劉孟敏，李遠(yuǎn)，李施新

（河北大學(xué)中醫(yī)系，河北保定　071002）

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基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類探討60份全國名老中醫(yī)醫(yī)案中論治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎規(guī)律

劉孟敏，李遠(yuǎn)，李施新

（河北大學(xué)中醫(yī)系，河北保定071002）

摘要：【目的】探討全國名老中醫(yī)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的證治用藥規(guī)律?！痉椒ā繌闹袊W(wǎng)醫(yī)藥衛(wèi)生科技領(lǐng)域數(shù)據(jù)庫中篩選出60份全國名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醫(yī)案。基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，測定醫(yī)案中各種藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析全國名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的辨證和用藥規(guī)律?！窘Y(jié)果】對(duì)篩選出的60個(gè)醫(yī)案進(jìn)行分析，確定醫(yī)案中各證候出現(xiàn)頻次、藥物的使用頻次和藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。證候頻次前3位分別是濕熱阻絡(luò)、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)盛行痹證，使用頻次前3位的中藥分別是白芍、桂枝、防己。通過聚類分析挖掘出了多組核心組合，如陰陽雙補(bǔ)的熟地黃、桑寄生、仙茅，祛風(fēng)濕活筋骨的羌活、獨(dú)活、秦艽等。在核心組合提取的基礎(chǔ)上，通過無監(jiān)督熵層次聚類算法得到5個(gè)新處方，分別針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者陰陽兩虛證、陽虛濕盛證、寒濕阻痹證、陽虛血瘀證和瘀血阻痹證?！窘Y(jié)論】全國名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)在辨證上都統(tǒng)一于寒濕、濕熱、瘀血等本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)之上，辨證用藥時(shí)常用祛風(fēng)濕、活血化瘀、溫經(jīng)通陽等功效的藥物，應(yīng)用靈活，配伍嚴(yán)謹(jǐn)。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎/中藥療法；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類算法；全國名老中醫(yī)；醫(yī)案

全國名老中醫(yī)是臨床經(jīng)驗(yàn)豐富、療效卓著、在患者和中醫(yī)行業(yè)中享有盛譽(yù)并為國家行政主管部門認(rèn)可的中醫(yī)群體，代表中醫(yī)的最高水平。如何科學(xué)地、系統(tǒng)地研究名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于中醫(yī)的發(fā)展，有重要的意義。本研究通過收集、整理全國名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎醫(yī)案，進(jìn)而基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析醫(yī)案中證候頻次、藥物的使用頻次及證候與藥物、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，探討名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的辨證用藥規(guī)律，以期為闡明和傳承全國名老中醫(yī)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎辨證與用藥規(guī)律提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1醫(yī)案來源與篩選本研究以國家中醫(yī)藥管理局認(rèn)定的1～5批全國名老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)工作指導(dǎo)老師（以下簡稱全國名老中醫(yī)）的臨床醫(yī)案為研究對(duì)象，以每位名老中醫(yī)的姓名為檢索詞，以作者和篇名為檢索條件，從中國知網(wǎng)文獻(xiàn)分類目錄中的醫(yī)藥衛(wèi)生科技領(lǐng)域中的中醫(yī)學(xué)檢索1949年至2014年間所有相應(yīng)文獻(xiàn)共22 845篇，并以此建立全國名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。此名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫包括疾病的名稱、相對(duì)應(yīng)的西醫(yī)疾病、證候、治法以及方藥和用量。本課題組從文獻(xiàn)學(xué)數(shù)據(jù)庫中以“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”為檢索詞，檢索出含有“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”為標(biāo)題的文獻(xiàn)，逐篇閱讀，共選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的名老中醫(yī)臨床醫(yī)案60份。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)①類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷明確；②醫(yī)案理法方藥記錄完整；③療效判斷有效。同時(shí)符合以上3條者，即可納入本研究。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)之一者，即不納入本研究。

1.3數(shù)據(jù)處理60份名老中醫(yī)醫(yī)案中相關(guān)術(shù)語的規(guī)范化處理主要依據(jù)《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》［1］、《中醫(yī)診斷學(xué)》［2］、《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》［3］、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［4］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］等相關(guān)工具書。分析軟件為“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。篩選后的醫(yī)案數(shù)據(jù)錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”，錄入完成后由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)錄完進(jìn)行整理，確認(rèn)無誤后，鎖定備用。

1.4數(shù)據(jù)分析采用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件中“數(shù)據(jù)分析”和“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”模塊中的“醫(yī)案分析”和“醫(yī)案統(tǒng)計(jì)”，進(jìn)行辨證和用藥規(guī)律挖掘。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件是計(jì)算機(jī)科學(xué)和中醫(yī)藥學(xué)的有機(jī)結(jié)合，以智能信息處理方面的研究成果為支撐，基于臨床數(shù)據(jù)的循證傳承理念，圍繞名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想的總結(jié)和經(jīng)驗(yàn)傳承、中藥新藥處方篩選與處方發(fā)現(xiàn)等方面的信息進(jìn)行積極的探索［6］。

1．4.1提取數(shù)據(jù)源在“西醫(yī)疾病”項(xiàng)中輸入“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”，提取出類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醫(yī)案。

1.4.2用藥與證候頻次統(tǒng)計(jì)分析將類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎醫(yī)案中每味藥和每種證候的出現(xiàn)頻次從大到小排序，并將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出。

1.4.3組方規(guī)律分析“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為11，“置信度”設(shè)為0.6，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序；運(yùn)用軟件“規(guī)則分析”功能，分析得到藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

1.4.4藥證相關(guān)規(guī)律與新方分析首先進(jìn)行聚類分析，其核心算法包括改進(jìn)的互信息法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類。在聚類分析前，把“支持度”設(shè)為11［支持度：指藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次（本參數(shù)≤處方總數(shù)）］，“置信度”設(shè)為＞0.6（置信度：左邊為A，右邊為B，當(dāng)A藥物出現(xiàn)，B藥物出現(xiàn)的概率），“相關(guān)度”設(shè)為7（相關(guān)度：方劑或處方是由若干個(gè)藥物組成的，一個(gè)藥物與另一個(gè)藥物必然存在一定的關(guān)聯(lián)性。根據(jù)改進(jìn)的互信息法的數(shù)學(xué)算法，藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)可以進(jìn)行定量描述。相關(guān)度設(shè)置為“7”，表示設(shè)計(jì)藥物7味，僅取排序在前面的1～6味的藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)度，然后進(jìn)行聚類挖掘），“懲罰度”設(shè)為4（懲罰度是為了減少負(fù)面數(shù)據(jù)信息干擾的一個(gè)參數(shù)。藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)有正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。懲罰度就是將藥物之間的負(fù)相關(guān)排除。如懲罰度為“4”，表示4個(gè)藥物至少在已有的方劑或處方中同時(shí)出現(xiàn)，這樣對(duì)于那些在所有處方中都沒有同時(shí)出現(xiàn)的藥物進(jìn)行了排除）。然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方（基本算法是無監(jiān)督的熵層次的聚類）。

2　結(jié)果

2.1一般情況納入分析的60份醫(yī)案涉及44位名老中醫(yī)，分別是胡翹武（安徽）、劉炳凡（湖南）、汪履秋（江蘇）、吳生元（云南）、張琪（黑龍江）、李少川（河北）、婁多峰（河南）、房定亞（北京）、馮興華（北京）、范永升（浙江）、方炳福（安徽）、路志正（河北）、宋紹亮（山東）、馬武開（貴陽）、魏中海（山西）、彭培初（上海）、王煥祿（北京）、沈丕安（上海）、宋欣偉（浙江）、王慶國（北京）、王順賢（江蘇）、楊霓芝（廣東）、吳志成（遼寧）、張春馀（江西）、栗德林（北京）、周學(xué)平（浙江）、陳楊榮（福建）、侯振民（山西）、焦樹德（河北）、周翠英（山東）、陳湘君（浙江）、周承明（湖北）、呂蘭凱（山東）、楊英（安徽）、何永生（四川）、黃宗勖（福建）、金實(shí)（江蘇）、郭憲章（甘肅）、張沛虬（浙江）、趙健雄（甘肅）、魯賢昌（浙江）、裴正學(xué)（甘肅）、閻小萍（北京）、顏文明（湖南），其中楊霓芝、周學(xué)平、周翠英、陳湘君、楊英、閻小萍為女性。

2.2證候頻次對(duì)60份名老中醫(yī)醫(yī)案中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的證候頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共涉及36種證候，證候頻次高于3的有13種，證候頻次前3位分別是濕熱阻絡(luò)、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)盛行痹證，提示名老中醫(yī)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎辨證上均以寒濕、濕熱、瘀血等本虛標(biāo)實(shí)證為主。結(jié)果見表1。

表1　頻次高于3的證候分布　n

2.3用藥頻次對(duì)60份名老中醫(yī)醫(yī)案治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共用藥物179種，使用頻次高于18的有13味藥，使用頻次居前3位的分別是白芍、桂枝、防己，提示名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用祛風(fēng)濕、活血化瘀、溫經(jīng)通陽等功效的藥物。結(jié)果見表2。

2.4基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前5位分別是“羌活，獨(dú)活”，“桂枝，防己”，“當(dāng)歸，白芍”，“獨(dú)活，秦艽”，“白芍，桂枝”。結(jié)果見表3。

2.5藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則按設(shè)定好的支持度和置信度，分析出醫(yī)案中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前5位分別是“羌活-＞獨(dú)活”、“當(dāng)歸-＞白芍”、“獨(dú)活-＞羌活”、“青風(fēng)藤-＞白芍”、“紅花-＞威靈仙”，結(jié)果見表4。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

經(jīng)過關(guān)聯(lián)算法和聚類算法的分析得到表4、表5和圖1，提煉出了國家級(jí)名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常用藥物組合有羌活—獨(dú)活，桂枝—防己，當(dāng)歸—白芍，獨(dú)活—秦艽，白芍—桂枝等。表5和圖1顯示：名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥關(guān)聯(lián)最為密切的藥集中于白芍、桂枝、獨(dú)活的加減，又酌情加了秦艽，再配伍當(dāng)歸、紅花活血化瘀，威靈仙、羌活、青風(fēng)藤等祛風(fēng)濕通經(jīng)絡(luò)，共奏活血、化瘀、通絡(luò)之效。

2.6基于熵聚類的醫(yī)案組方規(guī)律分析

圖1　關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖（支持度11，置信度0.6）

表2　使用頻次高于11的中藥頻次表　n

表3　支持度為11條件下的組方規(guī)律　n

表4　處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.6）

2.6.1基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

依據(jù)醫(yī)案數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，按設(shè)定好的相關(guān)度與懲罰度，進(jìn)行聚類分析，得到醫(yī)案中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.043以上的藥對(duì)列表。結(jié)果見表5。由表5可見，基于改進(jìn)的互信息法的關(guān)聯(lián)度較大的組合有：羌活—伸筋草，桑寄生—蘄蛇，桑寄生—山茱萸，桑寄生—黃精，羌活—雷公藤等。

2.6.2基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析

以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3味藥核心組合。結(jié)果見表6。由表6可見，通過聚類分析挖掘出了多組核心組合，如陰陽雙補(bǔ)的熟地黃、桑寄生、仙茅，祛風(fēng)濕活筋骨的羌活、獨(dú)活、秦艽等。每組核心組合都有其所治的病機(jī)，在臨床上要求醫(yī)者辨證論治，選擇適合的藥對(duì)。2.6.3基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到5個(gè)新處方，結(jié)果見表7。5個(gè)新處方各有其相對(duì)應(yīng)的證候類型。如方1針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎陰陽兩虛者；方2針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎陽虛濕盛者；方3針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎寒濕阻痹者；方4針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎陽虛血瘀者；方5針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎瘀血阻痹者。5個(gè)新處方歸納總結(jié)了60名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用藥特點(diǎn)。當(dāng)然，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類研究得到的新處方還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證，數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其局限性，需結(jié)合中醫(yī)藥理論與實(shí)踐進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)［7］。

表5　基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

表6　基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的中藥核心組合

表7　基于熵層次聚類的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新處方與主要針對(duì)證型

3　討論

數(shù)據(jù)挖掘分析主要采用頻繁項(xiàng)集、關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析等方法。關(guān)聯(lián)規(guī)則是尋找同一事件中不同項(xiàng)的相關(guān)性，運(yùn)用關(guān)聯(lián)分析可以挖掘隱藏在數(shù)據(jù)間的相互關(guān)系，探測以前未發(fā)現(xiàn)的隱藏著的模式，當(dāng)其中滿足一定的可信度時(shí)就具有一定的普遍性規(guī)則［8］。名老中醫(yī)積累多年經(jīng)驗(yàn)，其治驗(yàn)療效可靠。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析了60份國家級(jí)名老中醫(yī)醫(yī)案中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。結(jié)果顯示名老中醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎涉及的主要證型有濕熱阻絡(luò)證、瘀血阻絡(luò)證和風(fēng)盛行痹證。該結(jié)果在一定程度上反映了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎人群的主要證型。使用頻次大于20的藥物如白芍、桂枝、防己、甘草、獨(dú)活、桑枝，還有其他使用頻次較高的藥物，可用于臨床辨證論治，隨癥加減；較高頻率的藥物組合如羌活—獨(dú)活、桂枝—防己、當(dāng)歸—白芍等，對(duì)臨床有重要借鑒意義。利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)還可根據(jù)以上數(shù)據(jù)得出新處方，例如針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎后期陰陽兩虛的患者，可采用新方1進(jìn)行加減，在臨床上可能會(huì)有意想不到的效果。

在數(shù)據(jù)整理過程中，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)術(shù)語普遍存在多詞一義的現(xiàn)象，故在醫(yī)案數(shù)據(jù)導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫后，逐項(xiàng)審議各詞條的意思并分別進(jìn)行規(guī)范處理。如證候中氣血兩虛與氣陰兩虛統(tǒng)一命名為氣陰兩虛；熱邪內(nèi)蘊(yùn)、濕熱阻痹和痰熱瘀阻統(tǒng)一命名為痰熱瘀阻。同時(shí)在臨床上患者的證型往往呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，故應(yīng)結(jié)合臨床，四診合參，辨證論治，隨癥加減。

本研究結(jié)果挖掘出了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的驗(yàn)方與單藥味之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則和藥對(duì)，反映了名老中醫(yī)在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上重視祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)及活血化瘀的普遍規(guī)律。從方法學(xué)層面來看，在具體的挖掘過程中，因最小支持度和最小可信度設(shè)為多大暫無定論，若無相關(guān)的專業(yè)知識(shí)，較難設(shè)置合適的最小支持度閾值以得到理想的結(jié)果［9］。故個(gè)別中醫(yī)的獨(dú)特用藥分析容易被數(shù)據(jù)分析遺漏。運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)作為平臺(tái)研究名老中醫(yī)群體經(jīng)驗(yàn)，并不否認(rèn)研究名老中醫(yī)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的價(jià)值。相反，名老中醫(yī)群體的經(jīng)驗(yàn)是建立在名老中醫(yī)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，某些名老中醫(yī)的獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)也并非群體經(jīng)驗(yàn)所能替代。如名老中醫(yī)周承明教授臨證重視衛(wèi)氣的陰陽，衛(wèi)氣陰陽失衡則發(fā)病。周承明教授認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病時(shí)每因邪氣直中衛(wèi)氣，擾亂衛(wèi)氣內(nèi)部陰陽平衡協(xié)調(diào)而引發(fā)觸動(dòng)宿有的痰濁、瘀血，并促進(jìn)其進(jìn)一步產(chǎn)生，衛(wèi)氣陰陽紊亂，流注于關(guān)節(jié)，凝筋成痰，阻絡(luò)為瘀時(shí)，則發(fā)為??；其在臨床上善于以雷公藤全根制劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方劑［10］。因此，將中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)對(duì)名老中醫(yī)群體經(jīng)驗(yàn)的規(guī)律研究與個(gè)別名老中醫(yī)獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)結(jié)合起來，將更有利于全面深刻地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)，更好地辨證用藥。

本研究是對(duì)60份醫(yī)案中患者的首診進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析，信息量上具有一定的局限性。研究提示：大部分患者的病案記錄不僅有首診，還有2診和3診的診治信息，綜合這些診治信息才能較好地挖掘名老中醫(yī)動(dòng)態(tài)的治療思想。后續(xù)研究將分析患者首診和2診、3診的數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，以更深入地研究名老中醫(yī)的臨床治療思路和用藥規(guī)律，指導(dǎo)臨床治療。

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【責(zé)任編輯：賀小英】

中圖分類號(hào)：R255.6；R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3213（2016）03 - 0436 - 05

DOI：10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．03．034

收稿日期：2015-10-19

作者簡介：劉孟敏（1993-），女，2012級(jí)在讀本科學(xué)生；E-mail：514490136@qq.com

通訊作者：李遠(yuǎn)，男，副教授，博士；E-mail：liyuancdutcm@126.com