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輕度胃腸炎伴良性驚厥的研究現(xiàn)狀

2016-07-19 11:32王佩佩趙玲玲
中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2016年18期
關(guān)鍵詞:胃腸炎嬰幼兒

王佩佩,趙玲玲

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·新進(jìn)展·

輕度胃腸炎伴良性驚厥的研究現(xiàn)狀

王佩佩,趙玲玲

410013湖南省長(zhǎng)沙市,中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科

【摘要】輕度胃腸炎伴良性驚厥(CwG)是嬰幼兒胃腸道感染后腹瀉病程中出現(xiàn)的一過(guò)性表現(xiàn),主要特征為一次病程中多次發(fā)生驚厥,持續(xù)時(shí)間短暫,胃腸炎表現(xiàn)不嚴(yán)重,不伴有嚴(yán)重脫水及電解質(zhì)紊亂,預(yù)后大多良好。近年來(lái)對(duì)CwG的研究主要集中在發(fā)生機(jī)制及對(duì)驚厥的有效控制。本文對(duì)CwG的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,認(rèn)為治療CwG的重點(diǎn)主要在于對(duì)驚厥發(fā)作的控制,推薦使用小計(jì)量利多卡因或卡馬西平控制驚厥發(fā)作,但仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),因此需要納入樣本量較大的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)闡明最好的藥物治療。此外,CwG的病因尚不明確,近年來(lái)相關(guān)研究逐漸增多,但未出現(xiàn)突破性結(jié)果,仍有待進(jìn)一步研究。增強(qiáng)對(duì)CwG的認(rèn)識(shí)對(duì)于避免過(guò)度評(píng)估和應(yīng)用不必要的抗癲癇藥物以及消除家屬對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的擔(dān)憂(yōu)具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】胃腸炎;驚厥;嬰幼兒

王佩佩,趙玲玲.輕度胃腸炎伴良性驚厥的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2016,19(18):2219-2222.[www.chinagp.net]

Wang PP,Zhao LL.Current research status of benign convulsions with mild gastroenteritis[J].Chinese General Practice,2016,19(18):2219-2222.

嬰幼兒輕度胃腸炎伴良性驚厥(convulsions with mild gastroenteritis,CwG)20世紀(jì)末由日本學(xué)者提出[1]。大多學(xué)者認(rèn)為,CwG是一種在胃腸炎的特殊狀態(tài)下出現(xiàn)的驚厥發(fā)作,而不是癲癇,也并非高熱驚厥[2-4]。目前,對(duì)于CwG的主要臨床表現(xiàn)和診斷有較一致的認(rèn)識(shí)[1-12],但是此病的病因、發(fā)病機(jī)制尚未明確,控制驚厥的藥物選擇仍未統(tǒng)一。近年來(lái),國(guó)內(nèi)關(guān)于此病的回顧性研究增多,但在藥物治療方面的研究欠缺,故本文對(duì)數(shù)據(jù)相對(duì)全面的外文文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,以期為提高CwG的臨床診治思路提供依據(jù)。

1CwG的病因

CwG的病因仍不清楚,大部分學(xué)者認(rèn)為與感染有關(guān),特別是病毒感染[2-12]。研究發(fā)現(xiàn),CwG發(fā)病時(shí)間集中在冬春季節(jié),相應(yīng)于病毒性胃腸炎爆發(fā)的時(shí)期,提示本病的發(fā)生與病毒感染存在關(guān)聯(lián)[2-3],推測(cè)輪狀病毒與CwG相關(guān)性較高。在本文總結(jié)的10篇外文文獻(xiàn)[3-12]中,共有343例患兒完善了大便輪狀病毒抗原檢測(cè),陽(yáng)性率達(dá)49.27%,其中最高的為Cusmai等[6]報(bào)道的69.23%,提示輪狀病毒與CwG的發(fā)生有關(guān)。另有研究報(bào)道,在患者血清中檢測(cè)出輪狀病毒抗體或RNA[13-14];此外,Chen等[15]認(rèn)為,諾如病毒感染與CwG有關(guān),在其研究中,諾如病毒感染患者的驚厥發(fā)生率為29.7%,而輪狀病毒感染患者的驚厥發(fā)生率為5.0%,并推測(cè)在輪狀病毒疫苗普及后,諾如病毒將會(huì)是CwG的主要病原體。另外,在CwG患兒的大便中還檢測(cè)出腺病毒[16]、柯莎奇病毒[15]、沙坡病毒[17]等,甚至檢測(cè)出細(xì)菌(如空腸彎曲菌)[7,12],以上為CwG病原學(xué)研究提供了新的思路。

2CwG的發(fā)病機(jī)制

部分學(xué)者提出CwG有遺傳易感性,如Sakai 等[18]報(bào)道一個(gè)6歲姐姐和4歲弟弟同時(shí)發(fā)生CwG,其父親和祖父在嬰兒時(shí)期有無(wú)熱驚厥史,故認(rèn)為潛在遺傳因素可以提高CwG易感性。本文總結(jié)的10篇文獻(xiàn)中有9篇[4-12]記錄了326例患兒的既往史及家族史,發(fā)現(xiàn)這些患兒中有23例本人及104例家族直系親屬有驚厥相關(guān)病史,發(fā)生率分別為7.01%和31.90%,提示CwG可能存在遺傳易感性,但仍需進(jìn)一步研究。

還有學(xué)者進(jìn)行了CwG與基因突變的相關(guān)研究[19-22]。良性家族性新生兒和嬰兒驚厥與引起離子通道異常的一些基因(如KCNQ2、SCN1A和SCN2A)突變相關(guān)[23],而CwG與嬰幼兒良性驚厥一樣,用低劑量的改變神經(jīng)細(xì)胞膜離子通透性的藥物(卡馬西平)治療有效[20,24],提示CwG可能也與基因突變相關(guān)。然而,Weng等[21]檢測(cè)12例CwG患兒的SCN1A,均未發(fā)現(xiàn)突變。PPRT2突變被認(rèn)為與小兒驚厥、陣發(fā)性舞蹈手足徐動(dòng)征、良性家族性嬰兒癲癇癥相關(guān)[22,25-26]。但I(xiàn)shii等[22]報(bào)道,檢測(cè)CwG患兒的PPRT2,未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變。所以,對(duì)于CwG是否真的存在基因突變,尚待進(jìn)一步研究。

此外,細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)在驚厥發(fā)病機(jī)制中的研究已受到廣泛重視,但主要是針對(duì)輪狀病毒感染。NSP4是一種輪狀病毒的糖基化蛋白,其通過(guò)改變腸上皮細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài),在輪狀病毒感染性胃腸炎的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[27]。NSP4使鈣離子內(nèi)流引起腸細(xì)胞死亡,從而使細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子、前列腺素、活性氧以及NSP4本身釋放[28]。此外,有學(xué)者認(rèn)為NSP4具有使膜去穩(wěn)定的作用[29]。由此可推論,輪狀病毒可能通過(guò)復(fù)制和誘導(dǎo)產(chǎn)生NSP4造成神經(jīng)細(xì)胞膜去穩(wěn)定,甚至釋放細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)影響周?chē)?xì)胞,而誘發(fā)CwG的驚厥發(fā)作。然而,并不是所有患兒的腦脊液中可檢測(cè)到輪狀病毒的RNA,因此這種假設(shè)是有爭(zhēng)議的。Yeom等[30]發(fā)現(xiàn),在輪狀病毒胃腸炎患者中,發(fā)生驚厥患者的血鈣水平顯著低于無(wú)驚厥發(fā)作的患者,提示體內(nèi)鈣平衡的破壞在輪狀病毒胃腸炎致驚厥發(fā)作的過(guò)程中起著顯著作用。一氧化氮(NO)是一種高擴(kuò)散性、自由基性質(zhì)的氣體,參與突觸傳遞及病理過(guò)程,有研究顯示,相較于化膿性腦膜炎、腦炎、高熱驚厥的患者,輪狀病毒胃腸炎伴驚厥的患兒血清及腦脊液中的NO代謝產(chǎn)物(NOx)均顯著升高,在一些患者中還存在IL-6和NOx的相關(guān)性,提示輪狀病毒胃腸炎伴驚厥的患兒驚厥發(fā)生可能與NO相關(guān)[31]。過(guò)量的NO是一種細(xì)胞毒性分子,可引起谷氨酸釋放增多導(dǎo)致驚厥[32],因此輪狀病毒感染引起的機(jī)體循環(huán)中NSP4、NO等增加可能導(dǎo)致其穿過(guò)血-腦脊液屏障,誘發(fā)CwG的發(fā)作。

另有學(xué)者認(rèn)為,這個(gè)年齡組的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育快速,提示CwG與高熱驚厥相似,不成熟大腦對(duì)驚厥的發(fā)生起著一定的作用,增加了易患性[19]。但不同于高熱驚厥,CwG的發(fā)生不伴有高熱。同時(shí),CwG也與癲癇不同,主要表現(xiàn)為:(1)CwG無(wú)人類(lèi)癲癇的共性,即癲癇的兩個(gè)特征(腦電圖上的癇樣放電和癲癇的臨床發(fā)作)。近年來(lái),暫無(wú)CwG患兒腦電圖出現(xiàn)癇樣放電的報(bào)道。(2)雖然CwG患兒的驚厥發(fā)作同樣具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性,但其重復(fù)在胃腸炎病程中出現(xiàn),且不具有刻板性,發(fā)作過(guò)程中可以出現(xiàn)發(fā)作形式的改變,同一個(gè)患者同一病程中可出現(xiàn)不同形式的驚厥發(fā)作。

3CwG的臨床特征

在1995年Komori等[33]定義了CwG的特征:(1)既往健康的6個(gè)月至3歲嬰幼兒在冬季的病毒性胃腸炎病程的第1天到第5天發(fā)生無(wú)熱的短暫全身強(qiáng)直-陣攣性抽搐;(2)輕度脫水(脫水<5%);(3)驚厥趨向于數(shù)天內(nèi)重復(fù)發(fā)作;(4)發(fā)作間期腦電圖無(wú)癇樣放電;(5)??蓹z測(cè)出大便輪狀病毒抗原;(6)其他實(shí)驗(yàn)室檢查正常,包括腦脊液、血清電解質(zhì)、血糖;(7)良好的預(yù)后。

3.1CwG的一般特征有學(xué)者統(tǒng)計(jì)CwG占同時(shí)期腹瀉患兒的2.5~3.0%[7,33]。外文文獻(xiàn)366例患兒中男孩162例、女孩204例,男女比為4∶5,發(fā)病年齡5~60個(gè)月(平均17.89個(gè)月),其中高峰期在1~2歲[3-12]。Hung等[3]報(bào)道的差異最大的男女比例為1∶1.5(16∶24),提示女孩較男孩更易發(fā)生CwG,其原因可能與樣本量較少有關(guān)。本文所納入文獻(xiàn)中患兒在發(fā)病過(guò)程中均有胃腸炎表現(xiàn),但不嚴(yán)重,均為急性起病,以腹瀉為主,每日有3~7次水樣或稀水樣便,多的有10余次,部分伴有嘔吐,但不伴有高熱(體溫≤38 ℃)、嚴(yán)重脫水(體液損失<5%)及低鈣、低鈉、低血糖、酸中毒等[3-12]。

3.2CwG輕度胃腸炎的特征及其與驚厥發(fā)作的關(guān)系6篇文獻(xiàn)[3,6,8-11]詳細(xì)地描述了胃腸炎與驚厥發(fā)作的時(shí)間關(guān)系,在277例患兒中,大部分患兒驚厥發(fā)作在胃腸炎表現(xiàn)出現(xiàn)之后,主要集中在前3 d,分別為第1天52例(18.77%)、第2天60例(21.66%)、第3天81例(29.24%),共占患兒的69.67%;11例(3.97%)患兒驚厥發(fā)作在胃腸炎表現(xiàn)之前12~24 h;24例(8.66%)患兒驚厥發(fā)作在胃腸炎表現(xiàn)出現(xiàn)的4 d后。

3.3CwG的臨床表現(xiàn)CwG患兒驚厥可為單次發(fā)作,但大多數(shù)有多次發(fā)作,本文10篇文獻(xiàn)[3-12]報(bào)道了366例患兒的驚厥發(fā)作次數(shù)(見(jiàn)表1),其中133例(36.34%)有1次驚厥發(fā)作,163例(44.54%)有2次驚厥發(fā)作,36例(9.84%)有3次驚厥發(fā)作,34例(9.29%)有3次驚厥發(fā)作,驚厥發(fā)作次數(shù)最多的有20次[6]。CwG患兒驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間較短暫,7篇文獻(xiàn)[6-12]共273例患兒按持續(xù)時(shí)間<5 min、5~30 min、>30 min時(shí)間段分類(lèi),其中232例(84.98%)患兒的驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間<5 min,35例(12.82%)患兒的驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間在5~30 min,6例(2.20%)患兒的驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間>30 min,提示絕大多數(shù)患兒的驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間較短。

驚厥的表現(xiàn)基本為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。366例患兒共發(fā)生了508次驚厥[3-12],其中全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作占92.13%(468/508),另7.87%(40/508)為部分發(fā)作或復(fù)雜性部分發(fā)作,如雙目凝視、半身發(fā)作、失神發(fā)作等。有學(xué)者報(bào)道了發(fā)作形式的轉(zhuǎn)變,可見(jiàn)局部發(fā)作發(fā)展轉(zhuǎn)為全身發(fā)作,例如雙目左側(cè)凝視變?yōu)槿韽?qiáng)直-陣攣發(fā)作,表明同一患兒在一次病程中多次驚厥可有不同的發(fā)作形式[6,8]。Hung等[3]對(duì)不同年齡段CwG患兒驚厥發(fā)作次數(shù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)<1歲患兒驚厥發(fā)作1.5次,1~2歲患兒驚厥發(fā)作2.0次,3歲患兒驚厥發(fā)作3.0次,僅1名>3歲的患兒驚厥發(fā)作7次,最終得到不同年齡段的驚厥發(fā)作次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036),2歲以上患兒的驚厥發(fā)作次數(shù)高于2歲以下患兒(P=0.008)。

表1 366例CwG患兒的臨床表現(xiàn)

注:-表示未按本統(tǒng)計(jì)時(shí)間劃分統(tǒng)計(jì)驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間或發(fā)作次數(shù),a表示有失訪(fǎng)

4CwG的相關(guān)檢查

326例患兒中155例完善了顱腦影像學(xué)檢查,僅2例表現(xiàn)異常[4-12],Li等[10]報(bào)道的1例顳葉顱腦間隙擴(kuò)大和1例為半卵圓中心T2W1低信號(hào)。

大部分患兒腦電圖結(jié)果正常,342例患兒進(jìn)行了腦電圖檢測(cè),69例(20.18%)有異常[3-12]。Verrotti等[8]記錄了9例患兒發(fā)作時(shí)的腦電圖,其中4例起源于額部,3例起源于頂部,2例起源于枕部,后有6例逐漸泛化到全腦。例如1例部分驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間為2 min的患兒,記錄了從右額部開(kāi)始的放電在25 s后停止,之后一個(gè)獨(dú)立的驚厥發(fā)作時(shí)異常波形從左額部開(kāi)始,隨后包含了頂部和整個(gè)左半球[8]。并記錄了驚厥形式轉(zhuǎn)變和腦電圖聯(lián)系,如記錄了1例驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間為195 s的23個(gè)月的患兒的繼發(fā)性全身的局灶性癲癇發(fā)作的整個(gè)過(guò)程[8],與其右手猛然陣攣相關(guān)的左中央-頂部有明顯的局部異常放電,在驚厥開(kāi)始后20 s出現(xiàn)了四肢陣攣腦電圖為全腦的異常放電,在驚厥結(jié)束時(shí)有頂-枕部的局部放電出現(xiàn)。腦電圖異常的患兒在隨訪(fǎng)過(guò)程中復(fù)查腦電圖均恢復(fù)正常。

5CwG的藥物控制

常用的控制驚厥發(fā)作的藥物地西泮不推薦應(yīng)用在CwG。Tanabe等[34]使用靜脈或栓劑地西泮(0.27~0.55 mg/kg,平均0.43 mg/kg)治療16例患兒,僅2例驚厥發(fā)作得到了控制,14例驚厥發(fā)作未得到控制者中3例患兒再次使用地西泮驚厥發(fā)作仍未得到控制。Okumura等[35]使用地西泮治療11例患兒,其中7例復(fù)發(fā)驚厥。Kawashima等[31]使用地西泮治療9例患兒,其中僅2例驚厥發(fā)作得到有效控制。

目前,日本研究較多的有效控制CwG發(fā)作的藥物為利多卡因[34-35]。Okumura等[35]的研究中,作為一線(xiàn)藥物或二線(xiàn)藥物的利多卡因(1~2 mg·kg-1·h-1持續(xù)24~48 h)均有效控制了患兒的驚厥發(fā)作。Tanabe等[34]也認(rèn)為,利多卡因(36 mg膠帶貼或靜脈注射1 mg·kg-1·h-1)控制驚厥發(fā)作是有效的。

Ichiyama等[24]認(rèn)為,有效治療CwG的藥物是卡馬西平,其膜穩(wěn)定作用能降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性,從而降低細(xì)胞興奮性,延長(zhǎng)不應(yīng)期,其用低劑量卡馬西平(5 mg·kg-1·d-1)控制驚厥發(fā)作的有效率為93.7%(15/16)。此外,Enoki等[36]用單一劑量水合氯醛栓劑(33.8~62.5 mg/kg,平均48.7 mg/kg)治療10例患兒驚厥發(fā)作均有效,并推薦使用≥40 mg/kg的足夠劑量的水合氯醛控制驚厥發(fā)作。Abe等[17]認(rèn)為,高劑量苯巴比妥能控制驚厥發(fā)作。

6CwG的預(yù)防及預(yù)后

據(jù)最近一項(xiàng)研究報(bào)道,在美國(guó),接種完整輪狀病毒疫苗的患兒在一年內(nèi)的驚厥發(fā)作次數(shù)顯著減少[37],提示輪狀病毒疫苗可以通過(guò)預(yù)防輪狀病毒感染減少CwG的發(fā)生。

10篇文獻(xiàn)[3-12]的平均隨訪(fǎng)時(shí)間均>1年,最長(zhǎng)達(dá)4.5年,大部分患兒預(yù)后良好,16例患兒復(fù)發(fā)CwG,12例發(fā)生高熱驚厥,值得注意的是3例發(fā)展為癲癇,3例神經(jīng)發(fā)育落后,臨床均表現(xiàn)為語(yǔ)言發(fā)育落后。

1982年,日本Morooka[1]首次報(bào)道輕度病毒性胃腸炎可能引發(fā)無(wú)熱驚厥,而不伴有嚴(yán)重脫水、電解質(zhì)紊亂、低血糖。最近幾年,有關(guān)CwG的報(bào)道和研究逐漸增多,如中國(guó)、日本、韓國(guó)、意大利、英國(guó)、美國(guó)、西班牙、阿根廷等[3-12,13-20]。

7小結(jié)

綜上所述,治療CwG的重點(diǎn)主要在于對(duì)驚厥發(fā)作的控制,維持驚厥不再發(fā)作及對(duì)癥治療。目前,推薦使用小劑量利多卡因或卡馬西平控制驚厥發(fā)作,但仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),還需要進(jìn)一步納入樣本量較多的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)闡明最好的藥物治療。CwG的病因尚不明確,有多種可能,如病毒感染等,近年來(lái)基因、細(xì)胞、遞質(zhì)等方面的研究逐漸增加,但未出現(xiàn)突破性結(jié)果,今后仍有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn):王佩佩進(jìn)行資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé);趙玲玲進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯:李婷婷)

Current Research Status of Benign Convulsions With Mild Gastroenteritis

WANGPei-pei,ZHAOLing-ling.

DepartmentofPediatrics,theThirdXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410013,China

【Abstract】Benign convulsions with mild gastroenteritis(CwG)is a transient performance occurring in the course of infant diarrhea after gastrointestinal tract infections.Several seizures usually occur in one course,with short duration.The manifestation of gastroenteritis is not severe and is not complicated with severe dehydration and electrolyte disturbance.Its prognosis is good in most cases.In recent years,the research of CwG usually focuses on the pathogenetic mechanism and effective control of convulsion.The study made a review of the status of research on CwG.The focus of CwG treatment now is the control on seizures,so we recommended the usage of small dosage of lidocaine or carbamazepine for the control of seizures.However,random control studies with larger sample volume should be included to define the optimum medication,for there is no uniform standard yet.Besides,the pathogenesis of CwG is still unclear;despite the increase of relevant studies,no breakthroughs appeared,thus further studies are needed.Improving the understanding of CwG is of significant importance in avoiding excessive assessment and unnecessary application of anti-epilepsy drugs and relieving the worry of family members for long-term complications.

【Key words】Gastroenteritis;Convulsions;Infants

通信作者:趙玲玲,410013湖南省長(zhǎng)沙市,中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科;E-mail:llzhao2011@qq.com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 573.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.18.022

(收稿日期:2015-10-29;修回日期:2016-02-26)

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