張敏

(嘉興市第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 嘉興 314001)

膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床觀察

張敏Δ

(嘉興市第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 嘉興 314001)

目的 探討膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效。方法 選取嘉興市第一醫(yī)院腎內(nèi)科于2010年10月～2013年10月期間70例膜性腎病患者，隨機(jī)分為對(duì)照組(n=35)和觀察組(n=35)，2組均采取常規(guī)治療結(jié)合糖皮質(zhì)激素治療外，對(duì)照組聯(lián)合環(huán)孢霉素(CsA)治療，觀察組聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)治療。治療后綜合評(píng)價(jià)膜性腎病患者的臨床療效復(fù)發(fā)率。結(jié)果 治療前，2組患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇及肌酐水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組患者相關(guān)指標(biāo)基線資料具有可比性。對(duì)照組患者在3、6、12個(gè)月時(shí)緩解率與觀察組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2年后，觀察組緩解的患者中復(fù)發(fā)2例/31例，對(duì)照組中復(fù)發(fā)8例/32例 (χ2=4.06，P<0.05)。2組患者在隨訪時(shí)間內(nèi)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療的臨床療效與環(huán)孢霉素類似，但2年復(fù)發(fā)率低且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

膜性腎??；環(huán)磷酰胺；糖皮質(zhì)激素；臨床療效

膜性腎病作為成人腎病綜合征的主要病理類型之一，以腎小球毛細(xì)血管袢上皮積聚免疫復(fù)合物為特征的一組疾病[1]。由于膜性腎病缺乏確切的發(fā)病機(jī)制，大量研究認(rèn)為[2-3]膜性腎病的發(fā)病與靶抗原誘發(fā)免疫復(fù)合物形成具有相關(guān)性，以腎病綜合征、蛋白尿、血尿、腎功能障礙或衰竭為主要臨床表現(xiàn)。持續(xù)性發(fā)展的膜性腎病具有多樣化的預(yù)后，存在漸進(jìn)性腎功能損害的傾向，需采取藥物干預(yù)，緩解病情發(fā)展、改善預(yù)后及保護(hù)腎功能。研究表明[4]，免疫抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療膜性腎病具有確切的療效，但缺乏統(tǒng)一定論。對(duì)此，本研究旨在探討膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取嘉興市第一醫(yī)院腎內(nèi)科于2010年10月～2013年10月期間，治療的70例膜性腎病患者進(jìn)行對(duì)照研究；對(duì)照組35例，其中男性21例，女性14例；年齡范圍29.5～67.8歲，平均年齡(48.7±5.5)歲；觀察組35例，其中男性22例，女性13例；年齡范圍28.7～68.2歲，平均年齡(49.3±5.2)歲；納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，但≤70歲；經(jīng)腎活檢確診為膜性腎病，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征；無(wú)免疫抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療史；本研究項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性膜性腎病；不能耐受免疫抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療；合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、惡性腫瘤、組織器官功能衰竭及免疫性疾?。?組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 分組與治療方法：對(duì)照組和觀察組均采取常規(guī)治療結(jié)合糖皮質(zhì)激素治療外，采取低蛋白飲食20～30 g/d、高熱量飲食[130 kJ/(kg·d)]、高維生素飲食及口服氨基酸[0.15～0.3 g/(kg·d)]；期間聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物；口服醋酸潑尼松片，初始劑量為0.5 mg/(kg·d)，6～8周后減量，每2～3周減原量的10%，減少至10 mg/d，持續(xù)治療至療程結(jié)束。對(duì)照組聯(lián)合環(huán)孢霉素(CsA)治療，3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，1周以后檢測(cè)CsA谷濃度，維持100～175 ng/mL，3個(gè)月后根據(jù)患者病情變化情況酌情減量到2～3 mg/(kg·d)，12個(gè)月后無(wú)效停藥，如有效逐漸減量后停藥。觀察組聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，0.8～1.0 g環(huán)磷酰胺+250 mL 0.9%NaCl進(jìn)行靜脈滴注，1次/月，持續(xù)治療6個(gè)月后再每3個(gè)月給予0.8 g/次，共3次，至總量達(dá)7.2～8.4 g后停用。在治療期間觀察尿量、浮腫情況、體質(zhì)量、血壓、血糖、血尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量及血漿白蛋白、血脂及對(duì)照組的CsA血藥濃度的監(jiān)測(cè)，并觀察記錄是否發(fā)生嚴(yán)重感染或惡性腫瘤等。治療期間如出現(xiàn)感染或外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，當(dāng)其絕對(duì)值小于2.0×109/L，暫時(shí)將CsA劑量減少為之前劑量的一半或暫停環(huán)磷酰胺，時(shí)間 1～2個(gè)月，當(dāng)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到3.5×109/L后，繼續(xù)原劑量治療。所有患者療效觀察2年。

1.2.2 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)比2組患者治療前及治療后 3、6、12、18、24個(gè)月的尿常規(guī)、尿蛋白定量、血脂、腎功能等指標(biāo)變化，并記錄患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。綜合評(píng)價(jià)膜性腎病患者的臨床療效；臨床療效分為完全緩解、部分緩解、無(wú)效和復(fù)發(fā)4個(gè)等級(jí)。完全緩解：治療后尿蛋白定量<0.5 g/d，血清白蛋白≥35 g/L，腎功能穩(wěn)定；部分緩解：治療后尿蛋白下降>50%，且為 0.5～3.5 g/d，血清白蛋白≥30 g/L，腎功能穩(wěn)定；無(wú)效：治療后尿蛋白下降<50%，血清白蛋<30 g/L；復(fù)發(fā)：完全或部分緩解至少 1 個(gè)月后，尿蛋白定量再次升至 3.5 g/d 以上。臨床總有效率=(完全緩解+部分緩解)/治療總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的入組臨床療效觀察指標(biāo)對(duì)比 治療前，2組患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇及肌酐水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者相關(guān)指標(biāo)基線資料具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的相關(guān)指標(biāo)對(duì)比±s)

2.2 2組患者的1年內(nèi)臨床療效對(duì)比 對(duì)照組患者在3、6、12個(gè)月時(shí)緩解率與觀察組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組患者的臨床療效對(duì)比

2.3 2年后2組患者2年的復(fù)發(fā)情況的對(duì)比 2年后對(duì)照組患者隨訪32例，觀察組31例。觀察組緩解的患者中復(fù)發(fā)2例，對(duì)照組中復(fù)發(fā)8例，2組復(fù)發(fā)率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.06，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者的復(fù)發(fā)率對(duì)比

2.4 2組患者不良反應(yīng)對(duì)比 2組患者在隨訪時(shí)間內(nèi)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能損傷或惡性腫瘤。

3 討論

早期膜性腎病的腎臟結(jié)構(gòu)形態(tài)及功能受損較輕，病情嚴(yán)重程度與蛋白尿量呈正相關(guān)；此外，部分膜性腎病患者可自發(fā)緩解；對(duì)此，對(duì)膜性腎病采取積極治療，仍存在爭(zhēng)議性。KDIGO指南推薦，以腎病綜合征為臨床表現(xiàn)的膜性腎病，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療；但糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)患者具有不同程度的細(xì)胞毒性、免疫毒性及干擾營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝；目前已有的研究[5]發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢霉素與聯(lián)合環(huán)磷酰胺比較，在短期(12月內(nèi)) 內(nèi)誘導(dǎo)緩解的效果類似，但復(fù)發(fā)率較高。另有研究[6]發(fā)現(xiàn)在遠(yuǎn)期(2～5年) 環(huán)磷酰胺的復(fù)發(fā)率明顯低于環(huán)孢霉素。此結(jié)果和本研究臨床觀察結(jié)果相同，通過(guò)2年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺的復(fù)發(fā)率較低(χ2=4.06，P<0.05)。因此，膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)以療效好、毒性低、復(fù)發(fā)率低的聯(lián)合用藥治療作為臨床首選的治療方案。

環(huán)磷酰胺作為強(qiáng)效的免疫抑制劑，可干擾DNA合成，對(duì)繁殖活性強(qiáng)的各期細(xì)胞均具有免疫殺傷作用[7]。大量研究表明，環(huán)磷酰胺發(fā)揮治療膜性腎病的藥理作用，與環(huán)磷酰胺抑制B細(xì)胞分泌特異性抗體密切相關(guān)；此外，環(huán)磷酰胺可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫、非特異性免疫，協(xié)同減少免疫復(fù)合物積聚，干擾免疫細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放，綜合發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病的Meta分析表明，環(huán)磷酰胺聯(lián)合醋酸潑尼松對(duì)頻復(fù)發(fā)及耐藥性的膜性腎病患者仍具有顯著的臨床效果，提高患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性。李娟[8]研究認(rèn)為，環(huán)磷酰胺可馴化膜性腎病患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性作用，延緩對(duì)糖皮質(zhì)激素的耐受時(shí)間，維持免疫抑制作用。此外，張海峰[9]研究指出，膜性腎病的發(fā)病機(jī)制與免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)，在免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，可協(xié)同提高膜性腎病的緩解率。本研究中，觀察組患者采取醋酸潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療；醋酸潑尼松具有強(qiáng)效的抗炎、抗過(guò)敏作用；可抑制結(jié)締組織增生，降低細(xì)胞膜的通透性，減少炎性因子的滲出，抑制抗原的形成，進(jìn)一步抑制免疫復(fù)合物的積聚。

綜上所述，通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)：CsA和CTX對(duì)膜性腎病的治療均有一定的效果。在基層醫(yī)院，藥物費(fèi)用及復(fù)查時(shí)繁簡(jiǎn)也是很多患者需要考慮的問(wèn)題，環(huán)孢霉素相對(duì)于環(huán)磷酰胺價(jià)格昂貴，且治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，需要患者花費(fèi)更多人力物力。對(duì)于2組的治療效果而言，CTX組患者的病情緩解發(fā)生雖遲于CsA 組，但在12個(gè)月時(shí)2組無(wú)明顯的治療差異，且在24個(gè)月時(shí)CTX組患者的復(fù)發(fā)率低于CsA 組；在基層醫(yī)院，環(huán)磷酰胺有價(jià)格低、無(wú)需檢測(cè)血藥濃度、療效佳及復(fù)發(fā)率的等優(yōu)勢(shì)，故環(huán)磷酰胺可作為基層醫(yī)院膜性腎病的臨床首選的有效治療方案。

[1] 吳燕，左科，王波，等.激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病前瞻性對(duì)照性臨床觀察[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2012，21(2)：109-114.

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(編校：王儼儼)

Clinical observation of cyclophosphamide combined with glucocorticoid on membranous nephropathy

ZHANG MinΔ

(Department of Nephrology, Jiaxing First Hospital, Jiaxing 314001, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of cyclophosphamide combined with glucocorticoid in the treatment of membranous nephropathy.Methods70 patients from October 2010 to October 2013 in Nephrology Department of Jiaxing First Hospital were randomly divided into control group (n=35)and observation group (n=35).All patients

conventional therapy combined with glucocorticoid treatment, the control group combined with cyclosporine (CsA)and observation group received cyclophosphamide (CTX).The recurrence rate between two groups post-treatment was compared.ResultsThere were no significant differences in basic data of 24h urine protein, serum albumin, cholesterol and creatinine level between two groups pre-treatment.There were no significant differences in recurrence rate of 3, 6 and 12 months between two groups.After 2 years’ follow-up, there were significant difference in recurrence between observation group and control group(2/31 vs.8/32;χ2=4.06，P<0.05). There were no severe adverse reactions in two groups.ConclusionThe clinical effect of cyclophosphamide is similar with CsA in treatment of membranous nephropathy, but the recurrence rate is low in 2 years with no severe adverse reactions.

membranous nephropathy; cyclophosphamide; glucocorticoid; clinical effect

張敏，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腎內(nèi)科疾病的相關(guān)診治，E-mail：y137138139@139.com。

R692

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1005-1678(2016)01-0121-03