胡文杰，許萍，李天來，范建英，李海波Δ

(1.江蘇省南通市婦幼保健院 檢驗科，江蘇 南通 226018；2.南通市疾病預防控制中心，江蘇 南通 226007)

治療性單克隆抗體藥物與臨床檢驗

胡文杰1?，許萍2?，李天來1，范建英1，李海波1Δ

(1.江蘇省南通市婦幼保健院 檢驗科，江蘇 南通 226018；2.南通市疾病預防控制中心，江蘇 南通 226007)

介紹美國上市的治療性單克隆抗體藥物說明書中有關臨床檢驗的相關內容，以期對我國說明書的撰寫和監(jiān)管有所啟迪。以美國FDA收錄的治療性單抗說明書為研究對象，檢索其中與臨床檢驗相關的內容。截止2016年5月30日，F(xiàn)DA已批準并在售的共有47種治療性單抗。在這些藥物的說明書中，均提供了與臨床檢驗相關的信息，主要包括治療前患者篩選所需完成的臨床檢驗、療效及副反應所需的臨床檢驗以及部分藥物對臨床檢驗的干擾等3個方面的內容。美國FDA治療性單抗說明書中均明確臨床檢驗的相關內容，是研究藥物與檢驗的重要信息來源。藥品生產企業(yè)及藥品監(jiān)督部門需規(guī)范及完善藥品說明書內容，為臨床用藥提供更多的幫助。

治療性單克隆抗體；臨床檢驗；FDA；藥品說明書

單克隆抗體是由單一B淋巴細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。自1976年Kohler與Milstein發(fā)明雜交瘤生產技術以來，隨著分子生物學、蛋白質工程和細胞生物學等基礎科學的進步，以及生物技術制藥等應用科學的進步，推動了治療性單抗的迅猛發(fā)展[1]。1986年，美國FDA批準第一個鼠源化治療性單抗Muromonab-CD3，用于腎移植術后的急性排斥反應[2]，此后治療性單抗經歷了鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗等4個發(fā)展階段[3]。

基于治療性單抗的作用機制，可能會產生交叉反應，對臨床實驗室免疫檢測會產生一定干擾；另外治療性單抗的治療會導致某些副反應，因此在該類藥物的治療前及治療過程中，需進行臨床檢驗，以及時監(jiān)控患者的副反應。鑒于治療性單抗使用過程中臨床檢驗的重要性，本研究收集了美國治療性單抗的說明書，分析比較其中與臨床檢驗相關的內容，為該類藥物的研發(fā)以及臨床使用提供有用信息。

1 材料與方法

本研究下載了美國藥品食品監(jiān)督管理局藥品說明書的官方網站DailyMed(http://dailymed.nlm.nih.gov)中截至2016年5月31日收錄的藥品名稱，建立美國在售的治療性單抗數(shù)據庫，下載其中每個藥品說明書，其后手工檢索治療性單抗與臨床檢驗的相關內容供后續(xù)研究。對源于不同廠家的同一抗體，以最新上市的抗體的說明書為準。

利用Adobe Reader Professional中的高級檢索功能，選用臨床檢驗相關單詞的詞根，如laborator、test、assay、analy、determin等，對已下載的治療性單抗說明書的PDF文件進行高級檢索，以全面獲取治療性單抗相關的臨床檢驗相關內容。這些詞根可覆蓋潛在的有關臨床檢驗的相關內容。

2 結果

2.1 FDA批準的單抗類藥物概況 經過對美國FDA網站的檢索發(fā)現(xiàn)，截止2016年5月31日，美國FDA已批準并在售的治療性單抗藥物共47種，主要集中在癌癥、自身免疫和炎性疾病、器官移植等疾病領域。腫瘤的治療是目前單抗應用最為廣泛的領域，也是未來發(fā)展的主要方向。目前已上市的單抗產品中，共有20種用于腫瘤的治療，占全部上市單抗藥物的40%以上。免疫性疾病的治療是治療性單抗應用的另一大領域，主要針對類風濕關節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、強直性脊柱炎、全身性紅斑狼瘡等方面疾病的治療。事實上，由于毒副反應等原因，已有一些的治療性單抗被FDA勒令撤市，如Gemtuzumab、Efalizumab 等。

2.2 治療性單抗與臨床檢驗 經過檢索，本研究發(fā)現(xiàn)在多數(shù)治療性單抗的說明書中，均提到了臨床檢驗的相關內容，見表1。主要涉及下列3個方面：①治療性單抗使用前需做的檢驗。某些治療性單抗會導致一定的副反應，特別是單抗的應用，會對患者的免疫力造成一定的影響，因此在治療前，需檢測患者是否有某些基礎疾病。大部分治治療性單抗說明書提供了需要在用藥前做的檢驗項目，如Adalimumab使用前，需明確患者是否有活動性或隱匿性結核，因為這些藥物靶點多為TNF-α以及interleukin-1β，用藥后可能對患者的免疫功能造成影響，因此在用藥前需檢查患者是否有結核感染，以免用藥后免疫功能受到抑制，造成結核復發(fā)。另外，某些治療性單抗使用前，需對患者進行篩選，以篩選出對給藥物敏感的患者，以達到最佳治療效果，如Trastuzumab等；②治療性單抗使用過程中需做的檢驗。某些治療性單克隆抗體藥物的使用，會造成患者的毒副反應，因此，在治療過程中，需密切監(jiān)測患者的各項指標，必要時需調整劑量，或停/換藥處理；③治療性單抗對臨床檢驗的干擾。在目前醫(yī)院臨床檢驗中，有大量使用了單克隆抗體的檢驗項目，如各種免疫學實驗，包括ELISA、免疫發(fā)光、免疫組化等項目。如果患者使用的治療性單抗與上述試劑中所使用的單抗相同，或有交叉反應，勢必對這些檢驗造成一定的干擾。如Palivizumab是一種針對呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV) F蛋白的單抗，用于人呼吸道合胞病毒感染的治療，其會對抗RSV抗體的檢測造成干擾，因此該藥說明書提示需用特異性的RT-PCR診斷RSV感染。

但是需要指出的是，文中所列出的治療性單抗使用前及使用中需進行的臨床檢驗項目，是指說明書中強調的必須項目，而按照診療常規(guī)需進行的檢測，說明書并未提供，也未在表中注明。

表1 治療性單克隆抗體與臨床檢驗

續(xù)表

注：PT: prothrombin time，凝血酶原時間；APTT: activated partial thromboplastin time，活化部分凝血活酶時間 HBV: hepatitis B virus，乙型肝炎病毒；HIV: human immunodeficiency virus，人類免疫缺陷病毒 HHV-8:human herpesvirus 8，人類皰疹病毒8型；RSV: respiratory syncytial virus，呼吸道合胞病毒 HER2: human epidermalgrowth factor receptor-2,人類表皮生長因子受體2B.anthracis: 炭疽桿菌

3 討論

3.1 單克隆抗體藥物的概念及應用 單克隆抗體，簡稱“單抗”，指只識別一種表位(抗原決定簇)的抗體，來自單個B淋巴細胞的克隆或一個雜交瘤細胞的克隆。單克隆抗體是針對腫瘤的特異性藥物，不僅為基礎醫(yī)學研究提供極有價值的抗癌載體，而且在臨床醫(yī)學上也得到廣泛的實際應用，主要用于腫瘤、免疫性疾病、器官移植排斥等疾病的治療。單克隆抗體藥物具有如下的優(yōu)點：①特異性。針對特定的單一抗原表位，具有高度的特異性；②多樣性。主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性、抗體結構的多樣性、作用機制的多樣性等方面；③定向性。抗體藥物可以定向制造，即可根據需要制備具有不同治療作用的抗體藥物[4]。治療性單抗已成為目前全球新藥開發(fā)的熱點，估計至2020年，將有超過70種治療性單抗上市，年銷售額將近1250億美元[5]。

3.2 單克隆抗體藥物使用對檢驗的要求

3.2.1 副反應預測與監(jiān)測：單克隆抗體類藥物針對的是某一個特定的抗原，但由于該抗原有可能出現(xiàn)在靶細胞以外的多種細胞上，且由于抗體的交叉反應，可產生一定的副反應，如肝毒性、腎毒性、血液毒性等[6]。因此，在單克隆抗體類藥物使用前，需針對其可能產生的副反應，檢測患者的各種指標，使醫(yī)生對患者的基礎疾病有一定的了解；如在治療過程中，出現(xiàn)嚴重的副反應，應當及時停藥。另外，針對免疫細胞表位的治療性單抗，在使用過程中，難免會抑制患者的免疫功能，因此在治療前，需檢查患者是否有某些隱匿感染，以便在治療中做好準備[7]。

3.2.2 對檢驗的干擾：單克隆抗體類藥物的使用，以及導致患者抗抗體的產生，均會對酶聯(lián)免疫吸附實驗、免疫熒光、免疫組化等使用的單抗的檢測項目造成干擾。同時，單抗客觀存在的交叉反應，以及所針對抗原存在于靶細胞以外的細胞或組織上，導致對檢驗的干擾。如Daratumumab會干擾交叉配血實驗，紅細胞抗體篩查；同時其可結合在紅細胞的CD38抗原上，會干擾Coombs試驗、以及ABO及Rh血型的測定。

3.2.3 所治療患者的篩選：單克隆抗體類靶向藥物使用前，需對患者的敏感基因，以及能夠驗證其敏感的指標進行檢驗，以篩選出治療敏感患者，以提高藥物的應答效果，同時達到最大的治療經濟性。如Trastuzumab用于治療HER2陽性的乳腺癌、胃轉移癌等，因此在治療前，需用FDA批準的試劑盒，檢測患者的HER2，如陽性，可以使用，如陰性，則需選擇其他抗癌藥。

4 結語

藥品說明書是記載藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。藥品說明書包括藥品的品名、規(guī)格、生產企業(yè)、藥品批準文號、產品批號、有效期、主要成分、適應證或功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等內容。由于藥品說明書是臨床用藥的最初信息來源，在說明書中提供準確詳盡的藥物相互作用信息是非常必要的，因此美國FDA頒布的相關的規(guī)范及指南，對藥品說明書的編制有明確的要求[8-9]。

單克隆抗體在臨床上的使用越來越廣泛，在該類藥物的使用前及使用過程中，須有某些特定的檢驗項目配合，以盡可能地減少副反應的發(fā)生，及時調整用藥劑量等，且應對其對某些臨床檢驗項目造成的干擾。因此臨床醫(yī)生以及檢驗科工作人員，均應掌握治療性單抗相關臨床檢驗的內容，最大化發(fā)揮藥物的效果，盡可能減少其毒副反應，達到合理用藥的目的。

[1] 魏梁，趙志剛.我國上市抗體藥物的臨床應用與藥學監(jiān)護[J].藥品評價,2014, 11(6): 12-16.

[2]聶靜苑，劉煜 人源單克隆抗體藥物質量控制與分析[J].中國生化藥物雜志, 2012, 33(2): 207-210.

[3]王志明，高健，李耿.治療性單克隆抗體藥物的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢[J].中國生物工程雜志, 2013, 33(6): 117-124.

[4]劉宇良.單克隆抗體在治療癌癥方面的研究進展[J].南昌大學學報(醫(yī)學版), 2011, 51(9): 100-102.

[5]Ecker DM, Jones SD, Levine HL.The therapeutic monoclonal antibody market[J].MAbs, 2015, 7(1): 9-14.

[6]Ghabril M, Bonkovsky HL, Kum C, et al.US Drug-Induced Liver Injury Network.Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2013, 11(5): 558-564.

[7]Fallahi-Sichani M, Flynn JL, Linderman JJ, et al.Differential risk of tuberculosis reactivation among anti-TNF therapies is due to drug binding kinetics and permeability[J].J Immunol.2012, 188(7): 3169-3178.

[8]FDA.Guidance for Industry Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products-Implementing the PLR Content and Format Requirements[EB/OL].(2013-02)[2015-12-8]http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecompliance regulatoryinformation/guidances/ucm075082.pdf.[9]FDA.Guidance for Industry Warnings and Precautions, Contraindications, and Boxed Warning Sections of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products Content and Format[EB/OL].(2011-10)[2015-12-8] http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance RegulatoryIn formation/Guidances/ucm075096.pdf.

(編校：王儼儼)

Therapeutic monoclonal antibodies and clinical laboratory tests

HU Wen-jie1?, XU Ping2?, LI Tian-lai1, FAN Jian-ying1, LI Hai-bo1Δ

(1.Department of Clinical Laboratory Science, Nantong Maternity and Child Health Hospital, Nantong 226018, China; 2.Nantong Centers for Disease Control and Prevention, Nantong 226007, China)

This paper presents the information of clinical laboratory tests in US therapeutic monoclonal antibodies’ labels and offers some enlightenment for the drug labeling development and administration in China.The labels for therapeutic monoclonal antibodies were searched and reviewed manually for their information related to the clinical laboratory tests.There are 47 therapeutic monoclonal antibodies approved by FDA and available in US market for clinical usage up to May 30th, 2016.The labels provide the information of clinical laboratory tests, including patients screening, adverse reaction monitoring and drug impairing laboratory tests.Prescription drug label is an excellent information resource for the study of clinical laboratory tests in drug usage.For the government regulatory agency and the drugs manufactures, standardization of the drug labels is necessary to provide more useful information to the patients and medical professional staff.

therapeutic monoclonal antibodies; clinical laboratory tests; drug labels

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.60

江蘇省衛(wèi)生國際交流支撐計劃(2012-036)

胡文杰，男，本科，檢驗師，研究方向：臨床檢驗，E-mail：351701241@qq.com；許萍，共同第一作者，女，主任藥師，研究方向：抗炎藥物藥理，E-mail：jkntx@126.com；李海波，通信作者，男，博士，主任技師，研究方向：臨床藥理、臨床檢驗，E-mail: ntlihaibo2015@163.com。

R969.3

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