余威　龐鶴　金瀟　張凡帆

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脫疽病患者報告的結(jié)局指標(biāo)在療效評價體系中的應(yīng)用

余威龐鶴金瀟張凡帆

100029北京中醫(yī)藥大學(xué)[余威(博士研究生)]；北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院外四科(龐鶴、金瀟、張凡帆)

【摘要】脫疽病是中醫(yī)外科常見疾病，為慢性病程，發(fā)病后嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、心理狀態(tài)，中醫(yī)治療脫疽病的臨床療效滿意，但尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究報道?；颊邎蟾娴慕Y(jié)局(patient reported outcomes,PRO)是療效評價的重要內(nèi)容之一，在脫疽病的臨床研究中廣泛使用。本文通過對脫疽病臨床研究文獻(xiàn)中PRO指標(biāo)進(jìn)行分析，了解所用指標(biāo)的敏感性、特異性、可行性。PRO指標(biāo)與醫(yī)生報告指標(biāo)、實驗室指標(biāo)等其他結(jié)局指標(biāo)互相補(bǔ)充，構(gòu)成目前臨床研究常見的療效評價體系，在證候療效評價體系中使用仍在初步探索階段。脫疽病PRO指標(biāo)是療效評價的主要指標(biāo)之一，目前在PRO指標(biāo)選擇、表達(dá)方式、使用等方面有待完善，以適應(yīng)疾病的特點與不同觀察目的的需要。以現(xiàn)有療效評價體系為基礎(chǔ)，進(jìn)一步規(guī)范化研究，以期建立客觀的脫疽病的療效評價體系，提高中醫(yī)臨床研究質(zhì)量，推動中醫(yī)客觀化發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】脫疽??；患者報告結(jié)局；療效評價；文獻(xiàn)分析

脫疽病是中醫(yī)外科病名，多發(fā)于四肢末端，初起患肢發(fā)涼、麻木，可伴有間歇性跛行，繼則疼痛加重，嚴(yán)重時趾節(jié)壞疽脫落，影響患者的生活質(zhì)量?；颊邎蟾娴慕Y(jié)局(patient reported outcomes,PRO)是患者對自身癥狀、功能狀態(tài)等的評價[1]，與醫(yī)生報告的結(jié)局、檢查報告的結(jié)局、照顧者報告的結(jié)局一同，是評估治療效果的重要組成部分[2]。目前脫疽病臨床觀察研究中PRO指標(biāo)應(yīng)用廣泛，但選取隨意、測評方法不統(tǒng)一。臨床研究文獻(xiàn)中療效評價指標(biāo)的應(yīng)用分析是療效評價研究的基礎(chǔ)，以掌握脫疽病PRO指標(biāo)應(yīng)用現(xiàn)狀及疾病診療特點，有助于規(guī)范脫疽病的療效評價。本文通過對臨床觀察類文獻(xiàn)中使用的指標(biāo)進(jìn)行提取與分析，了解PRO指標(biāo)在療效評價體系中的使用情況。

1基于文獻(xiàn)的脫疽病患者報告結(jié)局指標(biāo)研究

1.1文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)的期刊全文數(shù)據(jù)庫，2009年至2013年脫疽病臨床療效觀察的期刊文獻(xiàn)。脫疽病臨床上常見于動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)、血栓閉塞性脈管炎(thromboangiitis obliterans,TAO)和糖尿病足(diabetic foot,DF)患者，所以文獻(xiàn)檢索以這三個病種為主，提高可操作性。首先以“動脈硬化閉塞癥”“血栓閉塞性管炎”“糖尿病足”或“脫疽”為檢索詞進(jìn)行首次檢索。將檢索到的文獻(xiàn)去除相同文獻(xiàn)，閱讀摘要、全文進(jìn)行人工篩選。

納入標(biāo)準(zhǔn)：公開發(fā)表的以下肢動脈硬化閉塞癥、血栓閉塞性管炎、糖尿病足或脫疽為研究對象的文獻(xiàn)；以臨床研究類文章為主要納入范圍，包括中醫(yī)及西醫(yī)治療方法的研究，個人經(jīng)驗報道或個案報道須有反映治療效果的觀察指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)實驗性研究報道；在治療前后僅以單一癥狀、體征為觀察指標(biāo)的研究；雖為療效觀察研究，但報道內(nèi)容不涉及療效指標(biāo)的文獻(xiàn)；以介紹護(hù)理經(jīng)驗為主要內(nèi)容的文章；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)保留其中一篇。

1.2數(shù)據(jù)提取

1.2.1提取信息記錄文獻(xiàn)篇名、發(fā)表年份、觀察對象、試驗組樣本量、治療方法、觀察時間、觀察指標(biāo)。其中觀察指標(biāo)是患者可以進(jìn)行自評的指標(biāo)，以癥狀指標(biāo)為主，同時記錄患者較關(guān)注的簡單體征指標(biāo)，如膚溫、膚色、潰瘍面積等，不包括專業(yè)性較強(qiáng)的體格檢查指標(biāo)和實驗室檢查指標(biāo)，如舌象脈象、纖維蛋白原含量、踝肱指數(shù)等。

通過對文獻(xiàn)的預(yù)處理，對文獻(xiàn)中近義、多義的觀察指標(biāo)名稱進(jìn)行規(guī)范?！鞍l(fā)涼、涼感、冷感”統(tǒng)一為“冷感”，“畏寒、怕冷”統(tǒng)一為“怕冷”，“酸脹、腫脹、沉脹”統(tǒng)一為“酸脹”，“紅腫”記錄為“皮色變化、水腫”兩個指標(biāo)?！办o息痛”和“間歇性跛行”都是下肢疼痛的相關(guān)表現(xiàn)，但是各文獻(xiàn)中的表達(dá)不同，而靜息痛和間歇性跛行是脫疽病的兩個特征性臨床癥狀，故以原文獻(xiàn)中的表述為準(zhǔn)，對于“針刺樣疼痛”“壓痛”“灼痛”等具體疼痛性質(zhì)，則不分項統(tǒng)計，統(tǒng)一記錄為“疼痛”?！案杏X異常”臨床上包括感覺減退和感覺敏感的癥狀，如套襪感、麻木、燒灼感、蟻行感、皮膚瘙癢等患者可描述出的癥狀，部分文獻(xiàn)未明確交待“感覺異?！薄案杏X減退”的內(nèi)容，則按原文獻(xiàn)表達(dá)記錄。通過以上原則來規(guī)范臨床描述，方便統(tǒng)計。

1.2.2數(shù)據(jù)處理方法采用EpiData 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，由兩人分別獨立進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，數(shù)據(jù)錄入后進(jìn)行二次檢驗，再由另外兩人分別進(jìn)行修改，直至兩個數(shù)據(jù)庫完全吻合。導(dǎo)入數(shù)據(jù)至SPSS 17.0軟件，進(jìn)行統(tǒng)計分析。

以數(shù)據(jù)庫為原始資料，統(tǒng)計指標(biāo)出現(xiàn)頻次，分析各指標(biāo)的出現(xiàn)頻次的百分比，從總出現(xiàn)頻次、不同觀察周期文獻(xiàn)中的出現(xiàn)頻次兩個方面對PRO指標(biāo)調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納總結(jié)。

1.3結(jié)果

經(jīng)過計算機(jī)檢索與人工閱讀篩選，最終納入文獻(xiàn)410篇，其中ASO文獻(xiàn)150篇，DF文獻(xiàn)150篇，TAO文獻(xiàn)104篇，脫疽病文獻(xiàn)6篇。

1.3.1患者報告的結(jié)局指標(biāo)的分布情況收集納入文獻(xiàn)使用的PRO指標(biāo)40個，臨床最關(guān)注的指標(biāo)是疼痛、間歇性跛行和潰瘍大小，所占百分比較大。各指標(biāo)的出現(xiàn)頻次及其占總頻次的百分比。見表1。

1.3.2不同觀察時間選取的指標(biāo)分布情況在所納入的文獻(xiàn)中，觀察周期為1個月以內(nèi)的有146篇，觀察周期為1個月至6個月的有166篇，觀察隨訪半年以上的24篇，另74篇未明確交待觀察時間。不同觀察周期的文獻(xiàn)中主要指標(biāo)(百分比大于等于1%)的使用情況。見表2。

2脫疽病患者報告結(jié)局指標(biāo)的選擇與使用

2.1從敏感性與特異性角度選擇

作為療效評價指標(biāo)的PRO，要求能有效地對所研究疾病進(jìn)行評估，即敏感度和特異度[3]，但單一的評價指標(biāo)是不夠全面的[4]。敏感性指對患者感受的變化如實反應(yīng)，而不會出現(xiàn)測量遺漏的情況。特異性是所測疾病特有的變化指標(biāo)，能夠區(qū)分出所需測量的內(nèi)容與非所測內(nèi)容。

本次文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，常用的脫疽病的PRO指標(biāo)有下肢疼痛、間歇性跛行、潰瘍等，均是評價脫疽病療效敏感性較好的指標(biāo)，這與臨床實踐相符合。但是如下肢抽搐等臨床常見且見效快的癥狀指標(biāo)，卻少有關(guān)注，有的文獻(xiàn)僅以單一癥狀為評價指標(biāo)，如疼痛、潰瘍面積，提示指標(biāo)選擇欠全面，影響評價指標(biāo)的敏感性。

少數(shù)研究關(guān)注了患者生活質(zhì)量、心理改變，使用SF-36生活質(zhì)量量表或疾病專用量表進(jìn)行評估[5]，生活質(zhì)量與心理健康指標(biāo)是PRO的重要內(nèi)容之一，目前有待提高臨床觀察的重視。

2.2從可操作性角度選擇

PRO指標(biāo)是由患者進(jìn)行評價，故指標(biāo)應(yīng)是多數(shù)患者易于理解、平時關(guān)注較多的癥狀或簡單體征，如下肢疼痛、麻木、膚溫異常等，而不是復(fù)雜的查體結(jié)果，如肢體抬高試驗，也不是檢查結(jié)果，如血脂水平、踝肱比值等。另一方面，指標(biāo)的用詞及表達(dá)方式應(yīng)通俗易懂，如“間歇性跛行”不適合做患者報告使用，而轉(zhuǎn)化為“下肢發(fā)酸感出現(xiàn)的行走距離”則更易被患者接受。此次文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，可用于PRO的指標(biāo)在脫疽病的臨床觀察中使用廣泛，但少有文獻(xiàn)提及結(jié)局資料報告者的限定情況，故而在表達(dá)方式上并沒有相應(yīng)的要求。

表1　患者報告的結(jié)局指標(biāo)的使用頻次

表2　不同觀察周期的文獻(xiàn)使用主要指標(biāo)(百分比大于等于1%)

2.3不同觀察周期的指標(biāo)選擇

在臨床觀察中，治療周期不同時，觀察指標(biāo)也會有所不同。對不同觀察周期的指標(biāo)分析結(jié)果顯示，隨觀察周期的延長，下肢靜息痛、壞疽范圍的使用頻率逐漸升高。當(dāng)病情發(fā)展至后期階段(FontaineⅢ、Ⅳ期)時，治療周期相對較長，癥狀緩解的觀察時間更長。脫疽病病程慢，疾病的治療是一個長期過程，目前的臨床觀察更多是關(guān)注治療近期的干預(yù)效果，而遠(yuǎn)期觀察不多，應(yīng)增加疾病遠(yuǎn)期預(yù)后的可靠結(jié)論，篩選臨床遠(yuǎn)期治療效果的觀察指標(biāo)也很重要。

2.4療效評價體系與患者報告的結(jié)局指標(biāo)

療效評價是臨床決策的重要依據(jù)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式下的療效評價體系包括多個方面，如患者癥狀和體征評價、實驗室及其他檢查結(jié)果評價、安全性評價、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價等。根據(jù)評價資料的報告者的不同，可將資料分為臨床醫(yī)務(wù)人員報告結(jié)局、生理報告結(jié)局、患者報告結(jié)局(PRO)和照顧者報告結(jié)局。四者的報告內(nèi)容有相關(guān)性又有區(qū)別，臨床醫(yī)務(wù)人員報告的結(jié)局是醫(yī)務(wù)人員對疾病的觀察內(nèi)容或檢查報告，生理報告的結(jié)局如實驗室檢查，多可用量化的方式進(jìn)行評估，照顧者報告的結(jié)局是照顧者觀察到的患者生活質(zhì)量內(nèi)容，PRO是患者對自身感受的描述，尤其評價患者自我感受的癥狀指標(biāo)時，患者是唯一可真實描述自身感受的報告者。

選取療效觀察指標(biāo)時，可隨疾病特點和觀察目的的變化而改變。例如，頭痛病是患者的主觀感受更多的疾病，PRO更為重要，而評價高脂血癥的治療，生理報告結(jié)局或醫(yī)務(wù)人員報告結(jié)局更加可靠，如心腦血管事件發(fā)生率、血清血脂水平等。而不同治療目的所選擇的觀察結(jié)局也可能不同，如下肢動脈狹窄性疾病的患者，藥物治療常觀察患者跛行距離的改變，而介入治療通常將血管通暢率作為主要指標(biāo)進(jìn)行評估。治療性臨床觀察的結(jié)果分析，可以用多種形式表示，如有效率、復(fù)發(fā)率、病死率等[6]。脫疽病常用的觀察結(jié)果是有效率、截肢率，或是介入術(shù)后的支架通暢率等。在多數(shù)所納入文獻(xiàn)中，PRO指標(biāo)是有效率計算的主要組成部分，包括癥狀指標(biāo)、體征指標(biāo)，部分療效評價結(jié)合了實驗室檢查或超聲檢查等數(shù)據(jù)，通過尼莫地平法得出改善程度的數(shù)值[7]，或是其他自擬有效標(biāo)準(zhǔn)[8]。PRO指標(biāo)主觀因素明顯，量化評價有利于療效評價的統(tǒng)計與比較。因此，療效評價體系中的各類結(jié)局互相配合，互相補(bǔ)充，以此得到客觀真實的療效評價結(jié)論。

2.5患者報告結(jié)局與證候療效評價

PRO的概念是在生活質(zhì)量研究中發(fā)展而來的，關(guān)注的是患者在醫(yī)療活動中的生理、心理、社會各方面的變化，是療效評價中不可缺少的部分，也是其他三類報告者不能替代的結(jié)局類型。同時，中醫(yī)的治療更多地關(guān)注患者主訴不改變，PRO與中醫(yī)治療關(guān)注患者不適主訴的療效評價思路一致，是中醫(yī)藥療效評估有力的依據(jù)[9]。

辨證論治是中醫(yī)藥治療的特點，證候的療效評價應(yīng)是中醫(yī)藥療效評價的重要內(nèi)容之一，并已有研究[10-11]對證候療效評價思路與方法進(jìn)行探索。證候療效評價需要對證候的診斷、演變與轉(zhuǎn)歸有深刻的認(rèn)識，目前的中醫(yī)藥臨床研究及療效評價方法研究大多采用病證結(jié)合的模式，增加了概括、提取出全面且準(zhǔn)確的證候療效評價指標(biāo)的難度。證候療效評價方法研究還未成熟，尚沒有形成共識，常用的證候療效評價方法是對證候相關(guān)癥狀進(jìn)行積分后再比較。在所納入文獻(xiàn)中，少數(shù)文獻(xiàn)探索了多樣的療效評價方法，如使用了辨證分型相關(guān)的指標(biāo)[12-14]，其中PRO指標(biāo)是評價主要內(nèi)容之一，多采用尼莫地平法評分，體現(xiàn)了中醫(yī)的辨證論治特點，是脫疽病證候療效評價方法的探索。

3研究展望

療效評價體系的建立常通過指標(biāo)體系建立、評價方法、評價工具的建立與應(yīng)用幾步驟完成，因此指標(biāo)體系的建立是療效評價體系的基礎(chǔ)。脫疽病的PRO指標(biāo)在療效評價中應(yīng)用廣泛，但是使用規(guī)范性有待提高，一方面，療效評價指標(biāo)的規(guī)范可以提高文獻(xiàn)質(zhì)量，另一方面，PRO指標(biāo)的規(guī)范可提高療效評價的客觀性。目前脫疽病臨床觀察文獻(xiàn)使用的PRO指標(biāo)仍較局限，選取隨意，一定程度上降低了結(jié)果的客觀性。PRO指標(biāo)的規(guī)范需經(jīng)系統(tǒng)的研究，今后的研究工作，可以結(jié)合文獻(xiàn)整理的結(jié)果，進(jìn)一步進(jìn)行患者訪談、專家咨詢，分析提取脫疽病的PRO療效評價指標(biāo)，結(jié)合醫(yī)生報告的結(jié)局、實驗室報告結(jié)局等指標(biāo)，建立客觀的脫疽病的療效評價體系，提高中醫(yī)臨床研究質(zhì)量，推動中醫(yī)客觀化發(fā)展。

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(本文編輯： 禹佳)

基金項目：北京中醫(yī)藥大學(xué)2013年自主課題(2013JYBZZJS175)

作者簡介：余威(1988- )，女，2013級在讀博士研究生。研究方向:中醫(yī)外科學(xué)。E-mail：bmwanmvv@163.com 通訊作者：張凡帆(1984- )，女，博士，主治醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)治療周圍血管疾病。E-mail: fanfandoc@163.com

【中圖分類號】R261

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.07.020

(收稿日期：2016-03-31)