陳紅偉，婁元華，李小勇，潘棟超，解東成，劉東升

(中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院，北京　100012)

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替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染臨床研究

陳紅偉，婁元華，李小勇，潘棟超，解東成，劉東升

(中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院，北京100012)

[摘要]目的探討替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療耐藥鮑曼不動桿菌(DRAB)顱內(nèi)感染的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2014年1月—2015年4月某院腦脊液病神經(jīng)外科收治的12例DRAB顱內(nèi)感染患者，評價替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療DRAB顱內(nèi)感染患者的臨床療效及安全性。結(jié)果替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療12～62 d(平均39.5 d)，大多數(shù)患者臨床癥狀、體征(包括體溫、腦膜刺激征)等較治療前均有明顯改善，其中痊愈3例，顯效5例，放棄或無效(死亡)4例。臨床總有效率為66.67%(8/12)，病死率33.33%(4/12)，腦脊液細(xì)菌清除率為83.33%(10/12)。死亡原因：2例因腦外傷后腦干衰竭，1例因腦實質(zhì)廣泛感染，1例因治療有效后停藥致顱內(nèi)感染復(fù)發(fā)、腦膿腫形成。治療期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論在保持腦脊液引流通暢的前提下，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦長程治療能有效清除腦脊液DRAB，且具有良好的安全性。

[關(guān)鍵詞]替加環(huán)素； 鮑曼不動桿菌； 頭孢哌酮/舒巴坦； 顱內(nèi)感染； 腦脊液

[Chin J Infect Control，2016，15(6)：384-387,392]

耐藥鮑曼不動桿菌(drug-resistantAcinetobacterbaumannii，DRAB)感染逐年增加，已成為臨床抗感染領(lǐng)域的重大難題之一[1]。研究表明，替加環(huán)素是一種四環(huán)素類新型廣譜抗菌藥物，且其對DRAB所致的肺部感染和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染有很好的療效[1-2]，但其對顱內(nèi)感染的療效和安全性國內(nèi)外少有報道。本研究回顧性分析替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療DRAB顱內(nèi)感染的臨床療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月—2015年4月某院腦脊液病神經(jīng)外科收治的12例DRAB顱內(nèi)感染患者，所有患者均經(jīng)腦脊液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)證實為DRAB，其中男性11例，女性1例；年齡18～66歲，平均37.5歲。原發(fā)疾?。褐匦惋B腦外傷7例，腦出血3例，顱內(nèi)腫瘤2例。12例患者均在外院發(fā)生顱內(nèi)感染，顱內(nèi)感染病因：開顱手術(shù)并切口腦脊液漏4例，開顱手術(shù)并腦室外引流3例，開顱手術(shù)并腰大池外引流2例，開顱手術(shù)并硬膜下血腫外引流、開顱術(shù)后繼發(fā)腦積水行腦室腹腔分流術(shù)和開顱術(shù)后繼發(fā)腦積水行內(nèi)鏡造瘺術(shù)各1例。入院時臨床表現(xiàn)：神志昏迷者11例，嗜睡者1例；發(fā)熱者(體溫超過38.0℃)9例，體溫正常者3例；腦膜刺激征陽性者12例。腦脊液外觀呈淡黃色渾濁者9例，淡黃色膿性者3例，白細(xì)胞計數(shù)及蛋白質(zhì)含量均高于正常值，糖含量低于正常值。腦脊液細(xì)菌藥敏培養(yǎng)結(jié)果根據(jù)李春輝等[3]翻譯的《MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標(biāo)準(zhǔn)定義》進(jìn)行分類：多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)7例，泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDRAB)5例。見表1。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1) 腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)DRAB陽性。(2)出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)至少3項以上者：有頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)；腦膜刺激征陽性；體溫>38.0℃，持續(xù)時間>3 d；血WBC>10×109/L，中性粒細(xì)胞>0.75；腦脊液蛋白含量>0.45 g/L，腦脊液與血中葡萄糖含量比值<0.5，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)>8×106/L。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意。

表112例鮑曼不動桿菌感染患者腦脊液培養(yǎng)結(jié)果及耐藥情況

Table 1CSF culture result and antimicrobial resistance ofAcinetobacterbaumanniicausing intracranial infection in 12 patients

患者編號培養(yǎng)細(xì)菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦替加環(huán)素1MDRAB敏感敏感2MDRAB敏感敏感3XDRAB中介敏感4XDRAB中介敏感5MDRAB敏感敏感6XDRAB耐藥敏感7MDRAB敏感敏感8MDRAB敏感敏感9MDRAB敏感敏感10XDRAB中介敏感11MDRAB敏感敏感12XDRAB耐藥敏感

1.3治療方法所有入組患者入院后常規(guī)行側(cè)腦室外引流，并于治療中保持腦室外引流管通暢；術(shù)后留取腦脊液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果均為DRAB，其中7例MDRAB均對頭孢哌酮/舒巴坦、替加環(huán)素敏感；5例XDRAB均對替加環(huán)素敏感，其中3例為頭孢哌酮/舒巴坦中介，2例對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥。見表1。本組所有病例均對碳青霉烯類抗生素耐藥，且無多粘菌素藥敏結(jié)果(國內(nèi)無多粘菌素)。根據(jù)腦脊液培養(yǎng)結(jié)果確認(rèn)為鮑曼不動桿菌后，均給予替加環(huán)素首劑100 mg，之后50 mg靜脈點滴(輝瑞制藥公司生產(chǎn)的泰閣)，1次/12 h，聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦3 g靜脈點滴(輝瑞制藥公司生產(chǎn)的舒普深，劑型2∶1)，1次/8 h進(jìn)行治療。

1.4觀察指標(biāo)觀察記錄患者治療前后的癥狀、體征變化，用藥療程。每周定期留取腦脊液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、生化和常規(guī)檢測，并常規(guī)監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能。

1.5療效判定依照國家衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對臨床療效進(jìn)行判定。痊愈：患者癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查結(jié)果均恢復(fù)正常；顯效：病情好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常；有效：病情有所好轉(zhuǎn)、但不夠明顯；無效：病情無改善或加重?？傆行?痊愈+顯效+有效。細(xì)菌學(xué)療效根據(jù)清除、未清除進(jìn)行判定，分析患者治療失敗及死亡原因。

1.6安全性評價密切觀察與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)，如貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎毒性、腹瀉、抽搐等，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。

2結(jié)果

2.1臨床療效替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦進(jìn)行抗感染治療12～62 d(平均39.5d)，大多數(shù)患者臨床癥狀、體征(包括體溫、腦膜刺激征)等較治療前均有明顯改善，其中痊愈3例，顯效5例，放棄或無效(死亡)4例。臨床總有效率為66.67%(8/12)。見表2。

表2　12例鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者臨床資料及療效

CSF:腦脊液

2.2細(xì)菌學(xué)療效12例患者治療2周后，腦脊液細(xì)菌清除率為83.33%(10/12)，但其中1例患者治療12 d后因腦脊液培養(yǎng)陰性后要求停藥，導(dǎo)致顱內(nèi)感染復(fù)發(fā)(CSF細(xì)菌培養(yǎng)再次為鮑曼不動桿菌)，腦膿腫形成。

2.3死亡原因死亡4例，其中放棄治療在家死亡3例，在醫(yī)院死亡1例，病死率為33.33%(4/12)。此4例患者經(jīng)治療后前期病情均有不同程度好轉(zhuǎn)，其中2例考慮為重型顱腦損傷后腦干衰竭所致；1例因腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性后，未按醫(yī)囑堅持應(yīng)用替加環(huán)素鞏固治療導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)；1例雖未停藥，但治療后期出現(xiàn)腦組織廣泛水腫加重，切除部分腦組織，亦培養(yǎng)出DRAB，考慮廣泛腦實質(zhì)感染所致。

2.4安全性評價感染治療期間，所有患者未發(fā)生貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、抽搐等不良反應(yīng)，肝、腎功能均未見異常改變。

3討論

顱內(nèi)感染是顱腦術(shù)后常見高致殘、致死的嚴(yán)重并發(fā)癥[4]，發(fā)生率為1%～10%[5]。近年來，病原菌的耐藥率逐年上升，以及腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率降低，導(dǎo)致顱內(nèi)感染的治療變得棘手。顱內(nèi)感染主要發(fā)生于開顱術(shù)后、腦室外引流術(shù)后、重型顱腦損傷、腦脊液漏等，手術(shù)導(dǎo)致的血腦屏障破壞，重癥顱腦損傷患者存在的免疫力缺陷是感染的重要原因[5-6]。本組病例均有開顱手術(shù)史，其中重型顱腦損傷患者7例，腦脊液漏4例。以往神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染一直以革蘭陽性球菌為主，但近期有文獻(xiàn)[7]報道，革蘭陰性桿菌的發(fā)生率明顯升高，占顱內(nèi)感染的30%以上，可能與近年來臨床更多重視革蘭陽性球菌感染的預(yù)防相關(guān)。

DRAB是引起醫(yī)院獲得性顱內(nèi)感染的常見致病菌，隨著抗菌藥物的升級和長期應(yīng)用，以及住院時間的延長，鮑曼不動桿菌所致的顱內(nèi)感染有不斷增加的趨勢[8]。Khan等[8]研究表明，鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染治療相當(dāng)困難，病死率高達(dá)27%～70%。本組12例患者總病死率33.33%(4/12)。對于鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的治療，習(xí)慣上首選碳青霉烯類抗生素，尤其是大劑量美羅培南作為初始治療，但目前碳青霉烯類抗生素耐藥率具有逐年增高的趨勢[6]，本組12例患者入院時碳青霉烯類抗生素耐藥率高達(dá)100%，分析其原因可能與病例在外院均已經(jīng)驗性應(yīng)用了大劑量、高級別抗菌藥物有關(guān)。

多粘菌素被認(rèn)為是治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的有效藥物，但因其存在腎毒性及尚未在國內(nèi)上市等原因，臨床上應(yīng)用受到限制。本研究中，由于不能進(jìn)行多粘菌素細(xì)菌藥敏試驗，故未推薦應(yīng)用此藥物。

替加環(huán)素是一種新型甘氨環(huán)素類抗菌藥物，被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚及軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎[1]。但由于目前臨床缺乏治療多重耐藥菌的有效藥物，因此替加環(huán)素已被臨床較多成功用于治療肺部感染、泌尿系感染。然而，替加環(huán)素用于治療顱內(nèi)感染的研究國內(nèi)外仍較少報道。替加環(huán)素可以通過外排泵及核糖體保護(hù)機制，避免細(xì)菌對四環(huán)素類藥物產(chǎn)生耐藥，對大多數(shù)耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌有較好的抗菌活性[9-10]。但由于替加環(huán)素組織分布廣，腦脊液內(nèi)濃度低，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物。舒巴坦為半合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以通過結(jié)合不動桿菌中的PBP-2直接發(fā)揮殺菌活性，可作為治療鮑曼不動桿菌感染的推薦藥物[11]。因此，在替加環(huán)素基礎(chǔ)上，聯(lián)合舒巴坦復(fù)合制劑治療DRAB顱內(nèi)感染可能是一個較好的選擇。邱炳輝等[12]靜脈用替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦治療DRAB顱內(nèi)感染4例，治愈2例。本研究中共納入12例神經(jīng)外科術(shù)后DRAB顱內(nèi)感染患者，聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素及頭孢哌酮/舒巴坦后，腦脊液細(xì)菌清除率達(dá)83.33%(10/12)，臨床總有效率為66.67%(8/12)。結(jié)果表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦能有效清除腦脊液DRAB，療效肯定。

《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》建議，對于DRAB顱內(nèi)感染患者應(yīng)聯(lián)合、長程治療，療程往往需要4～6周[1]。本研究中死亡4例患者，其中1例為治療12 d腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、臨床表現(xiàn)改善后停止應(yīng)用替加環(huán)素，僅應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦單藥治療，28 d后患者腦脊液再次培養(yǎng)DRAB，CT顯示腦膿腫，最終家屬放棄治療。結(jié)果表明，長程、足量、聯(lián)合應(yīng)用敏感抗菌藥物是有效治療DRAB顱內(nèi)感染的重要原則。

文獻(xiàn)[13]報道，替加環(huán)素的主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀、低血糖及凝血功能障礙等。但在本研究中，患者平均應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦時間為39.5 d，未發(fā)生上述不良反應(yīng)，肝、腎功能也均未見異常，提示此種治療方案治療DRAB顱內(nèi)感染具有良好的安全性。

研究[14]表明，腦脊液通暢引流是有效控制顱內(nèi)感染的必要條件。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腰大池引流能更好的降低顱內(nèi)感染的復(fù)發(fā)，但由于DRAB患者腦脊液多呈渾濁、含絮狀物，甚至膿性，腰大池外引流管極易堵塞，更易增加感染概率。本組病例均采用腦室持續(xù)外引流，治療過程中保持引流通暢。

綜上所述，在保持腦脊液引流通暢的前提下，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦長程治療，能有效清除腦脊液DRAB，且具有良好的安全性。但該研究由于樣本量較少，存在一定的局限性。常規(guī)劑量替加環(huán)素腦脊液內(nèi)濃度較低[1]，對廣泛腦實質(zhì)感染的重癥患者增加替加環(huán)素治療劑量，能否起到積極作用，仍有待進(jìn)一步研究。

[參 考 文 獻(xiàn)]

[1]陳佰義，何禮賢，胡必杰，等. 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012,92(2)：76-82.

[2]羅丹，郝剛，林思思，等. 替加環(huán)素臨床耐藥性的研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015,20(4)：466-468.

[3]李春輝，吳安華. MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標(biāo)準(zhǔn)定義[J].中國感染控制雜志，2014,13(1)：62-64.

[4]Golan E，Wong K，Alahmadi H，et al. Endoscopic sphenoid sinus drainage in Lemierre syndrome[J]. J Clin Neurosci，2014,21(2)：346-348.

[5]Reichert MC, Medeiros EA, Ferraz FA. Hospital-acquired meningitis in patients undergoing craniotomy: incidence, evolution and risk factors[J]. Am J Infect Control，2002，30(3):158-164.

[6]崔向麗，林松，隋大立，等. 神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的診療進(jìn)展[J].中華神經(jīng)外科雜志，2014,30(3)：312-314.

[7]Srinivas D，Veena Kumri HB，Somanna S, et al. The incidence of postoperative meningitis in neurosurgery：an institutional experience[J]. Neurol India，2011, 59 (2):195-198.

[8]Khan FY，Abukhattab M，Baager K. Nosocomial postneurosurgicalAcinetobacterbaumanniimeningitis: a retrospective study of six cases admitted to Hamad General Hospital，Qatar[J]. J Hosp Infect，2012,80(2)：176-179.

[9]Ruzin A，Keeney D，Bradford PA. AdeABC multidrug efflux pump is associated with decreased susceptibility to tigecycline inAcinetobactercalcoaceticus-Acinetobacterbaumanniicomplex [J]. J Antimicrob Chemother，2007, 59 (1):1001-1004.

[10] 邵海連，汪定成，郭靜，等.多重耐藥鮑曼不動桿菌體外抗菌活性分析[J].中國感染控制雜志，2014，13(3)：138-140.

[11] Lode HM. Rational antibiotic therapy and the position of ampicillin / sulbactam [J]. Int J Antimicrob Agents，2008, 32(1):10-28.

[12] 邱炳輝，漆松濤，曾浩，等. 神經(jīng)外科ICU耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的治療[J]. 中華神經(jīng)外科雜志，2014,30(6)：586-588.

[13] 李昱霖， 梁志欣， 王彬，等. 替加環(huán)素不良反應(yīng)回顧性分析[J]．中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2014，11(4)：111-114．

[14] 羅紅偉，甘渭河，甘斌. 腦室內(nèi)、鞘內(nèi)應(yīng)用抗生素聯(lián)合腦脊液外引流治療重癥顱內(nèi)感染[J]. 神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2012,12(6)：606-608.

(本文編輯：左雙燕)

Clinical study of tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam for treatment of intracranial infection with drug-resistantAcinetobacterbaumannii

CHENHong-wei，LOUYuan-hua，LIXiao-yong，PANDong-chao，XIEDong-cheng，LIUDong-sheng

(AviationGeneralHospitalofChinaMedicalUniversity，Beijing100012，China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate clinic efficacy and safety of tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam for treatment of intracranial infection with drug-resistantAcinetobacterbaumannii(DRAB).Methods12 patients with DRAB intracranial infection admitted in a department of neurosurgery between January 2014 and April 2015 were analyzed retrospectively, clinic efficacy and safety of tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam for treatment of DRAB intracranial infection were evaluated. ResultsAfter patients received tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam for 12-62 days(39.5 days on average), clinical symptoms and signs(including body temperature, signs of meningeal irritation)of most patients were significantly improved compared with before treatment，3 cases were cured, 5 were markedly effective, 4 abandoned or ineffective(death). The overall effective rate was 66.67%(8/12)，mortality was 33.33%(4/12)；bacterial clearance rate of cerebrospinal fluid (CSF) was 83.33%(10/12). Causes of death: 2 were with failure of brain stem following craniocerebral trauma，1was extensive parenchymal infection，1was recurrence of intracranial infection and formation of brain abscess after withdrawing antimicrobial agents. No significant adverse reaction occurred during the treatment period. ConclusionOn the basis of keeping CSF drainage unobstructed, long course treatment of tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam can effectively eliminate DRAB from CSF, and has a good safety.

[Key words]tigecycline；Acinetobacterbaumannii；cefoperazone/sulbactam；intracranial infection；cerebrospinal fluid

[收稿日期]2015-10-26

[作者簡介]陳紅偉(1981-)，男(漢族)，河北省任丘市人，主治醫(yī)師，主要從事顱內(nèi)感染與腦積水分流術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防與治療研究。 [通信作者]李小勇E-mail:lixiaoyong9500@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.005

[中圖分類號]R181.3+2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-9638(2016)06-0384-05

·論著·