孫安會(huì)，谷捷，吳濤，袁肇凱，蔡雄，胡志希，簡(jiǎn)偉雄，李鑫

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)沙 410007）

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四種常用實(shí)驗(yàn)麻醉藥物對(duì)大鼠心血管系統(tǒng)的影響

孫安會(huì)，谷捷，吳濤，袁肇凱*，蔡雄，胡志希，簡(jiǎn)偉雄，李鑫

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)沙 410007）

【摘要】目的 探討不同動(dòng)物實(shí)驗(yàn)麻醉藥物對(duì)大鼠心血管系統(tǒng)的影響。方法 采用BioPac MP150動(dòng)態(tài)記錄四種麻醉藥物麻醉后大鼠的心電圖、血壓，采集麻醉后不同時(shí)間點(diǎn)大鼠的血糖以及實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)。結(jié)果 水合氯醛可引起嚴(yán)重的室性心律失常，異氟烷對(duì)心率有抑制作用，戊巴比妥鈉可引起大鼠心電圖P波增高，烏拉坦可引起大鼠心電圖J點(diǎn)抬高。烏拉坦、戊巴比妥鈉均可引起SBP升高，水合氯醛可引CK升高，異氟烷可降低CK、CKMB，戊巴比妥鈉、異氟烷有降低ALT、AST的作用，水合氯醛、戊巴比妥鈉、異氟烷均可降低肌酐，四種麻醉藥物均有降低血鈉、血鉀的作用。結(jié)論 水合氯醛對(duì)心血管系統(tǒng)的影響明顯，不適合用于心血管病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，戊巴比妥鈉、烏拉坦、異氟烷可適當(dāng)選擇作為心血管病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

【關(guān)鍵詞】動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；麻醉藥物；大鼠；心血管系統(tǒng)

大多數(shù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，為了使動(dòng)物免受痛苦，通常需要對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行麻醉。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常用的麻醉藥包括吸入性和非吸入性麻醉藥，其中吸入性麻醉藥最常用的包括乙醚、氟烷、甲氧氟烷等，非吸入性麻醉藥常用的有戊巴比妥鈉、烏拉坦、水合氯醛和氯胺酮等［1］。在既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)水合氯醛導(dǎo)致大鼠心律失常的情況時(shí)有發(fā)生，因此以大鼠為研究對(duì)象，通過(guò)觀察不同麻醉藥物麻醉后大鼠心電圖、血壓、血糖、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)的變化，探討不同麻醉藥物對(duì)大鼠心血管系統(tǒng)的影響。

1　材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)8周齡SD大鼠，雄性，40只，體重（200 ±20）g，由湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供【SCXK（湘）2013-0004】。實(shí)驗(yàn)操作在湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心進(jìn)行【SYXK（湘）2013-0005】，自由進(jìn)食和飲水，每天光照12 h，動(dòng)物房溫度22℃～26℃，相對(duì)濕度40% ～70%。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所有的操作均符合動(dòng)物福利的要求。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

水合氯醛，分析純，購(gòu)于天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20120110；烏拉坦，化學(xué)純，購(gòu)于上海山浦化工有限公司，批號(hào)：20130917；戊巴比妥鈉，分析純，購(gòu)于德國(guó)默克公司，批號(hào)：20150408；異氟烷，分析純，購(gòu)于深圳市瑞沃德生命科技有限公司。

1.1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

Isoflurane小動(dòng)物麻醉機(jī)（Isotec），BioPac MP150多導(dǎo)電生理記錄儀（美國(guó)Biopac公司），TSD104A血壓換能器，分析軟件為 AcqKnowledge4.2.2，魚(yú)躍（Yuyue）悅準(zhǔn)Ⅱ型血糖儀（江蘇魚(yú)躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與給藥

將40只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d，隨機(jī)分為5組：每組8只，參照文獻(xiàn)資料給藥標(biāo)準(zhǔn)，分為水合氯醛組（濃度10%，按0.35 mL/100 g給藥）、戊巴比妥鈉組（濃度2%，按0.3 mL/100 g給藥）、烏拉坦組（濃度20%，按0.6 mL/100 g給藥）、異氟烷組（誘導(dǎo)濃度4%，維持濃度2%），0.9%生理鹽水對(duì)照組（給予等體積的生理鹽水）。麻醉充分表現(xiàn)為刺激雙后肢無(wú)趾蹼反射，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中每隔10 min，交替刺激左后肢或者右后肢，當(dāng)觀察到隨著刺激后肢出現(xiàn)明顯的收縮，立即添加維持量的麻醉藥物，維持量麻醉藥物按初始劑量的1/5計(jì)算，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中通過(guò)紅外燈照射進(jìn)行保溫。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)采集方法

動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)室中適應(yīng)30 min后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，麻醉前經(jīng)尾靜脈測(cè)血糖（pre），大鼠稱(chēng)重后計(jì)算麻醉藥物劑量并給藥，仰臥固定，以標(biāo)Ⅱ?qū)?lián)連接心電圖電極，分離左側(cè)頸動(dòng)脈并連接TSD104A血壓換能器探頭，BioPac多導(dǎo)生理記錄儀動(dòng)態(tài)采集心電圖、血壓，采集時(shí)間為60 min，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中同時(shí)經(jīng)尾靜脈采集0、15、30、60 min時(shí)間點(diǎn)的血糖，大鼠處死前實(shí)驗(yàn)組腹主動(dòng)脈采血、對(duì)照組心臟采血4 mL。

1.2.3 觀察指標(biāo)

心電圖、血壓：用AcqKnowledge 4.2.2分析軟件分析大鼠心電圖、血壓，選取0、10、20、30、40、50、60 min共7個(gè)時(shí)間點(diǎn)心電圖、血壓進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)心電圖異常情況，計(jì)算心率、P波幅度、R波幅度、T波幅度、P-R間期、QRS波時(shí)程、QT間期和收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動(dòng)脈壓（MBP）等項(xiàng)指標(biāo)。

其他指標(biāo)：血糖、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶。血糖用血糖儀和試紙經(jīng)尾靜脈采血檢測(cè)，其余指標(biāo)采血后送至湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD法，同組不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用配伍組設(shè)計(jì)的方差分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 麻醉藥物對(duì)心電圖的影響

2.1.1 麻醉藥物導(dǎo)致大鼠心電圖異常情況

見(jiàn)圖1，水合氯醛組心電圖異常率為100%，表現(xiàn)為雙向性室性心動(dòng)過(guò)速（圖1A）、室性心動(dòng)過(guò)速（圖1B）。烏拉坦組有6只大鼠出現(xiàn)心電圖異常，表現(xiàn)為J點(diǎn)抬高（圖1C）。戊巴比妥鈉組有5只大鼠出現(xiàn)心電圖異常，表現(xiàn)為P波高尖和J點(diǎn)抬高（圖1D）。異氟烷組有3只大鼠出現(xiàn)心電圖異常，表現(xiàn)為P波倒置（圖1E）、P波高尖，P波幅度較戊巴比妥鈉組低（圖1F）。

圖1　各組心電圖異常情況Note.A.Chloral hydrate group，bidirectional ventricular tachycardia；B.Chloral hydrate group，ventricular tachycardia；C.Urethane group，J point elevation；D.Pentobarbital sodium group，P wave increase and J point elevation；E.Isoflurane group，P wave inversion；F.Isoflurane group，P wave increase.Fig.1 Abnormities of ECG in different groups

2.1.2 麻醉藥物對(duì)大鼠心電圖指標(biāo)的影響

隨著麻醉時(shí)間延長(zhǎng)，各組心率逐漸降低，P波、R波、T波幅度逐漸升高、P-R間期、QRS波時(shí)程、QT間期有延長(zhǎng)趨勢(shì)。異氟烷組、戊巴比妥鈉組心率明顯降低，0～60 min異氟烷組心率明顯低于水合氯醛組、烏拉坦組、戊巴比妥鈉組（圖2A）。異氟烷組30 min以后P波幅度明顯升高，10～30 min戊巴比妥鈉組P波幅度明顯高于水合氯醛組、烏拉坦組、異氟烷組（圖2B）。水合氯醛組30 min以后R波幅度明顯升高，且顯著高于烏拉坦組、戊巴比妥鈉組、異氟烷組（圖2C）。水合氯醛組30 min以后、烏拉坦組20 min以后T波幅度明顯升高，0～30 min烏拉坦組T波幅度明顯高于水合氯醛組、戊巴比妥鈉組、異氟烷組，40～60 min水合氯醛組T波幅度顯著高于烏拉坦組、戊巴比妥鈉組、異氟烷組，（圖2D）。40～60 min異氟烷組P-R間期明顯高于烏拉坦組、戊巴比妥鈉組（圖2E）。烏拉坦組、戊巴比妥鈉組30 min以后、水合氯醛組40 min以后QRS波時(shí)程明顯升高（圖2F）。40～60 min水合氯醛組QT間期明顯高于烏拉坦組、戊巴比妥鈉組、異氟烷組（圖2G）。

2.2 麻醉藥物對(duì)血壓、血糖的影響

隨著麻醉時(shí)間延長(zhǎng)，各組SBP逐漸上升，DBP、MBP波動(dòng)變化。烏拉坦組、戊巴比妥鈉組20 min以后SBP明顯升高（圖3A）。0～60 min戊巴比妥鈉組SBP、MBP明顯高于水合氯醛組、烏拉坦組、異氟烷組（圖3A、C），戊巴比妥鈉組DBP明顯高于烏拉坦組、異氟烷組（圖3B），30～60 min水合氯醛組DBP、MBP明顯高于異氟烷組（圖3B、C）。Pre時(shí)間點(diǎn)各組血糖烏明顯差異，麻醉充分后各組大鼠血糖均有升高，0 min水合氯醛組血糖明顯高于Pre時(shí)間點(diǎn)，且明顯高于異氟烷組、對(duì)照組，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，各組血糖各時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)顯著性（圖3D）。

圖2　各組心電圖指標(biāo)變化的比較Note.—■—chloral hydrate group；—●—urethane group；—▲—pentobarbital sodium group；—▼—isoflurane group.Fig.2 Comparison of the ECG indexes at different time points in each group

圖3　各組血壓、血糖變化的比較Note.—■—chloral hydrate group；—●—urethane group；—▲—pentobarbital sodium group；—▼—isoflurane group；—◆—control group.Fig.3 Comparison of the blood pressure and blood glucose at different time points in each group

2.3 麻醉藥物對(duì)大鼠血清心肌酶、肝功能、腎功能、電解質(zhì)的影響

水合氯醛組肌酸激酶（CK）明顯高于烏拉坦組、戊巴比妥鈉組、異氟烷組、對(duì)照組，異氟烷組CK明顯低于對(duì)照組，對(duì)照組肌酸激酶同工酶（CKMB）較戊巴比妥鈉組、異氟烷組明顯升高（圖4A）。對(duì)照組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯高于戊巴比妥鈉組、異氟烷組（圖4B）。對(duì)照組、烏拉坦組肌酐（CREA）高于水合氯醛組、戊巴比妥鈉組、異氟烷組，差異有顯著性，尿素氮（BUN）各組間比較差異無(wú)顯著性（圖4C）。對(duì)照組鈉（NA）、鉀（K）高于水合氯醛組、烏拉坦組、戊巴比妥鈉組、異氟烷組，差異有顯著性（圖4D）。

3　討論

水合氯醛、烏拉坦、戊巴比妥鈉、異氟烷均是常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物麻醉藥物，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中在一定程度上保證了實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行，但同時(shí)存在一定的副作用，對(duì)心電圖、血壓等有不同程度的影響。

水合氯醛是一種安全有效的鎮(zhèn)靜催眠藥，作用迅速而持久，大劑量能抑制心肌收縮，縮短心肌不應(yīng)期［2］，常用劑量下對(duì)離體蟾蜍心臟的心率、心肌收縮力有抑制作用［3］，亦有抑制大鼠心肌收縮的作用［4］。烏拉坦為鎮(zhèn)靜催眠藥，其麻醉速度快、過(guò)程平穩(wěn)，麻醉維持時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)動(dòng)物的呼吸循環(huán)影響較?。?］，但蘇醒慢，有溶血［6］、致癌［7-9］、升高血糖［10-11］、抑制心率［12-13］等作用。戊巴比妥鈉的特點(diǎn)是安全范圍大，麻醉維持時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)呼吸中樞有較強(qiáng)抑制作用，易引起喉痙攣和支氣管痙攣而導(dǎo)致動(dòng)物死亡［14］，還可引起呼吸抑制、癲癇、蘇醒延遲等并發(fā)癥［15］，對(duì)心肌細(xì)胞收縮幅度有抑制作用［16］，可引起血鉀、血鈉的下降［17］。異氟烷是目前較為常用的吸入性麻醉劑，麻醉活性高，毒性低，具有誘導(dǎo)快、可準(zhǔn)確調(diào)節(jié)和控制麻醉深度、麻醉后恢復(fù)迅速等特點(diǎn)，誘導(dǎo)時(shí)可能出現(xiàn)咳嗽、屏氣或不呼吸，加深麻醉時(shí)易引起呼吸抑制，蘇醒期偶爾有體動(dòng)或寒戰(zhàn)［14］，對(duì)心肌缺血再灌注、腦缺血再灌注、肝臟缺血再灌注、肺缺血再灌注均有一定的保護(hù)作用［18-23］。

圖4　各組心肌酶、肝功能、腎功能、電解質(zhì)的比較Note.Compared with the chloral hydrate group，*P＜0.05，**P＜0.01；Compared with urethane group，#P＜0.05，##P＜0.01；Compared with pentobarbital sodium group，△P＜0.05，△△P＜0.01；Compared with Isoflurane group，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01.Chloral hydrate group；Urethane group；Pentobarbital sodium group；Isoflurane group；Control group.Fig.4 Comparison of the cardiac enzyme，hepatic function，kidney function and electrolytes in each group

在本實(shí)驗(yàn)中觀察到四種麻醉藥物對(duì)心電圖、血壓、血糖、血清學(xué)指標(biāo)均存在不同程度的影響。對(duì)心電圖的影響方面，水合氯醛對(duì)心電圖影響最為明顯，表現(xiàn)為嚴(yán)重的心律失常，異常率為100%，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道［24-25］結(jié)果一致。戊巴比妥鈉、異氟烷對(duì)心率有一定的抑制作用，水合氯醛組R波幅度、T波幅度逐漸增大，QRS波時(shí)程、QT間期延長(zhǎng)均與室性心律失常的出現(xiàn)有關(guān)，異氟烷組P波幅度在30 min以后升高明顯，可能與麻醉加深引起呼吸抑制有關(guān)，戊巴比妥鈉組P波幅度高于其余三組，可能與呼吸抑制有關(guān)。烏拉坦組T波波幅在20 min以后明顯升高，且在實(shí)驗(yàn)起始時(shí)高于其余三組，可能與迷走神經(jīng)張力增高有關(guān)。對(duì)血壓的影響中，烏拉坦組、戊巴比妥鈉組SBP在20 min以后升高明顯，戊巴比妥鈉組SBP、MBP明顯高于其余三組，表明戊巴比妥鈉有升高動(dòng)脈收縮壓及平均動(dòng)脈壓的作用，與文獻(xiàn)研究結(jié)果［26］類(lèi)似，此外，烏拉坦亦有升高SBP的作用。對(duì)血糖的影響方面，各組血糖值均有升高，水合氯醛組血糖在0 min時(shí)間升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與應(yīng)激有關(guān)，研究顯示烏拉坦有升血糖的作用［10-11］，血糖高峰在140 min左右，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與既往研究結(jié)果不符，可能與觀察時(shí)間較短有關(guān)。對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的影響方面，水合氯醛組CK高于對(duì)照組及三個(gè)麻醉藥物組，結(jié)合出現(xiàn)了嚴(yán)重的室性心率失常，認(rèn)為水合氯醛對(duì)心臟有一定的毒性作用，異氟烷組CK、CKMB均低于對(duì)照組，可能與其心肌保護(hù)作用有關(guān)；對(duì)照組ALT、AST高于戊巴比妥鈉組、異氟烷組，文獻(xiàn)研究顯示異氟烷對(duì)肝臟缺血再灌注有保護(hù)作用［22］，認(rèn)為戊巴比妥鈉、異氟烷可能有降低谷ALT、AST的作用。肌酐、鈉、鉀結(jié)果提示水合氯醛、戊巴比妥鈉、異氟烷有降低肌酐的作用，四種麻醉藥物均有降低鈉、鉀的作用。

綜上所述，四種麻醉藥物對(duì)心血管系統(tǒng)均有不同程度的影響，水合氯醛對(duì)心血管系統(tǒng)的影響較為明顯，不適合用于心血管病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；戊巴比妥鈉容易引起呼吸抑制，導(dǎo)致大鼠死亡，故在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中須加以注意；在本實(shí)驗(yàn)中烏拉坦起效快，麻醉過(guò)程平穩(wěn)，對(duì)呼吸循環(huán)影響較小，可用于心血管系統(tǒng)的急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，但由于烏拉坦毒性較大，不適合于心血管系統(tǒng)的慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；異氟烷性質(zhì)穩(wěn)定，誘導(dǎo)快，可準(zhǔn)確調(diào)節(jié)和控制麻醉深度，具有一定的心肌保護(hù)作用，可用于心血管病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

本研究中由于實(shí)驗(yàn)條件有限，未能采集正常大鼠的心電圖、血壓，對(duì)于出現(xiàn)異常的心電圖，尚未觀察到異常心電圖恢復(fù)正常，可開(kāi)展進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

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Impact of four anesthetic drugs commonly used in animal experiments on the cardiovascular system in rats

SUN An-hui，GU Jie，WU Tao，YUAN Zhao-kai*，CAI Xiong，HU Zhi-xi，JIAN Wei-xiong，LI Xin
（Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410007，China）

【Abstract】Objective To explore the impact of four different anesthetic drugs commonly used in animal experiments on cardiovascular system in rats.Methods Electrocardiogram（ECG）and blood pressure were dynamically recorded by a BioPac MP150 system after anesthesia.In addition，the blood glucose at different time points and hepatic function，kidney function，cardiac enzymes and electrolytes at the end of the test were collected.Rusults Chloral hydrate caused severe ventricular arrhythmia.Isoflurane had inhibitory effect on the heart rate.Pentobarbital sodium induced a increase of ECG P wave.Urethane caused J point elevation of ECG.Blood pressure in the urethane-and pentobarbital sodium-treated groups were increased.Chloral hydrate caused CK to be raised，while isoflurane showed the opposite effect on CK and CKMB.Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in the pentobarbitol sodium and isoflurane groups were decreased.Creatinine in the chloral hydrate，pentobarbital sodium and isoflurane groups were lower，and the serum sodium and potassium were decreased in the four groups.Conclusions Chloral hydrate has obvious effect on the cardiovascular system，and is not suitable for animal studies on cardiovascular diseases.Pentobarbital sodium，urethane，isoflurane can be chosen for animal studies on cardiovascular diseases.

【Key words】Animal experiment；Anesthetic drug；Rat；Cardiovascular system

【中圖分類(lèi)號(hào)】Q95-33

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1005-4847（2016）02-0120-07

Doi：10.3969/j.issn.1005-4847.2016.02.003

［基金項(xiàng)目］國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81273670）；教育部博士點(diǎn)基金項(xiàng)目（編號(hào)：20124323130001）；湖南省研究生創(chuàng)新基金重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：CX2014A014）。

［作者簡(jiǎn)介］孫安會(huì)（1987-），女，湖南中醫(yī)藥大學(xué)在讀博士研究生。研究方向：心病證候本質(zhì)研究，E-mail：332488096@qq.com。

［通訊作者］袁肇凱，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail：yuanzk1520@aliyun.com.

Corresponding author：YUAN Zhao-kai，Email：yuanzk1520@aliyun.com

［收稿日期］2015-10-19