李群，劉曉程，王武，3，李玉榕，3

(1.福州大學(xué)現(xiàn)代教育技術(shù)中心，福建福州350116; 2.福州大學(xué)電氣工程與自動(dòng)化學(xué)院，福建福州350116; 3.福建省醫(yī)療器械和醫(yī)藥技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建福州350002)

具有狀態(tài)約束的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的集員濾波器研究

李群1，劉曉程2，王武2，3，李玉榕2，3

(1.福州大學(xué)現(xiàn)代教育技術(shù)中心，福建福州350116; 2.福州大學(xué)電氣工程與自動(dòng)化學(xué)院，福建福州350116; 3.福建省醫(yī)療器械和醫(yī)藥技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建福州350002)

針對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中切實(shí)存在狀態(tài)約束現(xiàn)象，在考慮一類含時(shí)滯、參數(shù)不確定、噪聲干擾的離散基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)一種集員濾波器，實(shí)現(xiàn)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的估計(jì).通過假設(shè)測量噪聲是未知但有界的，采用LMI方法設(shè)計(jì)集員濾波器，獲得濾波器的增益矩陣，運(yùn)用遞歸優(yōu)化算法對(duì)集員濾波器進(jìn)行優(yōu)化.最后，通過數(shù)值仿真證明了所提算法的有效性，實(shí)現(xiàn)了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的mRNA和蛋白質(zhì)濃度的準(zhǔn)確估計(jì).

狀態(tài)約束;基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò);集員濾波;線性矩陣不等式

0 引言

作為能夠揭示細(xì)胞中DNA、mRNA和蛋白質(zhì)之間相互作用機(jī)理的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，隨著系統(tǒng)生物學(xué)與基因微陣列技術(shù)的發(fā)展，逐漸顯露出對(duì)于研究人類生存與發(fā)展的優(yōu)勢［1］.由于細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)過程是緩慢的，必然存在時(shí)間上的滯后;細(xì)胞內(nèi)參與調(diào)控的分子數(shù)目始終維持在一個(gè)低水平的狀態(tài)，分子數(shù)目的波動(dòng)必然會(huì)導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)不確定;基因數(shù)據(jù)在測量過程中，由于實(shí)驗(yàn)過程的不精確以及外界環(huán)境的干擾，網(wǎng)絡(luò)測量值必然存在噪聲干擾.面對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中包含復(fù)雜的時(shí)滯、參數(shù)不確定和噪聲的條件下，如何準(zhǔn)確地獲得基因表達(dá)值顯得格外重要.為了解決這個(gè)問題，狀態(tài)估計(jì)理論在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中得到了廣泛的應(yīng)用［2］.但是，在狀態(tài)估計(jì)理論的實(shí)際應(yīng)用中，系統(tǒng)狀態(tài)值可能包含某些約束條件，而這些約束條件往往會(huì)影響系統(tǒng)狀態(tài)值的估計(jì).因此，當(dāng)系統(tǒng)中存在約束條件時(shí)，如何進(jìn)行系統(tǒng)狀態(tài)的估計(jì)是本研究重點(diǎn).

約束條件普遍存在于實(shí)際系統(tǒng)中，學(xué)者們針對(duì)存在狀態(tài)約束條件系統(tǒng)的狀態(tài)估計(jì)問題進(jìn)行了研究［3］.基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)當(dāng)中也必然存在某種約束條件，調(diào)控著基因的表達(dá).文獻(xiàn)［4］中指出人體內(nèi)蛋白質(zhì)的濃度不可能無限量地增長，必定維持在一定的濃度范圍內(nèi)，滿足不等式的約束條件，甚至有可能存在兩種蛋白質(zhì)的濃度之和為常數(shù)，即滿足等式的約束條件.因此，研究基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在約束條件的限制下如何調(diào)控基因的表達(dá)能夠更深層次地揭露基因的功能，進(jìn)行人類遺傳信息表達(dá).

針對(duì)一類含時(shí)滯、參數(shù)不確定和噪聲干擾的離散基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)約束問題，提出集員濾波算法進(jìn)行狀態(tài)估計(jì)，主要以基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)當(dāng)中的等式約束為研究目標(biāo).集員濾波算法的引入能夠處理基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)當(dāng)中的狀態(tài)約束問題，并通過求解線性矩陣不等式的值獲得濾波器的增益陣.通過引入集員濾波算法，能夠獲得每一步的估計(jì)偏差界，并且使估計(jì)偏差界最小.

1 集員濾波器的設(shè)計(jì)

1.1 問題描述

一類基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)微分方程可表述如下［5］:

其中:Mk∈Rn和Nk∈Rn分別為mRNA和蛋白質(zhì)的濃度;Ak和Ck分別為mRNA和蛋白質(zhì)的衰減率;Dk為翻譯率;σ為翻譯延遲與反饋調(diào)節(jié)延遲;Bk為反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)耦合系數(shù);Z為有界常數(shù)且表示無綱轉(zhuǎn)錄率.此外f(·)∈R為Hill形式的單調(diào)函數(shù)且表示蛋白質(zhì)的反饋調(diào)節(jié)率.fi(x)=(x/βi)Hi/(1+(x/βi)Hi)，Hi為Hill系數(shù)，βi為正常數(shù)，并且滿足:

假設(shè)M*和N*為系統(tǒng)平衡點(diǎn).定義MkMk－M*，NkNk－N*，將系統(tǒng)平衡點(diǎn)M*和N*移動(dòng)至原點(diǎn)，系統(tǒng)(1)可以重新表述為:

且g(Nk)f(Nk+N*)－f(N*).

在實(shí)際的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中往往需要考慮時(shí)滯、參數(shù)不確定和噪聲的影響.因此，本研究考慮如下離散基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方程:

Ak，Bk，Ck，Dk為影響生物動(dòng)態(tài)行為的時(shí)變參數(shù)，體現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的不確定.假設(shè)外部噪聲vk未知但有界，滿足

且Sk=ST

k＞0為已知矩陣.

系統(tǒng)的初始狀態(tài)x0滿足以下的橢球集合:

其中:x^0是x0的估計(jì)，PT0=P0＞0為已知矩陣.

針對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型(4)，考慮存在一個(gè)線性等式約束的情況，其形式如下:

其中:dk為已知向量，Tk為線性函數(shù).

本研究目標(biāo)為設(shè)計(jì)一種濾波器對(duì)含狀態(tài)約束的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)值進(jìn)行準(zhǔn)確估計(jì)，將集員濾波器表述為:

G^

k，L^

k為所求的濾波器增益矩陣.

1.2 主要結(jié)果

定理1針對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方程(4)，對(duì)于任意k時(shí)刻，在給定測量輸出yk，如果滿足:

1)外部噪聲v有界，即vTS－1v≤1;

k

kkk

2)系統(tǒng)狀態(tài)值xk在其集員橢球內(nèi)，即(xk－x^k)TPk－1(xk－x^k)≤1;

3)存在狀態(tài)等式約束Tkxk=dk;

4)存在濾波器增益矩陣G^，L^和τ≥0(i=1，2，3，4，5)使得下式成立.

kki

在給定存在外部未知但有界噪聲vk情況下，針對(duì)含狀態(tài)約束的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)估計(jì)問題，設(shè)計(jì)形如式(8)的集員濾波器.對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的真實(shí)濃度值進(jìn)行估計(jì)，保證系統(tǒng)狀態(tài)的值100%包含在上下界內(nèi)，即滿足如下性能指標(biāo):

其中:

①存在一個(gè)集員濾波器表述式(8);

②對(duì)于k+1時(shí)刻，xk+1在其集合內(nèi):(xk+1－x^k+1)TP－1k+1(xk+1－x^k+1)≤1，即保證系統(tǒng)狀態(tài)值100%包含在上下界內(nèi).

注1定理1給出了存在滿足基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)集員濾波器的LMI條件和由式(9)所示的集員濾波器增益陣的設(shè)計(jì)方法，最后通過MATLAB仿真軟件的LMI工具箱可以得到所需的集員濾波器增益陣.

利用MATLAB仿真軟件的優(yōu)化功能，解決如下凸優(yōu)化問題，進(jìn)一步優(yōu)化集員濾波器的設(shè)計(jì).

2 數(shù)值仿真

例子選取文獻(xiàn)［6］中有關(guān)大腸桿菌(E.coli)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，并取相同的模型參數(shù)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)初始值.在此基礎(chǔ)上假定基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中存在著狀態(tài)等式約束，即存在兩個(gè)基因或者蛋白質(zhì)的濃度之和為一常數(shù)的情況下，考慮如下狀態(tài)等式約束:

基因1和基因2存在著某種濃度約束關(guān)系，使得基因1和基因2濃度之和為常數(shù)，通過基因之間的濃度相互制約的關(guān)系調(diào)控基因的表達(dá).將上式表達(dá)成等式約束的如下形式:

其中:

本研究在相同的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)初始參數(shù)條件下，分別對(duì)含狀態(tài)約束和不含狀態(tài)約束的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)估計(jì)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，仿真結(jié)果如下.

圖1～2分別是在含狀態(tài)約束與不含狀態(tài)約束的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)mRNA濃度真實(shí)值與估計(jì)值仿真圖.從圖1可以得出當(dāng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)存在狀態(tài)約束時(shí)，由于狀態(tài)約束存在的影響，會(huì)導(dǎo)致部分基因狀態(tài)估計(jì)存在偏差，但是隨著時(shí)間的推移，偏差將逐漸減小，所估計(jì)的基因濃度值能夠較好地跟蹤實(shí)際值.相比于不包含狀態(tài)約束的圖2仿真結(jié)果而言，偏差的存在證明了在考慮狀態(tài)約束的情況下，必然對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)估計(jì)產(chǎn)生影響，但是影響在可接受的范圍內(nèi)，最終偏差將逐漸減小.

圖3 分別是在含狀態(tài)約束與不含狀態(tài)約束的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)mRNA濃度上下界值仿真圖.從圖3(a)可以得出盡管基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在狀態(tài)約束的影響下，估計(jì)的基因濃度值與真實(shí)的濃度值存在偏差，但是所估計(jì)的基因濃度上下界始終是收斂的，最終將收斂到一個(gè)較小的范圍.相比于不包含狀態(tài)約束的圖3(b)仿真結(jié)果而言，在考慮狀態(tài)約束的情況下，所估計(jì)的mRNA濃度上下界收斂的速度較快.

3 結(jié)論

針對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中必然存在而又常常被學(xué)者們忽略的狀態(tài)約束現(xiàn)象，設(shè)計(jì)了一種集員濾波器進(jìn)行基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)值的估計(jì).基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型包含了時(shí)滯、參數(shù)的不確定和噪聲等因素的影響，能夠較好地還原基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)真實(shí)的狀態(tài).通過考慮基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)當(dāng)中兩個(gè)基因的等式約束情況，可知集員濾波能夠保證所估計(jì)的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)值在一定的橢球范圍內(nèi)且狀態(tài)變量的估計(jì)值和真實(shí)值100%包含在上下界內(nèi).

［1］王沛，呂金虎.基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的控制:機(jī)遇與挑戰(zhàn)［J］.自動(dòng)化學(xué)報(bào)，2013(12):1 969－1 979.

［2］WANG W Q，ZHONG S M，LIU F.Robust filtering of uncertain stochastic genetic regulatory networks with time－varying delays［J］.Chaos Solitons＆Fractals，2012，45(7):915－929.

［3］REN Z，CHENG P，CHEN J M，et al.Optimal periodic sensor schedule for steady－state estimation under average transmission energy constraint［J］.IEEE Transactions on Automatic Control，2013，58(12):3 265－3 271.

［4］ZASLAVER A，KAPLAN S，BREN A，et al.Invariant distribution of promoter activities in escherichia coli［J］.Plos Computational Biology，2009，5(10):1 111－1 117.

［5］CAO J，REN F.Exponential stability of discrete－time genetic regulatory networks with delays［J］.IEEE Transactions on Neural Networks，2008，19(3):520－523.

［6］WANG W，LIU X，LI Y，et al.Set－membership filtering for genetic regulatory networks with missing values［J］.Neurocomputing，2016，175:466－472.

(責(zé)任編輯:林曉)

Set－membership filter design for genetic regulatory networks with state constraints

LI Qun1，LIU Xiaocheng2，WANG Wu2，3，LI Yurong2，3
(1.Modern Education Technology Center，F(xiàn)uzhou University，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian 350116，China; 2.College of Electrical Engineering and Automation，F(xiàn)uzhou University，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian 350116，China; 3.Fujian Key Lab of Medical Instrument and Pharmaceutical Technology，F(xiàn)uzhou University，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian 350002，China)

The state constraints is an important problem in the area of genetic regulatory networks.A class of discrete－time genetic regulatory networks with time delays，parameter uncertainties and noise is considered.A set－membership filtering method is proposed to estimate the states of the underlying genetic regulatory networks.In this filtering method，it assumes that measurement noises of the process is unknown－but－bounded.The desired filter gains are characterized as the solution of a set of linear matrix inequalities，and a recursive algorithm is developed for computing the set membership filtering.Finally，a numerical example is provided to illustrate the effectiveness of the proposed method，which shows that by using the proposed set－membership filtering algorithm，the concentrations of mRNA and protein could be estimated accurately.

state constraints;genetic regulatory networks;set－membership filtering;linear matrix inequalities

TP13

A

10.7631/issn.1000－2243.2016.06.0784

1000－2243(2016)06－0784－05

2016－01－11

王武(1973－)，教授，主要從事生物系統(tǒng)建模與分析方面研究，wangwu@fzu.edu.cn

福建省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(201510003);福建省教育廳科技資助項(xiàng)目(JK2014001)