孔憲，胡曉宇,，盧滇楠,，劉錚(化學(xué)工程聯(lián)合國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（清華大學(xué)）；清華大學(xué)化學(xué)工程系，北京 00084）

動態(tài)表面張力破裂磷脂膜的分子動力學(xué)模擬

孔憲1，胡曉宇1,2，盧滇楠1,2，劉錚2
(1化學(xué)工程聯(lián)合國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（清華大學(xué)）；2清華大學(xué)化學(xué)工程系，北京 100084）

摘要：磷脂雙層膜在生物傳感器、仿生膜和生物膜反應(yīng)器等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。揭示磷脂膜破裂過程規(guī)律對于磷脂膜器件設(shè)計和應(yīng)用具有重要的基礎(chǔ)意義。以二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC）和二棕櫚酰磷脂酰甘油（dipalmitoyl phosphoglycerol, DPPG）作為磷脂膜組分，采用粗粒化分子動力學(xué)模擬研究了磷脂膜組成對其破裂過程的影響規(guī)律。首先建立了磷脂膜破裂動力學(xué)的臨界破裂時間及臨界破裂表面張力的識別方法；進(jìn)而考察了磷脂膜組成對其破裂動力學(xué)的影響規(guī)律。模擬結(jié)果表明隨著帶負(fù)電組分DPPG含量增加，磷脂膜平均臨界破裂時間延遲且分布變寬，即磷脂膜強(qiáng)度提高，磷脂膜破裂呈現(xiàn)非均勻特性。提出了描述動態(tài)表面張力作用下磷脂膜破裂過程的“動態(tài)”微觀對抗理論，由該理論可預(yù)期磷脂膜的線張力隨著DPPG含量提高而增強(qiáng)，與分子動力學(xué)模擬結(jié)果相符。為基于磷脂膜的分子器件的設(shè)計提供了數(shù)值模擬及理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：DPPC/DPPG磷脂雙層膜；分子模擬；磷脂膜破裂；表面張力；動力學(xué)理論

2015-07-17收到初稿，2015-08-14收到修改稿。

聯(lián)系人：盧滇楠，劉錚。第一作者：孔憲（1988—），男，博士研究生。

Received date: 2015-07-17.

引　言

自然界的磷脂雙層膜由兩層磷脂單分子組裝而成，是生命活動的重要載體[1]。磷脂膜的生物相容性使得其在生物傳感器[2]、仿生納濾膜[3]和生物膜反應(yīng)器等領(lǐng)域呈現(xiàn)良好的應(yīng)用前景。闡釋外力作用下磷脂膜破裂過程的規(guī)律，對于磷脂膜和基于磷脂膜的器件設(shè)計及應(yīng)用具有重要的基礎(chǔ)意義。表面張力是磷脂膜所受到的最重要外力之一[4-6]，磷脂膜在高強(qiáng)度表面張力及其快速變化作用下會加速破裂。微管吸吮實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)表面張力在（10～30）× 10?5N·cm?1的范圍內(nèi)，磷脂囊泡就會發(fā)生破裂[7-11]，磷脂囊泡破裂亦與表面張力的施加速度有關(guān)[11]。然而磷脂膜的破裂是發(fā)生在分子尺度上的微秒級變化，尚難以直接通過實(shí)驗(yàn)研究磷脂膜破裂的分子機(jī)制[12]。分子模擬為研究磷脂膜的破裂提供了有力工具。Tieleman等[13]利用全原子分子動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)對于純DPPC磷脂膜，當(dāng)橫向的機(jī)械拉伸力大于?200×10?5Pa時，磷脂膜會發(fā)生不可逆的破裂。Groot等[14]采用耗散粒子動力學(xué)研究了表面活性劑對張力下磷脂膜的破裂行為的影響，模擬結(jié)果顯示表面活性劑的存在降低了磷脂膜的可拉伸性并且降低了磷脂膜所能承受的最大表面張力。Leontiadou 等[15]采用分子動力學(xué)的方法研究了純DPPC膜中親水性孔道的結(jié)構(gòu)及磷脂膜的破裂，結(jié)果表明當(dāng)磷脂膜的表面張力低于38×10?5N·cm?1時，膜中的親水性孔道可以保持穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)；而當(dāng)表面張力大于該值時，孔道結(jié)構(gòu)逐步擴(kuò)大并最終導(dǎo)致膜的破裂。Lai等[16]的研究表明，直徑小于0.5 nm的納米粒子有助于水分子進(jìn)入磷脂雙分子層并誘導(dǎo)磷脂膜破裂；而直徑大于0.7 nm的納米粒子則有助于穩(wěn)定磷脂膜。Xie等[12]采用分子動力學(xué)模擬展示了表面張力的施加速度對于純DPPC磷脂膜破裂的影響?？傮w而言，從分子水平上揭示磷脂組成對磷脂膜破裂的影響機(jī)制以及對非恒定表面張力作用下磷脂雙層膜的破裂規(guī)律的研究尚有待深入。

本文利用粗粒化分子動力學(xué)模擬方法，考察表面張力強(qiáng)度為80×10?5N·cm?1條件下磷脂膜的破裂過程。通過建立磷脂膜破裂臨界時間和臨界表面張力值的分析方法，采用電中性的二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC）和帶負(fù)電的二棕櫚酰磷脂酰甘油（dipalmitoyl phosphoglycerol, DPPG）作為磷脂膜組分，考察表面張力施加速率以及磷脂膜組成對磷脂膜破裂行為的影響規(guī)律。進(jìn)一步地，提出“動態(tài)”微觀對抗理論以描述磷脂膜破裂過程的動力學(xué)，旨在為磷脂膜和磷脂膜元件的設(shè)計及其應(yīng)用提供理論指導(dǎo)。

1　分子動力學(xué)模擬與分析

1.1模型

圖1　磷脂雙層膜模型Fig.1　Model of lipid bilayer membrane

采用Marrink等開發(fā)的Martini粗?；鯷17-18]，整個模擬系統(tǒng)包含粗?；牧字肿印⒋至；乃Ｗ雍陀糜谄胶怏w系電荷的離子。磷脂分子的模型如圖1(a)所示，DPPG和DPPC磷脂分子均由12個粗?；Ｗ咏M成。其中，DPPC分子極性頭部含有一個帶正電的膽堿基團(tuán)（NC3）粒子、一個帶負(fù)電的磷酸基團(tuán)（PO4）和兩個中性的甘油骨架（GL1,GL2），總凈電荷為0；而DPPG分子極性頭部含有一個中性的甘油基團(tuán)（GL0）、一個帶負(fù)電的磷酸基團(tuán)（PO4）和兩個中性的甘油骨架（GL1,GL2），總凈電荷為?1e。DPPG和DPPC磷脂分子的兩條疏水尾均分別由4個疏水性的粒子組成，每個粒子代表實(shí)際的磷脂分子尾部的3個甲基或亞甲基。Martini力場中，4個水分子被粗粒化為1個粗?；Ｗ?，符號為W。模擬過程中用于維持模擬體系電中性的離子為粗?；c離子(Na+)，包括鈉離子及其水合分子，帶有+1e的正電荷，直徑為0.47 nm。

1.2模擬與分析方法

模擬軟件為Gromacs 4.5.5[19], 所用力場為Martini粗粒化力場，模擬采用了周期性邊界條件?？販胤椒ň捎昧薆erendsen方法[20]，耦合常數(shù)是0.4 ps?？貕阂膊捎昧薆erendsen方法，依據(jù)不同的表面張力施加速率，耦合常數(shù)控制在0.4～4.0 ps之間?？貕悍椒ㄊ前敫飨虍愋缘模字さ姆ㄏ颍碯向）施加1.0×105Pa的恒定壓力；而磷脂膜平面（即XY平面）施加恒定的表面張力。在模型構(gòu)建過程中，模擬盒子邊長X與邊長Y相同，在XY平面上壓力控制為各向同性，因此模擬盒子邊長X和邊長Y在模擬過程中始終相等，即Xbox=Ybox。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的Martini力場，靜電相互作用和Lennard-Jones相互作用的截斷半徑均設(shè)為1.2 nm，積分步長為40 fs。

所有的模擬體系[圖1(b)]中，整個盒子有216個磷脂分子，兩個磷脂單層的磷脂分子的數(shù)目及比例均一致。對于由DPPC構(gòu)成的磷脂膜，在模擬體系中加入9028個溶劑粒子。對于由DPPC和DPPG構(gòu)成的磷脂膜，為了保證模擬體系電中性，與DPPG數(shù)目相等的溶劑粒子被替換為鈉離子（Na+）。

在模擬磷脂膜破裂過程之前，首先將模擬體系置于表面張力為70×10?5N·cm?1下，進(jìn)行200 ns的模擬平衡。因?yàn)榇吮砻鎻埩Φ陀诹字て屏训呐R界值，故而磷脂膜保持完整性。選取平衡模擬最后50 ns，每隔0.1 ns選取構(gòu)象，得到500個不同的初始構(gòu)象，作為后續(xù)破裂過程模擬的初始構(gòu)象。在磷脂膜破裂過程模擬時，將目標(biāo)耦合表面張力值設(shè)定為80×10?5N·cm?1，在NPzσT系綜條件下模擬36 ns，統(tǒng)計磷脂膜的破裂時間及其對應(yīng)的臨界破裂表面張力。

在模擬過程中，通過改變式(1)中控壓耦合常數(shù)τP來考察表面張力變化速率對磷脂膜破裂動力學(xué)的影響。

式中，σ(t)是t時刻磷脂膜的表面張力，σe是目標(biāo)耦合表面張力值，τP是控壓耦合常數(shù)。

結(jié)果分析過程中，采用VMD軟件來觀察軌跡及作圖[21]。體系的表面張力（σ），盒子尺寸（Xbox, Ybox, Zbox）等是通過Gromacs自帶的分析工具獲取的。理論分析及擬合中用到的程序均采用Matlab來完成。

2　結(jié)果與討論

2.1臨界破裂點(diǎn)的判定

磷脂的臨界破裂點(diǎn)是研究表面張力破裂磷脂膜的重要參數(shù)。為此首先考察了磷脂膜破裂過程中，磷脂雙層膜的各種性質(zhì)隨著模擬時間的變化，結(jié)果如圖2所示。

圖2（a）給出了模擬盒子的X邊長（Xbox）和磷脂膜法向上模擬盒子的Z邊長（Zbox）隨模擬時間的變化。初始構(gòu)象中，磷脂膜鋪滿整個XY平面，因此模擬盒子邊長與磷脂膜邊長相等，即Xmembrane=Xbox和Ymembrane=Ybox。在磷脂膜破裂過程模擬中，X-Y平面上施加了強(qiáng)度為80×10?5N·cm?1的表面張力。在其作用下，磷脂膜的邊長（Xbox和Ybox）以恒定的速度緩慢地變大，即磷脂膜的面積（Xbox×Ybox）逐漸增加。當(dāng)磷脂膜發(fā)生破裂時，磷脂膜的邊長Xbox會顯著增加。磷脂膜厚度與磷脂膜法向上模擬盒子邊長Zbox相關(guān)。在表面張力作用下，Zbox值緩慢降低。當(dāng)磷脂膜破裂時，Zbox值會顯著降低。

由于磷脂膜具有流動性，直接通過Xbox和Zbox值來判斷磷脂膜是否發(fā)生破裂和相應(yīng)的臨界破裂壓力存在誤差。故求取Xbox和Zbox對時間t 的二次導(dǎo)數(shù)（X″box和Z″box），觀察其隨時間的變化，結(jié)果如圖2(b)所示。結(jié)果表明，Z″box的極小值與X″box的極大值相對應(yīng)，如圖2(b)中綠色虛線所示。該時刻時磷脂膜尺寸變化的加速度最大，表明此時磷脂膜處于受外界合力最大的時刻，是磷脂膜破裂過程中最為劇烈的狀態(tài)。標(biāo)記該時刻為t′c，所對應(yīng)的兩個極值之間差值的絕對值為v′c，即v′c=｜X″box?Z″box｜。以t′c時刻為起點(diǎn)，向前搜索找到第一個｜X″box?Z″box｜≤0.02v′c的時間點(diǎn)，即為磷脂膜臨界破裂時間點(diǎn)tc。繪制磷脂膜表面張力γ隨時間變化曲線，結(jié)果如圖2(c)所示。依據(jù)磷脂膜臨界破裂時間tc，可在圖2(c)中確定相應(yīng)的磷脂膜臨界破裂表面張力σc，如圖2中洋紅色虛線所示。通過對體系500次模擬案例進(jìn)行統(tǒng)計分析，即可得到特定條件下磷脂膜的臨界破裂時間tc和臨界破裂表面張力σc及其統(tǒng)計學(xué)分布。

圖2　磷脂膜破裂臨界點(diǎn)的表征Fig. 2　Characterization of critical rupture point of lipid bilayer membrane (a) Xboxand Zbox; (b) second derivatives of Xboxand Zbox(X″boxand Z″box); (c) surface tension (γ)

2.2磷脂膜組成對膜破裂時間的影響

依據(jù)上述磷脂膜臨界破裂時間的確定方法，計算了磷脂組成對磷脂雙層膜臨界破裂時間的影響。

圖3　磷脂雙層膜組成對臨界破裂時間分布影響Fig. 3　Effects of DPPC/DPPG ratio on distribution of critical rupture time

由圖3結(jié)果可知，磷脂雙層膜的臨界破裂時間tc均存在時間分布。隨著DPPG比例增加，磷脂膜臨界破裂時間分布變寬。這表明DPPG會增加磷脂膜的非均勻性，使得破裂過程隨機(jī)性增強(qiáng)。圖3結(jié)果還表明，隨著DPPG比例的增加，磷脂膜的臨界破裂時間會延遲。對于由DPPG構(gòu)成的磷脂膜，在模擬時間內(nèi)（36 ns）部分磷脂膜并沒有破裂。表明DPPG有助于增強(qiáng)磷脂膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，這對于高強(qiáng)度人工膜體系的設(shè)計和構(gòu)建具有指導(dǎo)意義。DPPC和DPPG的比例分別為1:0（純DPPC）、7:1、3:1、1:1和0:1（純DPPG）。目標(biāo)耦合表面張力值為80×10?5N·cm?1，控壓偶聯(lián)常數(shù)τP設(shè)定為4 ps。對于每種磷脂雙層膜組成，選取了500個不同的初始結(jié)構(gòu)進(jìn)行模擬以進(jìn)行統(tǒng)計平均，結(jié)果如圖3所示。

2.3表面張力施加速率對磷脂膜破裂行為的影響

通過改變壓力偶聯(lián)常數(shù)τP來改變表面張力施加速率，研究其對磷脂膜破裂的影響，結(jié)果如圖4所示。

圖4　不同控壓耦合常數(shù)τP對純DPPC磷脂膜破裂時間的影響Fig.4　Effects of pressure coupling constants on pure DPPC lipid bilayer’s critical rupture time

圖4(a)給出了壓力耦合常數(shù)τP對純DPPC磷脂膜邊長Xbox隨時間變化的影響，而圖4(b)給出了耦合常數(shù)τP對平均破裂時間及其分布的影響。結(jié)果表明，隨著τP的增加，純DPPC磷脂膜破裂時間顯著延遲且分布變寬，即降低表面張力施加速率有助于維持磷脂膜的穩(wěn)定性。這表明調(diào)整磷脂膜表面張力的施加速率是穩(wěn)定或者破壞磷脂膜的可行途徑，如在實(shí)際應(yīng)用中可通過增大剪切力來提高細(xì)胞破裂率，而在生物膜反應(yīng)器中則可通過降低流體剪切速率來維持生物膜的完整。

圖4(c)給出了控壓耦合常數(shù)對不同組成的磷脂膜破裂時間的影響。結(jié)果表明，隨著控壓耦合常數(shù)的增加，即表面張力施加速率的降低，不同組成的磷脂膜的破裂時間均增加，即增加表面張力施加速率，如高速剪切，會導(dǎo)致磷脂膜的快速破裂。圖4(c)結(jié)果還表明，隨著磷脂膜中DPPG組分的增加，控壓耦合常數(shù)的影響也更加顯著，即增加DPPG分子在磷脂膜中的比例有助于維系磷脂膜在高速剪切下的穩(wěn)定性。這對于高穩(wěn)定人工磷脂膜的設(shè)計具有指導(dǎo)意義。

2.4破裂過程的理論分析

微觀對抗理論[22]常常用于描述在恒定表面張力作用下磷脂膜破裂比例，其假設(shè)完整磷脂膜的比例由磷脂膜的壽命常數(shù)所決定。完整磷脂膜分率Pintact隨時間變化由式(2)給出

式中，τ為恒定表面張力下磷脂膜的壽命常數(shù)，t為恒定表面張力作用時間。在傳統(tǒng)微觀對抗理論中，τ值通常由表面張力σ和磷脂膜線張力Γ所決定，其關(guān)系式如式(3)所示

式中，Dr是一個與表面張力及線張力無關(guān)的參數(shù)，kB為Boltzmann常數(shù)，T為體系溫度。

對于所模擬的體系，磷脂雙層膜所受到的表面張力σ(t)是隨時間而變化，因此傳統(tǒng)微觀對抗理論不適用。為解決該問題，嘗試分子動力學(xué)數(shù)據(jù)來求取表面張力隨時間的變化，建立“動態(tài)”微觀對抗理論。

在分子動力學(xué)模擬中，磷脂雙層膜所受的表面張力σ(t)可以通過式(4)求出

式中，Pxx、Pyy和Pzz分別為垂直于x、y、z方向上的壓力分量。將式(4)代入式(1)并積分即可求得表面張力σ(t)隨時間的變化

式中，σ(0)為分子動力學(xué)模擬初始時刻t=0 ns時磷脂膜的表面張力，即σ(0)=70×10?5N·cm?1；σe為目標(biāo)耦合表面張力值，即σe=80×10?5N·cm?1。這里假設(shè)表面張力的變化沒有松弛，可以將表面張力隨時間的變化式(5)和磷脂膜壽命常數(shù)式(3)代入式(2)，即可得到非恒定表面張力條件下，完整磷脂膜分率Pintact隨時間變化。這樣就建立了“動態(tài)”微觀對抗理論方程組。

圖5給出了不同磷脂組成條件下，分子模擬統(tǒng)計得到的完整磷脂膜分率Pintact隨時間的變化，并采用“動態(tài)”微觀對抗理論方程對模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。

圖5　不同組成的磷脂膜破裂過程的動力學(xué)Fig.5　Kinetics of rupture for lipid bilayer with different DPPC/DPPG ratio

圖5中離散圓點(diǎn)為分子模擬統(tǒng)計計算得到的磷脂膜破裂過程中完整磷脂膜分率隨時間變化，而連續(xù)實(shí)線為通過式(2)、式(3)、式(5)擬合得到的曲線。結(jié)果表明，所建立的“動態(tài)”微觀對抗理論方程可以很好地描述不同組成的磷脂膜破裂動力學(xué)過程。通過該方程組得到不同組成磷脂膜的線張力，結(jié)果如表1所示。

表1　不同組成的磷脂膜的線張力擬合值Table 1　Fitted value of line tension for lipid bilayer with different ratio

表1表明，隨著磷脂膜中DPPG含量增加，磷脂膜的線張力也顯著增加，即DPPG含量增加有助于提高磷脂雙層膜的穩(wěn)定性。綜合圖5和表1可知，“動態(tài)”微觀對抗理論可以很好地描述非恒定表面張力引起的磷脂膜破裂過程，這對于外力引起的磷脂膜破裂及其調(diào)控具有理論指導(dǎo)意義。

3　結(jié)　論

采用粗?；肿觿恿W(xué)模擬的方法研究了非恒定表面張力作用條件下，磷脂膜組成對磷脂雙層膜破裂過程的影響。研究表明，提高表面張力施加速率可加速磷脂膜的破裂過程；提高磷脂雙層膜中DPPG的比例，有利于增強(qiáng)磷脂雙層膜的穩(wěn)定性，具體表現(xiàn)為破裂時間延遲、破裂時間分布展寬和臨界表面張力增加。提出了“動態(tài)”微觀對抗理論模型，并對磷脂膜的破裂過程動力學(xué)進(jìn)行擬合預(yù)測。結(jié)果表明該理論可以很好描述表面張力變化條件下磷脂膜的破裂過程動力學(xué)，再現(xiàn)分子動力學(xué)模擬結(jié)果，對磷脂雙層膜的設(shè)計和應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。

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DOI：10.11949/j.issn.0438-1157.20151147

中圖分類號：TQ 021.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：0438—1157（2016）02—0641—07

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21276138）；化學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金項(xiàng)目（SKL-CHE-10A01）。

Corresponding author:LU Diannan, ludiannan@tsinghua.edu.cn; LIU Zheng, liuzheng@tsinghua.edu.cn supported by the National Natural Science Foundation of China (21276138) and the State Key Laboratory of Chemical Engineering (SKL-CHE-10A01).

Molecular dynamics simulation of rupture of lipid bilayer under dynamic surface tension

KONG Xian1, HU Xiaoyu1,2, LU Diannan1,2, LIU Zheng2
(1State Key Laboratory of Chemical Engineering (Tsinghua University);2Department of Chemical Engineering, Tsinghua University, Beijing 100084, China)

Abstract:The biocompatible nature of lipid bilayer makes it appealing for wide applications including biosensor, biomimetic membrane for separation or reaction. Understanding lipid bilayer rupture is of fundamental importance for the design and application of lipid bilayer based devices. In the present study, a lipid bilayer membrane made by dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC) and dipalmitoyl phosphoglycerol (DPPG) was used for the molecular dynamics simulation of the lipid bilayer rupture. A method for determining the rupture time and the critical surface tension was proposed, based on which, the effects of lipid bilayer composition on the lipid bilayer rupture were examined. It was shown that an increase in the negatively charged DPPG in the lipid bilayer postponed the rupture time, indicating a strengthened structural stability. On the other hand, the widened distribution of the rupture time indicated the heterogeneous nature of the lipid bilayer. A dynamic microscopic opposing forces model was proposed to describe the above mentioned lipid bilayer rupture under an unsteady surface tension. The model had reproduced the simulation results and thus offered theoretical tools for the design and optimization of the lipidbilayer based devices and processes.

Key words:DPPC/DPPG lipid bilayer membrane; molecular simulation; lipid bilayer rupture; surface tension; kinetic theory