戢文利，周青山，胡　浪，向守貴

(1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢　430060； 2 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院，湖北 襄陽　441000)

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膿毒癥患者血漿PCT 、NT-pro-BNP與cTnT水平檢測的臨床意義

戢文利1，周青山1，胡浪2，向守貴2

(1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢430060； 2 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院，湖北 襄陽441000)

[摘要]目的探討膿毒癥患者血漿降鈣素原(PCT)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)與肌鈣蛋白T(cTnT)水平是否存在相關(guān)，以及對患者預(yù)后的意義。方法選取2014年9月—2015年3月某院重癥監(jiān)護病房(ICU)收治的48例膿毒癥患者，按嚴重程度分成重度和輕度兩組，檢測患者血漿中PCT、 NT-pro-BNP及cTnT水平，并統(tǒng)計患者的死亡結(jié)局情況，比較分析兩組患者血漿PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平與其死亡情況的關(guān)系。結(jié)果重度膿毒癥組患者血漿中PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平均高于輕度膿毒癥組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；輕度膿毒癥患者病死率為10.53%，低于重度膿毒癥患者(41.38%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；死亡組患者的PCT、NT-pro-BNP與cTnT水平均高于存活組(均P<0.05)；相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血漿中PCT 與NT-pro-BNP呈正相關(guān)(rs=0.337，P<0.05)，NT-pro-BNP與cTnT之間也呈正相關(guān)(rs=0.456，P=0.001)，而PCT與cTnT無顯著相關(guān)。 預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血漿中PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平均與患者預(yù)后相關(guān)(P<0.05)，并且對患者的預(yù)后均有較好的判別作用，與獨立指標相比，當三個指標組合時對預(yù)后判別能力更好。結(jié)論聯(lián)合檢測膿毒癥患者血漿PCT、NP-pro-BNP與cTnT水平可評估膿毒癥患者感染的嚴重程度，并初步判斷膿毒癥患者的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]PCT； NT-pro-BNP； cTnT； 膿毒癥； 預(yù)后

[Chin J Infect Control，2016，15(6)：412-416]

盡管現(xiàn)代復(fù)蘇技術(shù)和抗感染藥物在飛速進步，但膿毒癥的病死率仍居高不下。對膿毒癥患者進行早期診斷是該病治療成功的關(guān)鍵。然而，關(guān)于膿毒癥不良預(yù)后的生物標志物尚有爭論，因此我們對膿毒癥的相關(guān)生物標志物進行研究，試圖找到一些簡便、快捷的指標，以指導(dǎo)對膿毒癥患者的臨床治療和病情的評估，改善膿毒癥患者的預(yù)后。

降鈣素原(procalcitonin, PCT)是炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物，機體暴露于細菌毒素2～4 h后血漿降鈣素原水平增高，大約14 h后達高峰，PCT能反應(yīng)膿毒癥的疾病嚴重程度并預(yù)測患者的預(yù)后。氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-pro-BNP)被廣泛運用于診斷心功能不全，并被視為判斷心衰患者預(yù)后的敏感指標，近年越來越多的研究表明與膿毒癥休克的發(fā)生密切相關(guān)。膿毒癥休克時NT-pro-BNP水平明顯升高與大量的炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素的產(chǎn)生有關(guān)。心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T, cTnT)是心肌梗死或者心肌細胞壞死的高度特異性的生物標志物，部分關(guān)于膿毒癥實驗研究顯示膿毒癥時cTnT水平增高。本文通過檢測并比較不同嚴重程度的膿毒癥患者血漿中PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平的變化以及相互關(guān)聯(lián)性，探討三者對早期判斷膿毒癥患者預(yù)后的作用及意義。

1對象與方法

1.1研究對象選取2014年9月—2015年3月收治的入住武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥監(jiān)護病房(ICU)的膿毒癥患者，觀察時間為1年。分組及納入標準：(1)輕度膿毒癥組：感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，尚未出現(xiàn)器官功能障礙者；(2)重度膿毒癥組：膿毒癥導(dǎo)致器官功能障礙或組織低灌注(收縮壓<90 mmHg或平均動脈壓<70 mmHg，或收縮壓下降超過40 mmHg)，除外其他導(dǎo)致低血壓的原因。排除標準：近1個月內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、慢性腎衰竭、急慢性肺心病、瓣膜性心臟病等。膿毒癥的診斷依據(jù)2001年美國胸科醫(yī)師協(xié)會/危重病醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM)的診斷標準[1]。

1.2標本采集及檢測方法所有入選患者于確診為膿毒癥的第一時間采取靜脈血送檢，分別測定PCT、NT-pro-BNP、cTnT值。檢測指標的正常參考值分別為PCT<0.046 ng/mL、NT-pro-BNP<900 pg/mL、cTnT<0.1 ng/mL。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對于定量資料如NT-pro-BNP、cTnT、PCT水平的組間比較采用t檢驗，而定性資料如病死率比較采用組間χ2檢驗，NT-pro-BNP、cTnT、PCT水平之間采用Pearson線性相關(guān)分析，NT-pro-BNP、cTnT、PCT以及指標組合與膿毒癥判別分析用ROC曲線法，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況共收集48例符合診斷標準的膿毒癥患者，其中男性32例，女性16例；年齡28～88歲；感染部位：肺部24例、腹部17例、泌尿道3例、其他部位4例。輕度膿毒癥組19例，重度膿毒癥組29例。血WBC計數(shù)分別為：輕度組(16.15±9.79)×109/L，重度組(15.38±10.86)×109/L；中性粒細胞百分比分別為：輕度組(86.6±4.69)%，重度組(84.4±13.69)%；肌酐值分別為：輕度組(112.3±92.7)umol/L，重度組(148.1±62.5)umol/L；兩組患者的性別、年齡、血WBC計數(shù)、中性粒細胞百分比、肌酐值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2不同嚴重程度膿毒癥患者PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平及預(yù)后比較重度膿毒癥組患者血漿中PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平均高于輕度膿毒癥組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。19例輕度膿毒癥患者中2例死亡，病死率為10.53%，29例重度膿毒癥患者中12例死亡，病死率為41.38%，兩組患者病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.289，P=0.021)。

表1　不同嚴重程度膿毒癥組患者血漿PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平的比較

2.3死亡組與存活組患者血清PCT、NT-pro-BNP及cTnT水平比較根據(jù)患者不同預(yù)后比較血清PCT、NT-pro-BNP及cTnT水平表達的差異，死亡組患者的PCT、NT-pro-BNP及cTnT水平均高于存活組(均P<0.05)，見表2。

表2　不同預(yù)后患者血清PCT、NT-pro-BNP及cTnT水平的比較

2.4血漿PCT、NT-pro-BNP、cTnT三者之間的相關(guān)性分析血漿PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平不符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后近似正態(tài)分布，將對數(shù)轉(zhuǎn)化后的數(shù)據(jù)進行Pearson線性相關(guān)分析，分析膿毒癥患者血漿中PCT、NT-pro-BNP、cTnT三者之間有無關(guān)聯(lián)性，結(jié)果見圖1。PCT與NT-pro-BNP之間呈正相關(guān)(rs=0.337，P<0.001)，NT-pro-BNP與cTnT之間也呈正相關(guān)(rs=0.456，P=0.001)，而PCT與cTnT之間無顯著相關(guān)。

圖1 　血漿PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平相關(guān)性分析

Figure 1Correlation analysis of plasma PCT, NT-pro-BNP, and cTnT levels

2.5PCT、NT-pro-BNP、cTnT對預(yù)后的預(yù)測作用利用PCT、NT-pro-BNP、cTnT與患者死亡情況做出ROC判別曲線如圖2，PCT、NT-pro-BNP、cTnT相應(yīng)的ROC曲線下面積分別為0.756、0.744、0.591，標準誤差分別為0.063、0.064、0.075；P值分別為0.001、0.002、0.235。ROC曲線上敏感度、特異度均較高的臨界點分別為17.37ng/ml、8 122.0 pg/ml、0.011 ng/ml；表明PCT比NT-pro-BNP在預(yù)測膿毒癥患者的病死率的相關(guān)性較好；將PCT、NT-pro-BNP、cTnT三個指標組合后再與患者死亡情況做出ROC判別曲線，見圖2，曲線下面積為0.781，標準誤差為0.060，P<0.001，提示生物標志物組合時的AUC高于三個指標單獨使用時的AUC，指標組合的預(yù)測能力強于獨立指標。

圖2 PCT、NT-pro-BNP、cTnT與患者死亡情況的ROC判別曲線圖

Figure 2Receiver operating characteristic curve of relation of PCT, NT-pro-BNP, cTnT and patients’ death

3討論

膿毒癥是臨床常見的一種綜合癥。據(jù)統(tǒng)計，全球每年有超過1 800萬重癥膿毒癥病例，并且還以每年1.5%～8.0%的速度快速上升，不但發(fā)病率較高，膿毒癥還具有病情兇險且病死率高的特征。根據(jù)國外流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，膿毒癥的病死率已經(jīng)超過心肌梗死，成為ICU內(nèi)非心臟病患者死亡的首要原因[2]。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了很大進步，但膿毒癥的病死率并未得到改善，仍高達30%～70%，對人類健康造成巨大威脅。因此，對膿毒癥的早期診斷及預(yù)后判斷有重要意義。

膿毒癥的臨床癥狀無特異性，其臨床診斷和嚴重程度評估依然非常困難。膿毒癥會出現(xiàn)炎性相關(guān)的實驗室指標的升高，通過測定膿毒癥時生物標志物能為膿毒癥的臨床治療決策和預(yù)后提供參考。PCT是一種可反映細菌感染及感染嚴重程度的蛋白質(zhì)，當發(fā)生嚴重的細菌、真菌或者寄生蟲感染，以及發(fā)生膿毒癥和多臟器功能衰竭時血漿中的PCT水平升高。PCT是臨床公認的反映膿毒癥感染嚴重程度的指標，監(jiān)測膿毒癥患者血漿中PCT水平對判斷膿毒癥的嚴重程度具有重要意義。本研究表明，重度膿毒癥患者血漿PCT水平明顯高于輕度膿毒癥患者，死亡患者的PCT明顯高于存活患者，利用PCT與患者死亡情況做出ROC，ROC曲線下面積分別為0.756，PCT的水平與死亡相關(guān)。

腦利鈉肽屬于利鈉肽家族中的一員，60%由心室心肌分泌。生理狀態(tài)下，心房和心室合成并分泌少量的腦利鈉肽，因此在健康者血液中只能檢測到很低濃度的腦利鈉肽[3]。已有眾多臨床研究表明，膿毒癥患者血漿NT-pro-BNP水平高于正常人群[4]。膿毒癥患者NT-pro-BNP增高的原因與炎癥介質(zhì)的大量釋放造成的心肌損害，NT-pro-BNP的轉(zhuǎn)錄增加，大量、快速的擴容補液有關(guān)。膿毒癥引起的心肌損害增加了膿毒癥的死亡風(fēng)險[5-6]。有研究表明因心血管系統(tǒng)受損而死亡的膿毒癥患者占膿毒癥死亡患者的50%以上[7]，其機制主要是發(fā)生膿毒癥時，包括心臟在內(nèi)的多個組織器官局部血流動力學(xué)發(fā)生異常，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，繼而心臟局部缺血，心肌細胞的線粒體結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生改變，出現(xiàn)代謝功能障礙而死亡[8-9]。本研究表明，重度膿毒癥患者血漿NT-pro-BNP水平明顯高于輕度膿毒癥患者，死亡患者的NT-pro-BNP明顯高于存活患者，利用NT-pro-BNP與患者死亡情況做出ROC，ROC曲線下面積分別為0.744，NT-pro-BNP的水平與死亡相關(guān)。

cTnT在正常狀態(tài)下，因心肌細胞膜完整，cTnT不能釋放入血，因此健康人群血漿內(nèi)的cTnT濃度極低，甚至檢測不到cTnT。當心肌發(fā)生損傷時，心肌釋放肌鈣蛋白復(fù)合物到血液[10-11]。隨著對心肌肌鈣蛋白(cTn)深入研究，無論是在心肌的特異性方面，還是診斷敏感性角度，cTnT都被認為是目前最好的標志物。在本研究中，膿毒癥患者血漿中的cTnT濃度水平均增高，且重度膿毒癥組的水平均高于輕度膿毒癥組。其濃度增高的機制目前尚無相關(guān)研究能詳盡闡述，原因可能為膿毒癥患者中炎癥反應(yīng)釋放的炎癥因子和炎性介質(zhì)對心肌細胞造成直接損傷；另外，嚴重膿毒癥時常并發(fā)微循環(huán)障礙，心肌細胞發(fā)生缺血和再灌注損傷，從而出現(xiàn)細胞膜破損，繼而cTnT釋放入血，導(dǎo)致血漿中cTnT濃度升高。在此層面上，cTnT水平的升高提示心肌功能受損，由此提示膿毒癥患者預(yù)后較差。而本研究結(jié)果也顯示cTnT水平與患者預(yù)后呈負相關(guān)，即高水平的cTnT預(yù)示著死亡風(fēng)險增高，從而證實了該推斷。但目前尚無報道證實血漿cTnT的水平能作為判斷膿毒癥患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，有待于進一步的研究證實。

單獨使用某一種標志物在臨床診斷及預(yù)后方面效果有限，而有研究者用兩種標志物聯(lián)合診斷膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合診斷的能力有所提高[12-13]。目前臨床上常用心肌酶組合或腫瘤標志物的組合來提高對心肌梗死或腫瘤的早期診斷能力[14]。本研究通過檢測PCT、cTnT、NT-pro-BNP，以期尋找一種可以對膿毒癥進行有效的早期診斷的生物標志物組合。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，膿毒癥患者PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平越高，患者死亡風(fēng)險越高，利用曲線ROC進行判別分析發(fā)現(xiàn)PCT、NT-pro-BNP、cTnT水平均能較好的預(yù)測患者預(yù)后，進一步將三個指標組合后利用曲線ROC進行判別發(fā)現(xiàn)，與單個獨立指標相比，三個指標組合后能更好的預(yù)測疾病的預(yù)后。提示，在膿毒癥的救治過程中，應(yīng)該警惕此類患者發(fā)生心肌損害，注意對膿毒癥患者進行NT-pro-BNP與cTnT水平的動態(tài)監(jiān)測，重視心肌保護，以降低膿毒癥患者的病死率；并且綜合利用不同的生物標志物提高對膿毒癥預(yù)后的判斷能力。

本對照試驗為回顧性研究，在方法學(xué)上存在回顧性偏倚及無法做到完全隨機、雙盲。同時，本研究為單中心臨床研究，結(jié)論運用也受到一定的限制。另外，樣本量少也是本研究存在的不足之處，在今后的研究工作中有待進一步完善。

[參 考 文 獻]

[1]Maruna P, Nedelníková K, Gürlich R. Physiology and genetics of procalcitonin [J] .Physiol Res,2000,49(Suppl 1):S57-S61.

[2]艾宇航.膿毒癥的治療[J].中國感染控制雜志, 2008, 7(5):293-296, 313.

[3]吳麗娟, 魯濤, 尹培剛, 等.膿毒血癥患者血漿降鈣素原的變化及其意義[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報, 2004, l8(2):73-76.

[4]Tsuruda T, Boerrigter G, Huntley BK, et al. Brain natriuretic peptide is produced in cardiac fibroblasts and induces matrix metalloproteinases[J].Circ Res, 2002, 91 (12) : 1127-1134.

[5]Post F, Weilemann LS, Messow CM, et al. B-type natriuretic peptide as a marker for sepsis-induced myocardial depression in intensive care patients[J]. Crit Care Med, 2008, 36(11):3030-3037.

[6]Jozwiak M, Persichini R, Monnet X, et al. Management of myocardial dysfunction in severe sepsis[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2011,32(2):206 -214.

[7]Pulido JN, Afessa B, Masaki M, et al. Clinical spectrum, frequency, and significance of myocardial dysfunction in severe sepsis and septic shock[J]. Mayo Clin Proc, 2012, 87(7):620-628.

[8]Werdan K, Schmidt H, Ebelt H, et a1.Impaired regulation of cardiac sepsis, SIRS, MODS[J]. Can J Physiol Pharmaco1, 2009,87(4):266-274.

[9]邵婧, 謝苗榮.膿毒癥對心肌細胞線粒體損傷的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2008, 5(36):23-24.

[10] 劉克琴, 倪海濱, 黃小菲, 等.全血腦利鈉肽動態(tài)變化對心力衰竭預(yù)后的評估價值[J].交通醫(yī)學(xué), 2013, 27(5):497-498, 500.

[11] 張紹武, 寧潔, 李治國.充血性心力衰竭患者血清高敏肌鈣蛋白T水平變化及其臨床意義[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 42(12):1604, 1618.

[12] Pierrakos C, Vincent JI. Sepsis biomarkers: a review [J].Crit Care, 2010, 14(1): R15.

[13] 李振華, 董磊, 王國興, 等.腦利鈉肽、肌鈣蛋白T和I監(jiān)測對重癥膿毒癥和膿毒癥休克預(yù)后的意義[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 21(9):1016-1021.

[14] 劉永鋒. BNP、TnT和TnI水平對預(yù)測重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者預(yù)后的臨床意義[J].中國醫(yī)藥科學(xué), 2014, 4(7):66-67, 70.

(本文編輯：李春輝)

Clinical significance of detection of plasma PCT, NT-pro-BNP and cTnT levels in patients with sepsis

JIWen-li1，ZHOUQing-shan1，HULang2，XIANGShou-gui2

(1RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China; 2XiangyangHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Xiangyang441000,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate whether there is a correlation among plasma levels of procalcitonin (PCT), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) and cardiac troponin T (cTnT) in patients with sepsis, as well as significance to prognosis of patients. Methods48 patients with sepsis who were admitted to the intensive care unit of a hospital between September 2014 and March 2015 were chosen for study, patients were divided into severe and mild sepsis groups according to the disease condition, plasma levels of PCT, NT-pro-BNP, and cTnT were detected, mortality of patients were analyzed statistically, relation between plasma levels of PCT, NT-pro-BNP, cTnT and patients’ death were compared. ResultsThe plasma levels of PCT, NT-pro-BNP and cTnT in severe sepsis group were significantly higher than those in mild sepsis group (allP<0.05); mortality of mild sepsis group was significantly lower than that of severe sepsis group (10.53% vs 41.38%,P<0.05); Levels of PCT, NT-pro-BNP and cTnT levels in died patients were all higher than surviving patients ( allP<0.05); levels of PCT and NT-pro-BNP, NT-pro-BNP and cTnT were positively correlated respectively (rs= 0.337,P<0.05;rs=0.456，P=0.001, respectively ), while PCT was not significantly correlated with cTnT. Plasma levels of PCT, NT-pro-BNP, and cTnT were all correlated with the prognosis of patients (P<0.05), and is helpful for judging the prognosis of patients, combination of three indexes had better prognostic value for the prognosis.ConclusionCombination detection of plasmid levels of PCT, NP-pro-BNP, and cTnT can assess the severity of infection in patients with sepsis, and preliminarily judge the prognosis of patients with sepsis.

[Key words]procalcitonin; N-terminal pro-brain natriuretic peptide; cardiac troponin T; sepsis; prognosis

[收稿日期]2016-02-01

[作者簡介]戢文利，女(1967-)，漢族，湖北省房縣人，主任醫(yī)師，主要從事重癥感染研究。 [通信作者]周青山E-mail:elishanxiu@sina.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.012

[中圖分類號]R631

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-9638(2016)06-0412-05

·論著·