謝祎　肖勁松

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帕金森病認(rèn)知障礙研究進(jìn)展

謝祎肖勁松

430071武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[謝祎(博士研究生)肖勁松(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.03.022

帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一。運(yùn)動(dòng)癥狀有靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡異常，是PD診斷的主要依據(jù)[1]。非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括神經(jīng)心理障礙(抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、注意力缺乏、淡漠等)、自主功能障礙(直立性低血壓、便秘、心悸、多汗、膀胱功能障礙等)、感覺異常(疼痛、嗅覺障礙、視覺障礙等)、睡眠障礙(失眠、快動(dòng)眼行為異常、不寧腿綜合癥、白天嗜睡等)[2]。非運(yùn)動(dòng)癥狀可先于運(yùn)動(dòng)癥狀若干年出現(xiàn)[3]，對(duì)患者生活質(zhì)量和健康狀況的影響甚于運(yùn)動(dòng)癥狀，卻往往被臨床醫(yī)生所忽視[4]。

帕金森認(rèn)知功能障礙(Parkinson’s disease cognitive impairment,PDCI) 屬于非運(yùn)動(dòng)癥狀，是PD患者最重要和最常見的癥狀之一，給患者、家庭、公共衛(wèi)生帶來沉重負(fù)擔(dān)。本研究就PDCI做簡要闡述。

1PDCI流行病學(xué)和病理改變

PDCI包括輕度認(rèn)知障礙(Parkinson’s Disease-Mild Cognitive Impairment，PD-MCI)和癡呆(Parkinson’s Disease-Dementia,PDD)[5]。MCI即在日常生活能力保存的基礎(chǔ)上有輕度記憶或認(rèn)知功能損害但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。PD-MCI以PD為病因，受損的認(rèn)知領(lǐng)域有異質(zhì)性[8]，發(fā)展為癡呆的幾率大于認(rèn)知正常者[9]。

因研究方法有差異，流行病學(xué)結(jié)果不盡相同。Aarland等人對(duì)來自8項(xiàng)隊(duì)列研究的1346例PD患者進(jìn)行橫斷面流行病學(xué)研究，指出有25.8%合并MCI(95%CI 23.5～28.2)，記憶損害最為常見(13.3%；11.6～15.3)，其次是視空間(11.0%；9.4～13.0)和注意/執(zhí)行功能受損(10.1%；8.6～11.9)[10]。Aarland等人通過對(duì)171例PD患者和3062例非PD的對(duì)照組進(jìn)行為期4.2年的縱向觀察，發(fā)現(xiàn)PD患者有33%合并癡呆，比對(duì)照組高出5.9倍(95%CI，3.9～9.1)。其中高齡、H-Y分期>2期、簡易精神狀態(tài)評(píng)估(Mini Mental State Examination，MMSE)<29分是PD發(fā)展為癡呆的預(yù)測(cè)因素[11]。中國PD患者認(rèn)知主要受教育程度、血尿酸水平、年齡、H-Y分期和抑郁影響[12]。

從診斷PD到發(fā)生PDD的中位時(shí)間為12.1年[13]，MMSE平均每年減少1分[14]，病程早期認(rèn)知下降速度較病程晚期慢[15]。在病程早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知下降并及時(shí)干預(yù)可提高患者生活質(zhì)量，減少認(rèn)知障礙帶來的不良影響。

PDCI的病理基礎(chǔ)存在爭議，涉及廣泛的神經(jīng)部位和遞質(zhì)系統(tǒng)如皮質(zhì)及皮質(zhì)下、邊緣系統(tǒng)的多巴胺、膽堿能、5-羥色胺和去甲腎上腺素能遞質(zhì)系統(tǒng)。病理檢查顯示黑質(zhì)多巴胺功能進(jìn)行性下降，Meynert基底核膽堿能細(xì)胞缺失、皮質(zhì)和皮質(zhì)下路易小體形成以及淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病理表現(xiàn)[16-17]。

2PDCI臨床表現(xiàn)

PDCI主要影響執(zhí)行功能、視空間、注意力、記憶和語言功能等認(rèn)知領(lǐng)域，具有皮質(zhì)下的特點(diǎn)。

2.1執(zhí)行功能

執(zhí)行功能指有效啟動(dòng)并完成有目的活動(dòng)的能力，是控制從目標(biāo)形成、動(dòng)機(jī)形成直至成功完成的行為的認(rèn)知過程。PD患者后髓板多巴胺能神經(jīng)元嚴(yán)重受累，無意識(shí)行為出現(xiàn)異常，需要依賴前額葉皮質(zhì)調(diào)節(jié)有意識(shí)行為進(jìn)行代償，導(dǎo)致患者無意識(shí)行為速度減慢[18]。

一系列標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試可以用來檢測(cè)PD患者的執(zhí)行功能，包括韋氏卡片分類測(cè)驗(yàn)(Wisconsin Card Sorting Test,WCST)、連線測(cè)驗(yàn)(Trial Making Test,TMT)、詞語流暢性(word fluency,WF) 等。Kudlicka等人在一項(xiàng)meta分析中發(fā)現(xiàn)早期、非癡呆、未行藥物治療的PD患者執(zhí)行功能不同維度如語音流暢性、語意流暢性、語言交替流暢性、數(shù)字廣度-逆向、韋氏卡片分類測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)等明顯受損[19]。

2.2視空間

視空間知覺是指通過視覺信號(hào)對(duì)物體距離、形狀、大小、方位等空間特性的知覺。PD患者視網(wǎng)膜節(jié)前多巴胺神經(jīng)元缺失，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維受損，早期即可出現(xiàn)視空間障礙如伸手拿物困難、物體運(yùn)動(dòng)速度與正常不符、辨距不良、空間抽象綜合能力下降等[20]。

18F-FDG PET結(jié)果顯示發(fā)生癡呆的患者后皮質(zhì)代謝顯著下降[20]，SPECT也得出相似的結(jié)論[21]，說明后皮質(zhì)功能障礙也許是認(rèn)知損害的早期顯著特征。PD患者視空間功能和語言記憶受損較阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease,AD)患者更快[22]。測(cè)評(píng)視空間功能的方法有線段方向判定試驗(yàn)(Judgment of Line Orientation,JOLO)、畫鐘測(cè)驗(yàn)(Clock Drawing Test,CDT)以及格林寧格視空間推理智力測(cè)驗(yàn)(the subtest Visuospatial Reasoning of the Groningen Intelligence Test,GIT)等[23]。

2.3注意力[23]

注意力指人的心理活動(dòng)指向和集中于某種事物的能力。Muslimovic等人進(jìn)行一項(xiàng)為期3年的前瞻對(duì)照研究，納入新診斷的PD患者89例，既往PD診斷52例，健康對(duì)照64例，發(fā)現(xiàn)新診斷的PD患者的注意力在診斷后的3年內(nèi)顯著下降。評(píng)價(jià)注意力的方法有連線測(cè)驗(yàn)B(Trail Making Test-part B,TMT-B)、斯普魯色詞測(cè)驗(yàn)C(Stroop Color Word Test part C,SCWT-C)和數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(forward and backward digit span,DIGSP-FW/BW)等。

2.4記憶力

PD患者的再認(rèn)、回憶和順行性記憶都有損害，隨病程有增加趨勢(shì)[24]。Leplow等人發(fā)現(xiàn)PDD和老年性癡呆的記憶受損具有可比性，主要表現(xiàn)為瞬時(shí)記憶和短時(shí)記憶受損，長時(shí)記憶相對(duì)保留[25]。Lewis納入3組患者，分別為帕金森病伴執(zhí)行功能損害患者PDE、帕金森病無認(rèn)知功能損害患者PDNE、健康對(duì)照組HC，發(fā)現(xiàn)PDE組工作記憶較另外2組明顯受損[26]，說明PD患者記憶受損可以促進(jìn)執(zhí)行功能受損。

常用的記憶評(píng)價(jià)方法有Rey聽覺語言學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT)、Rivermead行為記憶測(cè)驗(yàn)-邏輯記憶(Rivermead Behavioural Memory Test-Logical Memory subtest,RBMT-LM)、Wechsler記憶量表III-面部再認(rèn)(Wechsler Memory Scale-III Faces Recognition subtest)等[23]。

2.5語言功能

PD語言障礙主要表現(xiàn)為語言流暢性下降、語音障礙、語義障礙、自發(fā)語言障礙、復(fù)述障礙、閱讀理解障礙和命名障礙。

Muslimovic等人發(fā)現(xiàn)PD患者語言功能明顯受損，在3年隨訪期內(nèi)受損程度無明顯改變[24]。Saxena等人分析PD患者音頻頻譜，同時(shí)以BOLD記錄大腦局部血流情況，發(fā)現(xiàn)PD患者的聲音強(qiáng)度明顯減低、發(fā)音起始時(shí)間延遲、鼻輔音受損，與第一運(yùn)動(dòng)區(qū)腦血流下降、喉肌功能障礙，不能協(xié)調(diào)發(fā)音功能相關(guān)[27]。因此，對(duì)于PD患者應(yīng)綜合分析語言功能障礙是發(fā)音肌肉的運(yùn)動(dòng)障礙還是認(rèn)知障礙引起。語言功能評(píng)價(jià)方法有波士頓命名測(cè)驗(yàn)(Boston Naming Test,BNT)[23]、等級(jí)命名(Graded Naming Test,GNT)[28]。

3PDCI診斷

3.1PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]

目前PD-MCI診斷主要依據(jù)2012年國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(Movement Disorder Society,MDS)制定的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1～3)，包括簡易評(píng)價(jià)和全面評(píng)價(jià)，前者臨床常用，后者復(fù)雜耗時(shí)主要用于科研。

表1　PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.2PDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]

目前尚沒有公認(rèn)的PDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的為Emre等在2007年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表4～5)。

4PDCI鑒別診斷

4.1與路易體癡呆鑒別

路易體癡呆和帕金森癡呆具有相似的病理表現(xiàn)和臨床特點(diǎn)，二者神經(jīng)元胞漿內(nèi)有路易小體形成，臨床表現(xiàn)都包括認(rèn)知功能障礙、精神病性癥狀(視幻覺)和運(yùn)動(dòng)障礙。但前者路易小體在紋狀體分布較多，認(rèn)知障礙和視幻覺表現(xiàn)更突出；后者黑質(zhì)神經(jīng)元丟失嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)障礙和震顫表現(xiàn)明顯[30-32]。臨床上主要以癡呆和錐體外系癥狀出現(xiàn)的時(shí)間順序?qū)Χ哌M(jìn)行鑒別，即所謂的“1年原則”：若癡呆在錐體外系癥狀1年后出現(xiàn)，傾向診斷為帕金森癡呆，若癡呆在錐體外系癥狀之前或者之后1年內(nèi)出現(xiàn)，傾向診斷為路易體癡呆。路易體癡呆患者用多巴絲肼治療運(yùn)動(dòng)癥狀效果不佳，也可作為鑒別的依據(jù)。

4.2與額顳葉癡呆鑒別

表2　5個(gè)認(rèn)知域的推薦測(cè)驗(yàn)示例及所需時(shí)間

注：2個(gè)極其相似的測(cè)驗(yàn)(如2個(gè)列表學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)或兩個(gè)故事回憶測(cè)驗(yàn))在診斷MCI時(shí)不能算作兩個(gè)異常測(cè)驗(yàn)；同樣地，同1個(gè)測(cè)驗(yàn)中高度相關(guān)的分?jǐn)?shù)(如詞語表即刻和延遲回憶)在診斷MCI時(shí)不能算作2個(gè)異常測(cè)驗(yàn)。2個(gè)高度相關(guān)的異常分?jǐn)?shù)只能增加認(rèn)知障礙存在的可信度。

表3　全腦認(rèn)知能力和預(yù)估病前智力的神經(jīng)心理量表示例

額顳葉癡呆病因及發(fā)病機(jī)制不清，可能為神經(jīng)元胞體特發(fā)性退行性變或軸索損傷繼發(fā)胞體變化，影像學(xué)顯示額顳葉萎縮。早期出現(xiàn)人格改變、言語障礙及行為異常臨床表現(xiàn)，晚期出現(xiàn)智能衰退、遺忘、尿便失禁和緘默癥。遺傳學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)多種tau蛋白基因編碼區(qū)或10號(hào)內(nèi)含子相關(guān)突變[33]。隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不能、肌強(qiáng)直等帕金森綜合癥表現(xiàn)，一般對(duì)多巴絲肼治療反應(yīng)差，甚至使癥狀加重。

表4　PDD特征

表5　很可能PDD和可能PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.3與阿爾茲海默病鑒別

PDD的認(rèn)知障礙呈現(xiàn)波動(dòng)性，多以皮質(zhì)下癡呆為特征，突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力及視空間能力減退，記憶力障礙(回憶困難)及詞匯表達(dá)流暢性下降，語言功能、定向力相對(duì)保留，而阿爾茲海默病以皮質(zhì)性癡呆為主，以記憶損害(信息儲(chǔ)存障礙，而非回憶困難)為主要臨床特征，以及高級(jí)皮質(zhì)功能障礙如失語、失用、失讀、失認(rèn)等，注意力和執(zhí)行功能損害較輕[34]。

4.4與血管性癡呆鑒別

血管性癡呆多發(fā)生于腦卒中后3個(gè)月內(nèi)，認(rèn)知障礙特點(diǎn)是急劇惡化或呈階梯樣進(jìn)展，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)證據(jù)有助于鑒別[34]。

5PDCI治療

PD認(rèn)知改變與神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能和谷氨酸等遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂有關(guān)，可通過調(diào)節(jié)遞質(zhì)治療認(rèn)知障礙。Rolinski于2012年在一項(xiàng)Cochrane分析中納入6項(xiàng)研究共計(jì)1236例，指出膽堿酯酶抑制劑對(duì)PDD患者的總體評(píng)估能力、認(rèn)知功能、行為異常和日常生活活動(dòng)量表有積極的效果[35]。EXPRESS研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，利凡斯的明顯著提高主要終點(diǎn)事件(總體認(rèn)知和臨床印象)和次要終點(diǎn)事件(注意力、執(zhí)行功能、神經(jīng)心理癥狀和日?；顒?dòng))[36]。通過回顧性對(duì)三項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中帕金森病測(cè)評(píng)量表(ADAS-cog)結(jié)果進(jìn)行因素分析，Daniel Weintraub發(fā)現(xiàn)利凡斯的明能提高PDD的記憶和語言功能[37]。其他類型膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊[38]、美金剛[39]也有一定的作用。

6深部腦電刺激

目前，DBS是公認(rèn)的PD患者癥狀治療的外科手段，是將刺激電極植入患者腦組織深部目標(biāo)核團(tuán)，通過脈沖發(fā)生器發(fā)出特定頻率的電刺激，對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行慢性刺激以達(dá)到治療目的，具有更好的操作性和治療效果[40]。DBS主要用來改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀如自主神經(jīng)系統(tǒng)異常、感覺異常、睡眠障礙、神經(jīng)心理障礙也有影響[41]。Parsons通過meta分析指出PD患者在DBS后認(rèn)知功能相對(duì)穩(wěn)定，但在執(zhí)行功能、語言學(xué)習(xí)、語言流暢性和記憶方面有下降[42]。

7結(jié)論與展望

認(rèn)知障礙分為PDD和PD-MCI，病程早期即可出現(xiàn)，嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量，臨床表現(xiàn)多樣，主要累及皮質(zhì)下功能，診斷可參考MDS標(biāo)準(zhǔn)，需要臨床醫(yī)生仔細(xì)辨別。目前認(rèn)為DBS對(duì)總體認(rèn)知是安全的，需要進(jìn)一步研究認(rèn)知改變機(jī)制，以更好地指導(dǎo)DBS的臨床應(yīng)用。

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(2015-05-11收稿2015-06-23修回)

【中圖分類號(hào)】R742.5R749.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2016)03-0216-05