第四軍醫(yī)大學軍事預(yù)防醫(yī)學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室（710032）戚洋洋 王 陵 虞成凱 李嬋娟 李 晨 蔣志偉 夏結(jié)來

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生存資料優(yōu)效性設(shè)計的國際多中心臨床試驗在目標區(qū)的決策依據(jù)探討*

第四軍醫(yī)大學軍事預(yù)防醫(yī)學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室（710032）
戚洋洋 王 陵 虞成凱 李嬋娟 李 晨 蔣志偉 夏結(jié)來△

【提 要】 目的 通過構(gòu)建生存資料優(yōu)效性設(shè)計包含目標區(qū)的國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)模型，探討國際多中心臨床試驗下目標區(qū)生存資料合適的檢驗標準。方法 采用蒙特卡羅模擬方法，利用Log-rank非參數(shù)檢驗方法在總的優(yōu)效的前提下做目標區(qū)優(yōu)效性檢驗，根據(jù)模擬產(chǎn)生的條件Ⅰ型錯誤率（CFPR）和條件檢驗效能（CP），探討適宜的檢驗標準，并在此標準上計算所需終點事件數(shù)。結(jié)果 目標區(qū)的CFPR和CP均隨著檢驗水準α′、樣本比例K的增加而增加，當α′≤0.5時能夠保證CFPR控制在0.5以內(nèi)；當K≥30%時，在f≥0.9的前提下，設(shè)置α′=0.3可保證目標區(qū)CP能夠在72.1%以上；在f≥0.8的前提下，設(shè)置α′≥0.4時，可保證目標區(qū)CP能夠在72.3%以上。結(jié)論 建議MRCT在方案設(shè)計時目標區(qū)的樣本比例K≥30%，試驗數(shù)據(jù)在目標區(qū)的檢驗水平不應(yīng)超過0.5。該標準適用于目標區(qū)試驗藥物療效相當或略低于MRCT的療效（0.8≤f≤1）的情形，若估計目標區(qū)試驗藥物療效與MRCT的療效相等（f =1），檢驗水平可適當降低，但不建議低于0.3。

【關(guān)鍵詞】條件Ⅰ型錯誤率 條件檢驗效能 國際多中心臨床試驗 生存資料 Monte Carlo模擬

藥物臨床試驗經(jīng)常面臨這樣一個國際化的問題：一個新藥在原地域經(jīng)臨床試驗確證有效和安全后上市，若想在一個新地域得到審批上市，考慮到不同地域之間的人群具有種族敏感性［1］，其對于藥物的藥代動力學和藥效學的反應(yīng)會有不同，這就需要在新地域重新開展此試驗，以評價該藥物在新地域的安全性和有效性［2］，既占用大量的研發(fā)資源同時又推遲了在新地域的審批上市時間，使新藥不能盡早的應(yīng)用于需求人群。

為了加快研究藥物上市，日本厚生勞動省2007年發(fā)布《全球臨床試驗的基本原則》［3］，提出日本可在同一個試驗方案下參與全球新藥臨床研發(fā)，開展國際多中心臨床試驗（multi-regional clinical trial，MRCT），待試驗結(jié)果經(jīng)評估通過后，與全球同步上市，但應(yīng)在MRCT中納入足夠多的本國病例以評價潛在的種族差異。該原則列舉了兩種估計日本地區(qū)樣本量的方法，Quan［4］等人討論了方法一，認為基于生存資料的MRCT，需要納入的樣本量應(yīng)在保證80%以上檢驗效能的前提下，確保研究藥物在目標區(qū)降低的風險（1-HRL）達到MRCT總風險降低值（1-HR）的0.5倍以上，或者ln（HRL）達到ln（HR）的0.5倍以上。有研究者［5-6］提出使用固定和隨機效應(yīng)模型，減少MRCT總樣本量的同時控制評估處理效應(yīng)時的Ⅰ型錯誤。Chen［7］等人在Quan的研究基礎(chǔ)上進一步探討了方法一，提出當MRCT在檢驗水準α的水平顯示試驗組優(yōu)效于對照組時，局部地區(qū)應(yīng)在檢驗水準α′上顯示試驗組優(yōu)效于對照組，并利用該方法對正態(tài)分布資料做了相關(guān)研究。

本研究將在Quan的研究基礎(chǔ)上結(jié)合Chen的研究理論，進一步探討生存資料的MRCT采用檢驗水準α′作為目標區(qū)決策依據(jù)的可行性并探索α′的合理取值。同時，我們給出一個假定的前提條件：在MRCT中證實有效的藥物，在目標有效的可能為90%。根據(jù)此前提，對目標區(qū)不同檢驗水準α′對應(yīng)的I類錯誤概率及檢驗效能進行校正。

原理與方法

假定一個雙臂優(yōu)效性設(shè)計的生存資料MRCT，包括目標區(qū)和非目標區(qū)，試驗組與對照組例數(shù)比1：1，主要療效終點為OS（總生存期-月），在總的檢驗水準α=0.05時，試驗組的療效優(yōu)于對照組。

采用Monte Carlo模擬構(gòu)建MRCT數(shù)據(jù)模型，在不同檢驗水準α′的水平上，探討條件Ⅰ型錯誤（conditional false positive rate，CFPR）和條件檢驗效能（conditional power，CP）與目標區(qū)樣本量占總樣本量比例的關(guān)系。本研究所有的數(shù)據(jù)均由模擬產(chǎn)生，采用SAS 9.1.3統(tǒng)計分析軟件編寫程序和統(tǒng)計分析。

1.參數(shù)設(shè)置

假定生存數(shù)據(jù)資料服從指數(shù)分布，MRCT的對照組中位生存期與試驗組中位生存期之比即為風險比HR［8］。

參考Huang［9］等人研究的參數(shù)設(shè)置，令MRCT、目標區(qū)和非目標區(qū)的試驗組與對照組中位生存期分別為Mt和Mr、MtL和MrL、MtNL和MrNL，MRCT、目標區(qū)和非目標區(qū)的風險比分別為HR、HRL、HRNL，目標區(qū)降低的風險與MRCT總風險降低值之比為f =（1-HRL）/（1-HR），假定HR =HRNL=0.75，Mr=MrL=MrNL=4.5，Mt=MtNL，總研究時間T為18個月，脫落率為0.15。

采用PASS11.0軟件在α=0.05、1-β=0.8以及15%脫落率的條件下計算MRCT總樣本量N =468。設(shè)目標區(qū)樣本量占總樣本量的比例K分別為10%，30%，50%，調(diào)整后的檢驗水準α′分別設(shè)為0.1，0.2，…，0.9。模擬研究包括以下兩個部分：①當HRL=1時，計算并比較目標區(qū)的CFPR；②當0.75≤HRL＜1時，計算并比較目標區(qū)CP，其中設(shè)定HRL為0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875，對應(yīng)f為1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5。

2.模擬步驟

（1）根據(jù)預(yù)先設(shè)定的參數(shù)，調(diào)用SAS指數(shù)分布隨機函數(shù)RANEXP（seed）分別生成4個包含隨機數(shù)Xi（試驗組和對照組）的數(shù)據(jù)集（i =1，2，3，4），分別代表目標區(qū)試驗組、對照組和非目標區(qū)試驗組、對照組的臨床試驗數(shù)據(jù)；15%的脫落人群調(diào)用SAS離散分布隨機函數(shù)RANBL（seed，prob）均勻分布在4個數(shù)據(jù)集中。（模擬產(chǎn)生的生存時間以總研究時間18個月截尾）

（2）將4個數(shù)據(jù)集全部合并作為MRCT的模擬數(shù)據(jù)，進行兩樣本中位生存期比較的Log-rank檢驗，P ≤0.05認為有統(tǒng)計學差異。

（3）在步驟（2）的Log-rank檢驗顯示P≤0.05且的前提下，將目標區(qū)試驗組與對照組數(shù)據(jù)集合并作為目標區(qū)的模擬數(shù)據(jù)，進行兩樣本中位生存期比較的Log-rank檢驗，PL≤α′認為有統(tǒng)計學差異。

（4）重復(fù)步驟（1）～（3），循環(huán)10000次，計算PL≤α′且的例數(shù)nL占P≤0.05且的例數(shù)n的百分比。

模擬結(jié)果

模擬研究：整體來看，假定HRNL=0.75，HRL=1，MtL=Mr時，目標區(qū)的CFPR隨著目標區(qū)樣本比例K和檢驗水準α′的增加而增加（圖1）。當目標區(qū)樣本比例達到MRCT樣本量1/2，檢驗水準α′=0.5時，CFPR為55%，應(yīng)控制目標區(qū)樣本比例不超過MRCT樣本量1/2，檢驗水準α′不高于0.5。

圖1　目標區(qū)樣本比例K、檢驗水準α′與CFPR（%）的變化關(guān)系

模擬研究：（圖2）目標區(qū)的CP隨著樣本比例K和檢驗水準α′的增加而增加；當K≥30%且α′較大時CP的增幅逐漸平緩；當K固定時，目標區(qū)的CP隨f增大而增大；當K≥30%且當α′=0.4、f≥0.9（或者α′=0.5、f≥0.8）時可以確保足夠的CP（≥80%）。

目標區(qū)樣本量和終點事件數(shù)的確定

根據(jù)第二部分模擬結(jié)果得：在HR =0.75，當K≥30%且f＞0.8時，α′取值在0.4～0.5的情況下，可以確保足夠的CP（≥0.721）和可行性的CFPR（＜0.5）（或當K≥30%且f＞0.9時，α′取值在0.3～0.5的情況下，可以確保足夠的CP（≥0.723）和可行性的CFPR（＜0.5））。

圖2　目標區(qū)樣本比例K、檢驗水準α′、權(quán)重f與CP（%）的變化關(guān)系

表1　目標區(qū)樣本量（NL）、占總樣本量比例NL/ N和終點事件數(shù)（NE）

討 論

探討了國際多中心臨床試驗在目標區(qū)應(yīng)該以怎樣的標準進行開展及審批。由于目標區(qū)樣本量不足，所以在傳統(tǒng)I類錯誤概率（如0.025）下，不足以獲得預(yù)期的檢驗效能，因此需要將目標區(qū)的檢驗水準α′適當?shù)胤糯?，以獲得可接受的目標區(qū)的條件檢驗效能CP和條件Ⅰ型錯誤CFPR。

本研究在總體有效（α=0.05且試驗組中位生存時間大于對照組中位生存時間）的前提下，再進行目標區(qū)的試驗。在目標區(qū)試驗組中位生存時間大于對照組的同時，比較目標區(qū)α′設(shè)置不同水平時對應(yīng)的CFPR、CP，探討具有可行性的α′并計算目標區(qū)樣本量及終點事件發(fā)生數(shù)。由模擬研究我們得出，當α′≤0.5時能夠保證CFPR′控制在0.5以內(nèi)；當K≥30%時，在f≥0.9的前提下，設(shè)置α′=0.3，目標區(qū)CP能夠保證在72.1%以上；設(shè)置α′≥0.4時，在f≥0.8的前提下，目標區(qū)CP能夠保證在72.3%以上。根據(jù)“在MRCT中證實有效的藥物，在目標區(qū)有效的可能為90%”的假設(shè)條件以及研究所得可行性參數(shù)，可得校正后的CP在64%以上，校正后的CFPR控制在0.05以下。

綜上所述，建議MRCT在方案設(shè)計時目標區(qū)的樣本比例不應(yīng)低于30%，試驗數(shù)據(jù)在目標區(qū)的檢驗水平不能超過0.5。該標準適用于目標區(qū)試驗藥物療效相等或略低于MRCT的療效（0.8≤f≤1）的情形，若估計目標區(qū)試驗藥物療效與MRCT的療效相等（f =1），檢驗水平可適當降低，但不建議低于0.3；若估計目標區(qū)試驗藥物療效遠低于MRCT試驗藥物療效（f＜0.8），需增大目標區(qū)的樣本比例（K＞0.5）。

參考文獻

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（責任編輯：郭海強）

The Discussion in the Decision-making about the Multi-Regional Clinical Trial of Superiorty Design of Survival Data in the Target Region

Qi Yangyang，Wang Ling，Yu Chengkai，et al.（Department of Health Statistics，The Fourth Military Medical University （710032），Xi' an）

【Abstract】Objective A study of superiority design was conducted to explore the statistical decision rules for survival datasets in the target region of Multi-regional Clinical Trial（MRCT）.Methods Double survival datasets were generated by Monte Carlo simulation，the superiority in target region was tested by log-rank method under the established superiority in MRCT to evaluate adjusted statistical significant level α′and estimate the cases of endpoint events according to the conditional false positive rate（CFPR）and conditional power（CP）.Results The CFPR and CP increase as both of the sample size ratio in the target region and the value of α′increase.When α′≤0.5，the CFPR can be controlled under 50%.When K≥30%and f≥0.9，α′=0.3，then CP≥72.1%.When K≥30%and f≥0.8，α′=0.4，then CP≥72.3%.Conclusion In the situation of similar or small inferior treatment effects between target region with MRCT（0.8≤f≤1），sample size of MRCT should be larger than 30%and α′should be lower than 0.5 simultaneously.While assumed same treatment effect of target region with MRCT，α′can be lower appropriately but should not be below 0.3.

【Key words】Conditional false positive rate；Conditional power；Multi-regional clinical trial；Survival data；Monte Carlo simulation

*基金項目：國家自然科學基金資助（項目編號：81273176，81302509）；陜西省自然科學基金資助（項目編號：2015JM8440）

通信作者：△夏結(jié)來，E-mail：jielaixia@ yahoo.com