郭 毅 綜述，孫紅斌 審校

(1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

△通訊作者

老年癥狀性癲癇病因?qū)W研究進(jìn)展

郭 毅1綜述，孫紅斌2△審校

(1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

隨著社會發(fā)展，我國及世界上多數(shù)國家進(jìn)入人口老齡化時代，老年癲癇患者在人群中的比例以及發(fā)病率均逐年上升，而且老年癲癇以癥狀性癲癇為主，多由于各種器質(zhì)性病變而導(dǎo)致，腦血管疾病作為其首要病因得到了癲癇工作者廣泛關(guān)注，隨后為神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、顱內(nèi)腫瘤、腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其他少見原因如電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能異常等代謝性疾病和藥物使用也需要引起重視。本文就老年癲癇患者病因?qū)W研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為老年癲癇患者的臨床診治提供參考。

癲癇；病因；老年患者；腦血管疾病

癲癇(epilepsy)是腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的一種慢性腦部疾病，發(fā)作性、短暫性、刻板性的腦功能失調(diào)通常是其突出的臨床表現(xiàn)[1]。癲癇的患病率約為1%，全世界現(xiàn)有近5000萬癲癇患者，年發(fā)病率為(16～51)/100 000[2，3]。癲癇發(fā)病有兩個高峰——兒童及老年人群，老年癲癇的患病率達(dá)到1.5%，年發(fā)病率為(25.8～134)/100 000，明顯高于其他人群[4，5]，隨著人口老齡化的逐步加快，老年癲癇患者的患病率及總體人群將會繼續(xù)增加。由于老年人群的特殊性以及各種共患病，老年癲癇患者主要以癥狀性癲癇為主，而且病因復(fù)雜，目前可見關(guān)于老年癲癇患者病因及臨床特點(diǎn)的研究，認(rèn)為老年癲癇的主要病因包括腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染，其他少見病因包括代謝性疾病、藥物及毒物，但仍然缺乏大樣本、多中心的進(jìn)一步研究。

1 腦血管疾病

長期以來腦血管疾病均是老年癲癇患者中的首要病因，約占老年癲癇的30%～70%，發(fā)展中國家明顯高于發(fā)達(dá)國家，但不同時間段之間未見逐年升高趨勢[6～8]。Bladin等[9]一項(xiàng)多中心研究顯示，8.9%的腦卒中患者會出現(xiàn)單次癲癇發(fā)作，2.5%的患者會反復(fù)發(fā)作。按照首次癲癇發(fā)作時間分為早發(fā)性癲癇和遲發(fā)性癲癇，于卒中后2周內(nèi)發(fā)病稱為早發(fā)性癲癇，2周以后發(fā)病稱為晚發(fā)性癲癇。卒中后3個月到1年是癲癇發(fā)病的高峰期，癲癇發(fā)作的風(fēng)險在卒中后1年內(nèi)會增加將近20倍[10]。而且晚發(fā)性癲癇相對于早發(fā)性癲癇后期更容易再發(fā)。影響卒中后癲癇發(fā)作的因素復(fù)雜，其中與卒中類型、病情嚴(yán)重程度、病變部位密切相關(guān)[11]。Benbir等[12]一項(xiàng)對1428例大于60歲的腦卒中患者隨訪中發(fā)現(xiàn)缺血性卒中發(fā)生率為2.7%，而出血性卒中和靜脈血栓形成明顯高于缺血性卒中，分別為12.8%和26.6%，明顯高于缺血性卒中。Huttunen等[13]對876例出血性卒中患者隨訪中發(fā)現(xiàn)1年、5年后癲癇的發(fā)生率分別為8%和12%，與前文的報道一致。Conrad等[14]對593例卒中后患者多因素分析認(rèn)為NIHSSS評分是卒中后癲癇發(fā)生的獨(dú)立危險因素，Jungehulsing 等[15]隨后也證實(shí)腦卒中后癲癇的發(fā)生于病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。目前關(guān)于卒中后癲癇的機(jī)制尚不十分明確[16]，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早發(fā)性卒中后癲癇發(fā)病機(jī)制考慮與早期卒中后急性水腫或顱內(nèi)高壓等刺激后局部腦血管痙攣引起腦內(nèi)細(xì)胞缺血、缺氧及代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)失衡[17]等一系列反應(yīng)有關(guān)；遲發(fā)性卒中可能與腦組織壞死、軟化，病灶內(nèi)的星形細(xì)胞不能及時清除神經(jīng)元釋放的鉀離子，引起鉀離子過量，神經(jīng)元去極化影響了神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性有關(guān)[18]。腔隙性腦梗死在老年人群中高發(fā)，但腔隙性腦梗死與癲癇的關(guān)系目前尚不明確[19]。靜脈竇血栓形成在老年患者中多由于嚴(yán)重脫水、心功能不全及長期臥床等導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)引起，其繼發(fā)癲癇的風(fēng)險目前尚缺乏大規(guī)模研究，其主要的機(jī)制是機(jī)械性壓迫所致的顱內(nèi)壓增高所致。

2 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

神經(jīng)系變性疾病也是老年癲癇患者的另一個重要病因，10%～20%的老年癲癇患者繼發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要為阿爾茨海默病(AD)[20]，一項(xiàng)回顧性研究顯示約16%的AD患者會經(jīng)歷至少一次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作[21]，AD患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險相對普通人群會增加約10倍[22，23]；尤其在AD晚期會明顯增加，癲癇發(fā)生與癡呆的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，同時發(fā)病年齡越年輕的患者更易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，這可能與發(fā)病年齡越早的癡呆患者病程長有關(guān)；但是Scarmeas等[24]提出一些不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為AD患者發(fā)生癲癇的概率不會明顯增加，可能與其納入隨訪的癲癇患者處于疾病早期有關(guān)；血管性癡呆、額顳葉癡呆也會增加癲癇發(fā)生的風(fēng)險，但目前尚無大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)；目前認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制可能是癡呆患者腦內(nèi)聚集的Aβ蛋白對抑制性中間神經(jīng)元的抑制作用使局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生興奮與抑制的不平衡，從而產(chǎn)生自發(fā)性癲癇樣活動[25]。

3 顱腦創(chuàng)傷

顱腦創(chuàng)傷在老年癥狀性癲癇患者中扮演著重要的角色，創(chuàng)傷后癲癇大約占老年癲癇患者的20%[26]，是老年難治性癲癇的最常見病因。導(dǎo)致老年患者顱腦創(chuàng)傷最主要原因是摔倒，且大多數(shù)老年患者因其他共患病常服用抗血小板聚集或抗凝藥物，這在一定程度上增加繼發(fā)癲癇的風(fēng)險。外傷后1年內(nèi)癲癇的發(fā)生概率最高，顱腦創(chuàng)傷后癲癇的高發(fā)生率在老年人群中會持續(xù)10年甚至更長。臺灣的一項(xiàng)大規(guī)模回顧性調(diào)查也證實(shí)了上述觀點(diǎn)[27，28]。創(chuàng)傷后癲癇發(fā)生的危險因素包括:年齡、穿透傷、意識喪失、記憶喪失時間超過24小時、顱骨骨折、腦挫裂傷和硬膜下血腫等[29]。目前關(guān)于創(chuàng)傷后癲癇的機(jī)制尚無確切闡述，部分學(xué)者認(rèn)為其創(chuàng)傷后一系列理化因素導(dǎo)致血腦屏障破壞在其中扮演著重要角色，Tomkins等[30]研究發(fā)現(xiàn)在82.4%的創(chuàng)傷后癲癇人群中出現(xiàn)血腦屏障破壞，明顯高于非創(chuàng)傷人群。

4 腫瘤

老年是腫瘤的高發(fā)階段，癲癇常作為其首發(fā)、唯一癥狀就診，尤其是原發(fā)性腫瘤，在老年人群中最常見導(dǎo)致癲癇的腫瘤為膠質(zhì)瘤、腦膜瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤[31]。Iuchi等[32]的一項(xiàng)研究顯示膠質(zhì)瘤的惡性程度越高，其癲癇的發(fā)生率反而逐漸降低，考慮與惡性程度越高容易早期發(fā)現(xiàn)而進(jìn)行下一步治療有關(guān)；大約20%的腦膜瘤患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作[33]。部分癲癇可能是轉(zhuǎn)移性腫瘤的首發(fā)表現(xiàn)，Lyman等[34]的研究指出:大約43%的以癲癇為首發(fā)癥狀的轉(zhuǎn)移腫瘤早期沒有系統(tǒng)的查找原發(fā)病灶。腫瘤相關(guān)癲癇的發(fā)生與腫瘤的類型、部位及腫瘤周圍水腫帶密切相關(guān)，良性腫瘤較惡性腫瘤更容易出現(xiàn)，慕上及腦葉的腫瘤發(fā)生癲癇的概率更大。目前關(guān)于腫瘤相關(guān)癲癇的機(jī)制尚不明確，可能與血腦屏障功能改變、乳酸脫氫酶和磷酸二酯酶改變后所致的代謝紊亂以及LGI1的表達(dá)相關(guān)，但目前尚缺乏進(jìn)一步研究證實(shí)[35]。

5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

老年人因?yàn)槠浠A(chǔ)疾病多而容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，主要為結(jié)核、梅毒、HIV、腦囊蟲。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中約1/5的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)[36]。結(jié)核性腦膜炎急性期出現(xiàn)癲癇發(fā)作發(fā)病率平均約38.5%，老年人可能會更高；神經(jīng)梅毒同樣會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，Sinha等[37]回顧性分析發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作是神經(jīng)梅毒的主要表現(xiàn)。腦囊蟲病好發(fā)于非洲及一些落后地區(qū)，Mwape等[38]在贊比亞的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示；約25%的癲癇患者與腦囊蟲感染相關(guān)。感染后癲癇的危險因素包括早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作、神經(jīng)功能缺失及皮層損害[39]。

6 其他少見疾病

一些其他系統(tǒng)的疾病也會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝性腦病、肺性腦病等，同時電解質(zhì)紊亂、低血糖、甲狀腺及甲狀旁腺功能異常等一系列代謝性疾病也會伴有癲癇發(fā)作，這些疾病不需要長期使用抗癲癇藥物，但在老年癲癇患者中死亡率卻明顯升高，Telma等[40]發(fā)現(xiàn)死亡率增高與代謝性疾病更易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)有關(guān)。

7 藥物

老年人由于共患病存在，常常需要口服多種藥物，很多藥物都與癲癇發(fā)作有關(guān)，例如抗生素、抗精神病藥物、抗抑郁劑、麻醉藥物、茶堿、左旋多巴、噻嗪類利尿劑、安非他酮等都會誘發(fā)癲癇發(fā)作(見表1)，另外，急性酒精戒斷也會導(dǎo)致癲癇發(fā)作[41]。

表1 誘發(fā)癲癇發(fā)作的常見藥物

綜上所述，隨著人口老齡化的進(jìn)展，老年癲癇的患病率會繼續(xù)增長。老年人群年齡跨度大且病因復(fù)雜多變，對老年癲癇患者病因?qū)W特點(diǎn)還有待進(jìn)一步深入的研究。尤其在明確診斷癲癇后，應(yīng)詳細(xì)完善相關(guān)檢查積極明確病因，針對不同病因選擇合適的治療方案，但目前關(guān)于老年癥狀性癲癇病因分布特點(diǎn)多為小樣本、單中心研究，仍有待進(jìn)一步研究。只有正確的診斷和病因明確，才能更好地選擇合理有效的治療方案，評估臨床預(yù)后。

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The research progress in etiology of elderly patients with symptomatic epilepsy

GUO Yi，SUN Hong-bin

R742.1

B

1672-6170(2016)01-0115-03

2015-08-26；

2015-10-08)