐藥菌菌株占絕大多數(shù)，就我院近幾年細(xì)菌室的統(tǒng)計(jì)，多重耐藥銅綠假單胞菌占到了一半以上，這個(gè)數(shù)據(jù)與國內(nèi)多家醫(yī)院報(bào)道的比例基本持平［4-6］。

研究報(bào)告指出：MDA-PA所涉及的耐藥機(jī)制主要有5種，即主動(dòng)外排作用外膜通透性下降、生物被膜形成、產(chǎn)生滅活酶、作用靶位改變等［7-10］。大量文獻(xiàn)報(bào)道，MDA-PA藥敏結(jié)果顯示：磺胺類藥物幾乎全部耐藥，β內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥率也較高（均在50%以上），而氨基糖苷類抗生素耐藥率僅有16.5%的耐藥率［11］。阿米卡星屬于半合成氨基糖苷類抗生素，以其特殊生物結(jié)構(gòu)，能夠?qū)DR-PA所產(chǎn)生的核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶及純化酶等作用穩(wěn)定［12］，從而使阿米卡星對(duì)MDR-PA的敏感性增加。

表1　兩組治療前后各指標(biāo)比較（±s）

表1　兩組治療前后各指標(biāo)比較（±s）

注：CPIS為臨床肺部感染評(píng)分，APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砼c慢性健康評(píng)分Ⅱ，PCT為降鈣素原，CRP為C-反應(yīng)蛋白，GFR為肌酐清除率

CPIS（分）　APACHEⅡ評(píng)分（分）　PCT（ng/mL）　CRP（mg/L）　GFR（mL/min）組別觀察組對(duì)照組治療前治療7 d后治療14 d后治療前治療7 d后治療14 d后兩組治療前比較t/P值兩組治療14 d后比較t/P值觀察組治療7 d后與治療前比較t/P值觀察組治療14 d后與治療前比較t/P值對(duì)照組治療7 d后與治療前比較t/P值對(duì)照組治療14 d后與治療前比較t/P 9.31±1.70 7.13±0.63 7.09±1.51 9.11±1.61 8.39±1.52 7.69±1.15 0.418/0.339 2.348/0.012 5.890/0.000 4.783/0.000 0.619/0.269 3.516/0.001 19.57±4.35 15.35±3.78 13.59±2.19 21.04±5.07 19.31±3.18 14.89±3.27 1.078/0.143 1.618/0.057 3.587/0.000 6.015/0.000 1.416/0.082 4.994/0.000 14.01±4.35 6.54±2.29 0.35±0.17 13.67±3.98 11.69±2.39 3.54±2.12 0.282/0.389 7.348/0.000 7.444/0.000 15.372/0.000 1.687/0.051 11.01/0.000 178.31±58.23 104.23±24.34 78.54±20.57 165.52±50.34 143.57±43.31 85.81±20.18 1.679/0.210 1.679/0.111 1.697/0.000 1.701/0.000 1.670/0.056 1.697/0.000 51.34±15.34 50.57±14.87 49.85±14.39 49.31±14.19 51.39±14.87 52.31±15.16 1.679/0.312 1.679/0.430 1.679/0.430

目前臨床上應(yīng)用舒巴坦制劑聯(lián)合氨基糖苷類抗生素成為了臨床治療MDR-PA的一線聯(lián)合用藥方案。但阿米卡星因其存在的腎毒性，嚴(yán)重影響其在臨床的應(yīng)用。尤其在ICU病房中，老齡患者居多，尤其是合并腎功能不全的患者，因其肌酐清除率下降，為防止加重腎功能的損害，要應(yīng)用靜脈應(yīng)用阿米卡星時(shí)需減小劑量。而阿米卡星屬于濃度依賴性抗感染藥物，組織濃度越高，殺菌效果越強(qiáng)。有研究表明氣道內(nèi)給予直接注入阿米卡星，其氣道分泌物的藥物濃度可達(dá)到血液中藥物峰濃度的200倍，具有極強(qiáng)的殺菌作用，而血液中的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于能夠引起腎毒性所需的藥物濃度［13］。故氣管內(nèi)局部應(yīng)用阿米卡星成為多重耐藥銅綠假單胞菌致VAP合并腎功能不全患者很好的選擇。

近年來，經(jīng)纖支鏡支氣管肺泡灌洗已成為肺部感染治療的新手段。與傳統(tǒng)治療手段比較，氣管鏡肺泡灌洗可以沖洗阻塞的氣管支氣管及黏稠分泌物，通暢氣道；直接將藥物送入感染部位，使感染部位藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過最低抑菌濃度，使殺菌效果更有效［14-15］。

本研究中通過纖維支氣管鏡肺泡灌洗，清除氣道膿性分泌物，通暢氣道后給予阿米卡星局部保留，聯(lián)合應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦針治療MDA-PA致VAP合并腎功能不全患者，與單用頭孢哌酮舒巴坦比較：觀察組治療7 d及14 d后CPIS、APACHEⅡ、PCT、CRP較治療前均明顯好轉(zhuǎn)，而對(duì)照組在治療 7 d后CPIS、APACHEⅡ、PCT、CRP與治療前比較無明顯變化，14 d后各指標(biāo)才明顯好轉(zhuǎn)。而比較觀察組總住院天數(shù)較對(duì)照組明顯縮短。提示應(yīng)用支氣管肺泡灌洗后局部保留阿米卡星，能夠快速有效地控制感染，縮短患者的住院天數(shù)，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而對(duì)于阿米卡星造成的腎功能損傷，在觀察組應(yīng)用7 d及14 d后，腎功能均無明顯惡化，其主要是因?yàn)閮H局部應(yīng)用阿米卡星，使血液中阿米卡星的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于能夠引起腎損傷的濃度。而本研究中，選取的實(shí)驗(yàn)對(duì)象藥敏結(jié)果均對(duì)阿米卡星敏感的MDA-PA，而臨床上仍有較多對(duì)阿米卡星中介、耐藥的MDA-PA或多重耐藥的克雷伯桿菌及鮑曼不動(dòng)桿菌，此方法能否對(duì)此類患者有效（增加阿米卡星劑量），有待于進(jìn)一步的研究觀察。

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［中圖分類號(hào)］R563.1

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）13-0009-03

收稿日期：（2016-04-06）

Application of amikacin alveolar wash via fiber bronchoscope in patients with ventilator-associated pneumonia accompanied with renal insufficiency

WANG KaiLI JingzhaoFENG Xiaowei
Department of Respiratory Medicine，Xuchang Central Hospital in He'nan Province，Xuchang461000，China

［Abstract］Objective To evaluate the application of amikacin alveolar wash via fiber bronchoscope in patients with ventilator-associated pneumonia accompanied with renal insufficiency.Methods 48 patients with ventilator-associated pneumonia accompanied with renal insufficiency treated in our hospital from June 2011 to June 2015 were selected and randomly divided into observation group and control group.Patients in both groups were given cefoperazone sulbactam sodium injection for anti-infective therapy.After alveolar wash with bronchoscope，no medicine was retained in the control group，while amikacin sulfate injection was retained in lower airway in the observation group.After treatment，changes of common evaluation indexes before and after treatment in control group and observation group and between two groups were compared.Results The APACHEⅡscores，CPIS scores，PCT，and CRP of observation group at 7 days after treatment were significantly different from those before treatment and those in the control group at 7 days after treatment（P＜0.05）.There were significant differences in CPIS and PCT between two groups at 14 days after treatment （P＜0.05），but there were no significant differences in APACHEⅡand CPIS（P＞0.05）.There was no progression of GFR in observation group（P＞0.05）.There was significant difference in hospital stay between two groups（P＜0.05）.Conclusion Alveolar wash with bronchoscope and local retaining of amikacin combined with cefoperazone sulbactam can evidently improve the APACHEⅡ，CPIS，PCT，and CRP of patients with MDA induced VAP accompanied with renal insufficiency，and there is no significant increase of serum creatinine，with significantly shorter hospital stay and reduction of financial burden.

［Key words］Bronchoalveolar wash；Amikacin；Ventilator-associated pneumonia accompanied with renal insufficiency；Multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa