趙苗苗， 張 杰 綜述， 李 覺 審校

(同濟(jì)大學(xué)心肺血管中心，上海 200092)

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·綜 述·

外周動(dòng)脈疾病基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

趙苗苗， 張 杰 綜述， 李 覺 審校

(同濟(jì)大學(xué)心肺血管中心，上海 200092)

外周動(dòng)脈疾病(peripheral artery disease, PAD)是基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果?；蚨鄳B(tài)性可以增加或減少個(gè)體對(duì)疾病的易感性。踝臂指數(shù)(ankle brachial index, ABI)即足背或脛后動(dòng)脈收縮壓與肱動(dòng)脈收縮壓之比，臨床上常用于篩選PAD。本研究關(guān)注近五年來發(fā)現(xiàn)的可能與PAD及ABI有關(guān)的易感基因。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)、中國生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)基因多態(tài)性與PAD及ABI關(guān)系的研究，評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量并提取有效數(shù)據(jù)。本研究對(duì)2009年以后(包括2009年)發(fā)表的有關(guān)基因多態(tài)性與PAD及ABI關(guān)系的文章進(jìn)行綜述。

外周動(dòng)脈疾病; 踝臂指數(shù); 基因多態(tài)性

隨著人們生活水平的提高，社會(huì)人口老齡化進(jìn)程的加快，心血管疾病已經(jīng)成為影響國民生命健康的第一位疾病。外周動(dòng)脈疾病(peripheral artery disease, PAD)是除心腦動(dòng)脈以外的動(dòng)脈血管疾病。PAD是冠心病的等危癥，患者不僅易出現(xiàn)行走能力受損，冠心病、腦卒中等疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[1-2]。踝臂指數(shù)(ankle brachial index， ABI)即足背或脛后動(dòng)脈收縮壓與肱動(dòng)脈收縮壓之比，臨床上常用于篩選PAD，因其操作簡單、無創(chuàng)傷被廣泛用于預(yù)測外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。2013年發(fā)表在Lancet的調(diào)查結(jié)果表明，僅10年間，全球范圍內(nèi)PAD患者增加了23.5%PAD不僅是影響高收入國家的疾病，全球每個(gè)地區(qū)的PAD壓力都在逐年增加[3]。PAD已經(jīng)成為21世紀(jì)的全球性問題。

除高齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂這些較為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素外[4-5]，遺傳因素對(duì)PAD的發(fā)生也起著重要作用。有家族研究表明，在調(diào)節(jié)傳統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素后，遺傳性約占PAD易感性的21%[6-7]。近年來,國內(nèi)外學(xué)者對(duì)基因多態(tài)性與PAD及ABI的關(guān)系展開研究。

Zintzaras等[8]全面檢索2008年12月31日前發(fā)表的所有與PAD有關(guān)的易感基因，并對(duì)44個(gè)基因多態(tài)性進(jìn)行meta分析。染色體的9p21區(qū)域已在多項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中被證實(shí)與心血管疾病相關(guān)聯(lián)。Murabito等[9]對(duì)21個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行meta分析，以探尋染色體9p21區(qū)域中與PAD的發(fā)生和ABI值有關(guān)的基因多態(tài)性。近年來，有關(guān)亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的基因多態(tài)性與心血管疾病關(guān)系的研究引起了人們的廣泛興趣。Khandanpour等[10]對(duì)9篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示MTHFR基因C677T多態(tài)性與PAD的發(fā)生有關(guān)。Wassel等[11]的研究結(jié)果表明，在歐美人群中，候選基因SYTL3(rs2171209)及TCF7L2(rs290481)對(duì)ABI值產(chǎn)生影響。在上述研究后，尚無相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)2009年以后有關(guān)基因多態(tài)性與PAD及ABI關(guān)系的報(bào)道進(jìn)行綜述。本研究全面檢索2009年以后(包括2009年)已發(fā)表的有關(guān)基因多態(tài)性與PAD及ABI關(guān)系的文獻(xiàn)，對(duì)Zintzaras等[8]在2009年發(fā)表的全基因組的meta分析進(jìn)行更新，在其研究的基礎(chǔ)上，分析、總結(jié)可能與PAD及ABI有關(guān)的易感基因。

檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、中國知網(wǎng)、中國生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間從2009年1月到2014年5月。納入標(biāo)準(zhǔn)： 2008年12月31日之后公開發(fā)表的探討基因多態(tài)性與PAD或ABI相關(guān)性的研究，且與PAD相關(guān)易感基因的研究為病例對(duì)照研究，病例組為單純PAD患者，對(duì)照組為非PAD患者，病例組和對(duì)照組基因型分布符合哈迪-溫伯格平衡檢驗(yàn)(Hardy-Weinberg equilibrium， HWE)。排除標(biāo)準(zhǔn)： 研究內(nèi)容非基因多態(tài)性與PAD或ABI相關(guān)性的研究；基因型無法獲取的研究。

1 近5年相關(guān)研究

按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)入選的12項(xiàng)研究中，4項(xiàng)研究在亞洲人群中展開，4項(xiàng)研究在歐洲人群中展開。所有病例對(duì)照研究中，病例組的最大平均年齡為69，最小平均年齡為59.3；對(duì)照組的最大平均年齡為67，最小平均年齡為47.4。病例組的最大樣本量為1751，最小樣本量為153；對(duì)照組的最大樣本量為2015，最小樣本量為100。12項(xiàng)研究共涉及51種基因和49種基因多態(tài)性。

2 PAD及ABI相關(guān)基因多態(tài)性效應(yīng)

納入研究中PAD及ABI相關(guān)基因多態(tài)性效應(yīng)見表1。

Shaker等[12]一項(xiàng)在埃及人中的研究結(jié)果表明，PAD患者與對(duì)照組相比E-selection基因S128R多態(tài)性AC基因型頻率分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，ICAM-1基因K469E多態(tài)性EE基因型頻率分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)結(jié)果顯示多種心血管疾病易感基因位于染色體9p21上，且關(guān)系最為密切的SNPs主要集中在染色體9p21.3區(qū)域，多項(xiàng)流行病學(xué)研究證實(shí)了上述結(jié)論。該區(qū)域內(nèi)存在細(xì)胞周期素依賴激酶抑制劑(CDKN)基因，分為兩型，即CDKN2A和CDKN2B，基因全長8.5kb，編碼含有148個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，是細(xì)胞周期素依賴激酶4(CDK4)的抑制因子。同時(shí)該區(qū)域內(nèi)還存在一個(gè)長約58kb沒有包含任何注釋基因的區(qū)域。該長約58kb的區(qū)域與ANRIL大型反義非編碼RNA有部分重疊，同時(shí)ANRIL與CDKN2B基因也有部分重疊。Tragante等[13]在荷蘭人中的一項(xiàng)大樣本研究結(jié)果顯示，CDKN2A和CDKN2B基因rs4977574多態(tài)性G風(fēng)險(xiǎn)等位基因增加了PAD發(fā)生的可能性(OR1.29，95%CI1.16～1.44，P<0.001)。Downing等[14]在美國人中的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，調(diào)節(jié)年齡、性別、種族后，染色體9p21.3區(qū)域rs10757269的等位基因G增大了PAD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR1.75，95%CI1.27～2.40，P=0.001)。調(diào)節(jié)年齡、性別、種族、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、高血壓、血脂情況及高血壓用藥后，這種關(guān)系仍然存在(OR1.91，95%CI1.35～2.71，P<0.001)。Tsai等[15]研究表明染色體9p21區(qū)域ANRIL基因多態(tài)性rs2383207和rs1333049與ABI值有關(guān)；rs2383207的G等位基因和rs1333049的C等位基因是ABI低值的危險(xiǎn)基因。上述研究均證實(shí)了位于染色體9p21上的多種基因多態(tài)性與PAD的發(fā)生有關(guān)。Tsai等[16]關(guān)于臺(tái)灣人群BRAP基因多態(tài)性與ABI值的研究將ABI值分為低(<1.08)、中(1.08-1.14)、高(≥1.14)三個(gè)水平。結(jié)果表明各基因型間，隨著G等位基因數(shù)量的增加，ABI值逐漸減小。且調(diào)節(jié)年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙水平、血脂情況、糖尿病后，ABI水平越低，rs11066001多態(tài)性GG基因型的頻率越高(低/中：OR2.87，95%CI1.24-7.27，P=0.018；低/高：OR2.92，95%CI1.27～7.27，P=0.015)。Xie等[17]研究結(jié)果表明攜帶SAA1基因rs12218多態(tài)性CC基因型的中國漢族人群與其他基因型(CT、TT)相比具有較低的ABI值，說明CC基因型可以增加PAD發(fā)生的可能性。

表1 12項(xiàng)研究涉及的基因及其多態(tài)性

(續(xù)表1)

Tragante等[13]在荷蘭人中的研究結(jié)果顯示APOA5-A4-C3-A1基因rs964184多態(tài)性G等位基因?qū)AD具有保護(hù)作用(OR0.85，95%CI0.73～0.98，P=0.02)。有研究表明APOA5-A4-C3-A1基因rs964184多態(tài)性與血漿TG水平升高有關(guān)[18-20]，但國內(nèi)外關(guān)于此基因多態(tài)性與心血管疾病關(guān)系的研究較少。van de Woestijne等[21]研究結(jié)果表明對(duì)于有血管病史的人群，APOA5-A4-C3-A1基因rs964184多態(tài)性與血管事件二次復(fù)發(fā)無關(guān)。APOA5-A4-C3-A1基因rs964184多態(tài)性G等位基因?qū)AD保護(hù)作用的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是催化5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基甲氫葉酸的酶，它是同型半胱氨酸代謝過程中的關(guān)鍵酶。MTHFR基因C677T是一種常見的遺傳多態(tài)性，這種多態(tài)性與該酶及血漿同型半胱氨酸水平密切相關(guān)，純合子TT型和雜合子CT型與同型半胱氨酸濃度升高有關(guān)，且與亞甲基四氫葉酸還原酶的活性降低有關(guān)。同型半胱氨酸是近年來學(xué)術(shù)界所關(guān)注的一個(gè)重要心血管疾病危險(xiǎn)因素。Khandanpour等[10]對(duì)9篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示MTHFR基因C677T多態(tài)性純合子TT基因型可以增加PAD的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR1.36，95%CI1.09～1.68)。本研究中納入的Zsori等[22]的文獻(xiàn)并沒有得到上述結(jié)論。這可能由于基因多態(tài)性種族差異明顯，在基因-環(huán)境交互作用模式中，不同的地域或種族之間可能不同。

3 結(jié) 語

綜上所述，目前發(fā)現(xiàn)的PAD易感基因不僅為PAD病因研究提供新的理論基礎(chǔ)，也為PAD的預(yù)防與治療提供新的藥物靶點(diǎn)，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。今后還需在不同種族中開展大規(guī)模研究深入篩查和驗(yàn)證新的PAD易感位點(diǎn)，為新的藥物靶點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警提供科學(xué)依據(jù)。本研究也存在一些局限性。本文全面檢索了2009年以后(包括2009年)已發(fā)表的有關(guān)基因多態(tài)性與PAD及ABI關(guān)系的文章，由于文章數(shù)量有限，只做了定性的總結(jié)、描述。其次各研究在統(tǒng)計(jì)分析過程中調(diào)節(jié)的協(xié)變量不同，其結(jié)論有待于進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

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Development of gene polymorphisms of peripheral arterial disease

ZHAOMiao-miao，ZHANGJie，LIJue

(Heart， Lung and Blood Vessel Center， Tongji University， Shanghai 200092， China)

Peripheral artery disease(PAD) is the result of interaction between genetic and environmental factors. Gene polymorphisms can increase or decrease the susceptibility to diseases. Ankle brachial index(ABI), which is the ratio of systolic blood pressure of dorsal or posterior tibial artery to brachial artery, is commonly used in the selection of PAD. This study focused on the susceptibility genes found in the past five years, which may be related to PAD and ABI. Several major databases(PubMed, CNKI, CBM and Wan Fang) from 2009 were searched for eligible studies. The qualities of the studies were assessed and the effective data were extracted. This review will generalize the gene polymorphisms of PAD and ABI found.

peripheral arterial disease; ankle brachial index; gene polymorphisms

10.16118/j.1008-0392.2016.02.029

2015-03-13

國家自然科學(xué)基金(81102203)

趙苗苗(1989—)，女,碩士研究生．E-mail： mmz_1989@163．com

李 覺.E-mail： Jueli@tongji．edu．cn

R 54

A

1008-0392(2016)02-0128-05