張麗娟，陳璐，朱宇軒，涂翠萍

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610072)

有限采樣法用于腎移植受者霉酚酸酯血藥濃度監(jiān)測(cè)的分析

張麗娟Δ，陳璐，朱宇軒，涂翠萍

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610072)

目的 觀察腎移植受者采用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)進(jìn)行免疫抑制的臨床應(yīng)用及其血藥濃度監(jiān)測(cè)情況，為臨床合理用藥提供參考。方法 采用回顧性分析方法，收集2012年8月～2015年12月在四川省人民醫(yī)院移植中心接受同種異體腎移植術(shù)并服用MMF患者23例，所有患者均采用三聯(lián)免疫抑制方案他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)+MMF+ 潑尼松(prednisone，PRED)治療，并于2015年5月～2016年4月進(jìn)行霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)監(jiān)測(cè)；根據(jù)口服MMF劑量，將患者分為MMF劑量組A(MMF=0.25 g/12 h，n=2)，MMF劑量組B(MMF=0.5 g/12h，n=11)，MMF劑量組C(MMF=0.75 g/12h，n=10)。本試驗(yàn)采用有限采樣法(C0，C0.5 h，C2 h)估算MPA AUC暴露值，根據(jù)MPA AUC暴露值，將患者分為MPA低暴露組(<30 μg·h/mL)，MPA目標(biāo)暴露組(30～60 μg·h/mL)，MPA高暴露組(>60 μg·h/mL)；并分析3組暴露組患者的基本資料、MMF用量、合并用藥、肝腎功能等指標(biāo)。結(jié)果 23例患者的平均體質(zhì)量為(54.58±16.22)kg，血肌酐濃度平均為(172.73±166.84)mol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率平均為(67.72±38.2)mL/min，MPA低暴露組1例(4.3%)，MPA目標(biāo)暴露組14例(60.9%)，MPA高暴露組8例(34.7%)；對(duì)目標(biāo)暴露組和高暴露組進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)組和高暴露組間他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)、MMF和潑尼松(prednisone，PRED)間用量并無(wú)顯著性差異；對(duì)3組數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)3組間肝腎功主要指標(biāo)間是無(wú)顯著差異。結(jié)論 服用MMF進(jìn)行免疫抑制的腎移植受者間具有較大的個(gè)體差異，因此應(yīng)對(duì)其進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，根據(jù)MPA AUC值進(jìn)行劑量的調(diào)整，達(dá)到更好的免疫抑制狀態(tài)。

霉酚酸酯；有限采樣法；血藥濃度監(jiān)測(cè)；藥時(shí)曲線下面積

霉酚酸酯(麥考酚酸酯，mycophenolate mofetil，MMF)是免疫抑制劑霉酚酸(麥考酚酸，mycophenolic acid，MPA)的前體藥物。霉酚酸免疫抑制效率高，對(duì)肝、腎損傷小，臨床將其作為免疫抑制劑，主要應(yīng)用于器官移植、骨髓移植及自身免疫性疾病的治療。現(xiàn)已作為器官移植免疫抑制三聯(lián)療法中抗代謝的基礎(chǔ)藥物。MMF與其他需要監(jiān)測(cè)濃度的藥物具有相似的特征，包括個(gè)體間(10倍)及個(gè)體內(nèi)差異(移植后3～6月暴露水平增加50%～100%)，由于其復(fù)雜的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，包括種族、移植腎功能、血清白蛋白水平、伴隨用藥等許多因素都可影響MPA的暴露[1]。

由于MPA代謝有肝腸循環(huán)現(xiàn)象，其谷濃度(C0)和治療效應(yīng)的相關(guān)性差[2-3]，0～12 h曲線下面積(AUC0～12 h)雖然與藥理效應(yīng)相關(guān)性良好，但往往需要9～12個(gè)采血點(diǎn)，試驗(yàn)成本高，不適用于臨床患者中。因此，本試驗(yàn)采用有限采樣法(C0，C0.5 h，C2 h)[4-5]，以霉酚酸酯+他克莫司(FK506)+潑尼松(PRED)三聯(lián)免疫抑制方案治療的腎移植受者為研究對(duì)象，研究患者服用MMF后血漿中MPA的藥物濃度及對(duì)其臨床療效進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年8月～2015年12月在四川省人民醫(yī)院移植中心接受同種異體腎移植術(shù)并服用MMF患者23例，并于2015年5月～2016年4月進(jìn)行MPA濃度監(jiān)測(cè)。其中男15例，女8例，年齡23～49歲，體質(zhì)量32.5～74 kg，全部患者知情同意。所有患者均采用三聯(lián)免疫抑制方案FK506(安斯泰來(lái)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150101)+MMF(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031240)+PRED(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)治療。術(shù)后每隔12 h口服MMF，同時(shí)監(jiān)測(cè)FK506血藥谷濃度(FK506-C0)以調(diào)整FK506口服劑量；在移植手術(shù)當(dāng)日，經(jīng)靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍500 mg；術(shù)后每日逐步減量，最后口服小劑量潑尼松維持。根據(jù)口服MMF劑量，將患者分為MMF劑量組A(MMF=0.25 g/12h，n=2)，MMF劑量組B(MMF=0.5 g/12h，n=11)，MMF劑量組C(MMF=0.75 g/12h，n=10)。

1.2 檢測(cè)指標(biāo) 患者于送檢MMF血藥濃度同日進(jìn)行下列檢測(cè)：①血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)和血小板(PLT)；②肝、腎功能：尿素(Urea)、血清肌酐(Cr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、白蛋白(ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)；③FK506谷濃度(FK506-C0)。

1.3 樣本來(lái)源 應(yīng)用有限取樣法(3點(diǎn)法)，分別采集腎移植受者靜脈血2.0 mL，時(shí)間點(diǎn)分別為服用霉酚酸酯前(C0)、服藥后0.5 h(C0.5 h)和服藥后2 h(C2 h)，EDTA抗凝備檢。

1.4 儀器與試劑 Viva-E藥物濃度檢測(cè)分析儀及試劑均由西門子公司提供。

1.5 方法 采用均相酶免疫分析(enzyme-mulitiplied immunoassay technique，EMIT)技術(shù)來(lái)分析血漿中霉酚酸(MPA)濃度。MPA定標(biāo)液進(jìn)行定標(biāo)，采用Viva-E藥物濃度檢測(cè)分析儀進(jìn)行測(cè)定，每次測(cè)定樣本時(shí)對(duì)質(zhì)控品進(jìn)行平行測(cè)定，根據(jù)有限采樣法(limited sampling strategy，LSS)計(jì)算患者M(jìn)PA暴露水平，MPA AUC簡(jiǎn)化計(jì)算公式(MPA-AUC0～12 h=7.75+6.49×C0+0.76× C0.5 h+2.43×C2 h)[4]，MPA-AUC的目標(biāo)范圍為30～60 μg·h/mL[6]。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 23例患者的平均體質(zhì)量為(54.58±16.22)kg，血肌酐濃度平均為(172.73±166.84)mol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率平均為(67.72±38.2)mL/min，MMF平均用量為(0.59±0.16)g/12h，F(xiàn)K506平均用量為(1.53±0.54)mg/12 h，PRED平均用量為(18.70±6.94)mg/d。

2.2 MPA暴露情況 23例腎移植受者AUC平均值為(56.59±20.47) μg·h/mL，最小值為16.71 μg·h/mL，最大值為94.86 μg·h/mL。MPA低暴露組(<30 μg·h/mL)1例(4.3%)，MPA目標(biāo)暴露組(30～60 μg·h/mL)14例 (60.9%)，MPA高暴露組(>60 μg·h/mL)8例(34.7%)；AUC達(dá)標(biāo)率為60.9%，不同MMF劑量組MPA暴露情況見(jiàn)表1。

表1 不同劑量組MPA暴露量比較

不同程度MPA暴露組間的相關(guān)因素比較見(jiàn)表2。MPA低暴露組、目標(biāo)暴露組和高暴露組的MPA AUC平均值分別為16.71、(46.66±8.06)和(78.96±14.21)μg·h/mL。對(duì)3組數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)除MPA AUC、MPA C0 h、MPA C0.5 h的分布是不同的而外其余參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異。

表2 不同MPA暴露組間相關(guān)因素的比較±s)

2.3 合并用藥 不同程度MPA暴露組間合并用藥的情況見(jiàn)表3。MPA低暴露組MPA、目標(biāo)暴露組MPA和高暴露組MPA的FK506用藥量分別為0.5、(1.56±0.56)和(1.59±0.46)mg/12 h，呈遞增趨勢(shì)；MMF用量分別為0.25、(0.57±0.15)、(0.66±0.13)g/12 h，也呈遞增趨勢(shì)；對(duì)目標(biāo)暴露組和高暴露組進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)組和高暴露組間FK506、MMF和PRED的用量并無(wú)顯著性差異。

表3 不同程度MPA暴露組用藥情況±s)

2.4 肝腎功比較 不同程度MPA暴露組間的肝腎功比較情況見(jiàn)表4和表5。對(duì)3組數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)3組間肝腎功主要指標(biāo)間無(wú)顯著差異。

表4 不同程度MPA暴露組肝功能比較±s)

表5 不同程度MPA暴露組腎功能比較±s)

3 討論

霉酚酸酯是無(wú)活性的前體藥物，口服后經(jīng)胃腸吸收，主要在上消化道被迅速水解產(chǎn)生活性代謝物MPA，MPA經(jīng)過(guò)葡萄糖醛化酶作用轉(zhuǎn)化為MPAG，并經(jīng)過(guò)膽汁排泄后在腸道重吸收為MPA，稱為肝腸循環(huán)[7]。隨著MMF廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的研究表明，MPA暴露量與急性排斥反應(yīng)和不良反應(yīng)存在密切相關(guān)性[8-9]。由于服藥劑量、C0與霉酚酸AUC(0～∞)相關(guān)性差，不能用來(lái)預(yù)測(cè)AUC(0～∞)。而且MPA的代謝存在明顯的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異，受種族、性別、藥物配伍、血漿白蛋白濃度、肝腎功能諸多因素影響，相同腎功能對(duì)MPA的清除可達(dá)66%的個(gè)體差異，因此建議根據(jù)MPA血藥濃度監(jiān)測(cè)的結(jié)果調(diào)整藥物劑量。本研究采用有限采樣法(C0，C0.5 h，C2 h)進(jìn)行MPA的AUC估算，對(duì)3組暴露組的臨床相關(guān)資料進(jìn)行分析。有限采樣法旨在利用多元回歸分析法尋找出與暴露量相關(guān)性最好的一組采樣點(diǎn)，建立回歸方程，根據(jù)回歸方程預(yù)測(cè)患者暴露量，Pawinski[4]利用多元回歸分析法建立成年人腎移植后MMF合用FK506的回歸方程(MPA-AUC0～12 h=7.75+6.49×C0+0.76× C0.5 h+2.43×C2 h)預(yù)測(cè)MPA暴露量，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.862，是目前采樣點(diǎn)較少，但相關(guān)性較高的估算公式，采樣點(diǎn)少可增加患者依從性，減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故本實(shí)驗(yàn)采用0、0.5和2 h進(jìn)行采樣估算MPA AUC。

通常情況下，MMF均采用固定劑量，國(guó)外的推薦劑量為1 g/12 h，國(guó)內(nèi)腎移植受者免疫抑制治療維持期在不同的移植中心在MMF用量上有明顯差異，一般是0.5～1.0 g/12 h，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)對(duì)MMF的劑量作經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整，本研究中3個(gè)劑量組的劑量分別是0.25、0.5和0.75 g/12 h，達(dá)標(biāo)率分別是50.0%，72.7%和50.0%，這顯示了MMF的代謝存在明顯的個(gè)體間差異，MMF的劑量與MPA AUC并無(wú)直接的相關(guān)性，不能根據(jù)MMF的劑量來(lái)簡(jiǎn)單推斷MPA的暴露水平。而且國(guó)內(nèi)的用藥劑量都明顯低于國(guó)外的推薦劑量，但都能維持較高的暴露量[10]，說(shuō)明MPA具有較大的人種差異。與在相同劑量下，中國(guó)腎移植患者的tMPA AUC值比白種人高的研究結(jié)果相一致。編碼UGT1A9、UGT2B7、MRP2其他藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因的遺傳多態(tài)性對(duì)MPA藥動(dòng)學(xué)有顯著的影響[11-12]。UGT1A9啟動(dòng)子區(qū)域C-440T/T-331C SNPS與體外較高的葡萄醛苷化也有關(guān)，這些UGT1A9啟動(dòng)子區(qū)域SNPS在白種人群中相對(duì)常見(jiàn)，但在亞洲人群中很少甚至沒(méi)有，這可能部分解釋種族差異性[13]。

不同程度MPA暴露組間的相關(guān)因素比較中可以看出(表2)，MPA暴露在3組暴露量間患者的基本情況無(wú)顯著差異。本研究采用的三聯(lián)療法，其中MMF合并FK506和PRDE，對(duì)目標(biāo)暴露組和高暴露組進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)組和高暴露組間FK506、MMF和PRED用量間并無(wú)顯著性差異。說(shuō)明MMF和FK506具有較大的個(gè)體差異，需對(duì)MMF和FK506分別進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

本研究對(duì)3組MMF暴露組肝腎功進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，主要指標(biāo)間無(wú)差異差異。李鵬飛等[14]指出MPA的暴露不受其他免疫抑制劑及肝、腎功能異常的影響；白蛋白、肌酐、肌酐清除率不影響MPA AUC；血清白蛋白、肌酐清除率不影響MPA清除率。但是由于MPA具有較高的蛋白結(jié)合率及變異性[15-16]，所以即使總的MPA水平相同，游離MPA濃度仍存在很大差異，而目前對(duì)MPA的監(jiān)測(cè)主要是測(cè)量的總的MPA，在白蛋白<31 g/L時(shí)，測(cè)量游離的MPA將更有指導(dǎo)意義。

酶放大免疫分析法具有快速易行和標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)勢(shì)，多應(yīng)用于臨床監(jiān)測(cè)，但由于MPA和AcMPAG存在交叉反應(yīng)，MPA的測(cè)量結(jié)果偏高[17-18]。HPLC法推薦霉酚酸AUC30～60 μg·h/mL。由表1可見(jiàn)MPA低暴露組1例(4.3%) ，MPA目標(biāo)暴露組14例(60.9%)，MPA高暴露組8例(34.7%)，高暴露組的比例明顯高于低暴露組。因此建議對(duì)EMIT法監(jiān)測(cè)的MPA AUC進(jìn)行校正。

雖然國(guó)內(nèi)外專家對(duì)于是否需要進(jìn)行常規(guī)MPA血藥濃度監(jiān)測(cè)仍存在爭(zhēng)論，但最近的一項(xiàng)對(duì)于100例腎移植受者的5年隨訪研究顯示，MPA AUC0～12h>60 μg·h/mL與貧血、白細(xì)胞減少癥等發(fā)生率增高相關(guān)，但是與感染性不良事件的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性[19-20]，即使MPA全身暴露水平與藥物毒性之間的相關(guān)性尚缺乏足夠的證據(jù)，但也應(yīng)避免免疫抑制過(guò)度。因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)監(jiān)測(cè)MPA AUC水平，根據(jù)患者情況調(diào)整MMF劑量進(jìn)行個(gè)體化治療，以達(dá)到良好的免疫抑制狀態(tài)。

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(編校：王儼儼)

Use of limited sampling strategy to analyse MMF blood concentration in renal transplant recipients

ZHANG Li-juanΔ, CHEN Lu, ZHU Yu-xuan, TU Cui-ping

(Department of Pharmacy, Sichuan Academy of Medical Sciences and Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo investigate the renal transplant recipients using mycophenolate mofetil (MMF) in clinical immune therapy and the data of plasma concentration，and provide the reference for rational drug use in clinical application.MethodsBy retrospective survey method，the 23 renal transplantation patients data were collected who were taken kidney transplant in the multi-organ transplant center of Sichuan provincial people’s hospital from August 2012 to December 2015.All patients were treated with triple immunosuppressive regimen(FK506+MMF+PRED)，and were monitoring the MPA plasma concentration from May 2015 to April 2016.According to oral dose of MMF，the patients were divided into group A(MMF=0.25 g/12 h，n=2)，group B(MMF=0.5 g/12h，n=11)，group C(MMF=0.75 g/12h，n=10).This test used limited sampling strategy(C0，C0.5 h，C2 h)to estimate MPA AUC exposure value.According to MPA AUC exposure value，the patients were divided into MPA low exposure group(<30 μg·h/mL)，MPA target exposure group(30-60 μg·h/mL)，MPA high exposure group(>60 μg·h/mL).And the basic information，MMF dosage，drug combinations，liver and kidney function indicators etc were analyzed.ResultsThe average body mass of 23 patients was(54.58±16.22)kg，mean serum creatinine concentration was(172.73±166.84)mol/L，the average glomerular filtration rate was(67.72±38.2)mL/min，MPA low exposure group was one case(4.3%)，MPA target exposure group was 14 cases(60.9%)，MPA high exposure group was 8 cases(34.7%).The target exposure group and the high exposure group were applied independent samplest-test，found that between the target exposure group and high exposure group，the dosage of FK506，MMF and PRED were no statistical differences.The liver and kidney function indicators of three groups were applied Kruskal-Wallis test, found that the three groups were no statistical differences.ConclusionApplied MMF among kidney transplant recipients have greater individual differences，and therefore should carry out therapeutic drug monitoring to achieve better immunosuppression and adjust dose according to MPA AUC value.

mycophenolate mofetil; limited sampling strategy; blood concentration monitoring; area under the concentration-time curve

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.57

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院青年科學(xué)研究基金項(xiàng)目(30305030606)

張麗娟，通信作者，女，主管藥師，碩士，研究方向：體內(nèi)藥物分析，E-mail：3998911@qq.com。

R969.3

A