孔秀芳　紀(jì)宗斐　閆　焱　陳慧勇　馬莉莉　張卓君　姜林娣

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科　上?！?0032)

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MPO-AAV患者臨床特點(diǎn)及其肺部受累預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

孔秀芳紀(jì)宗斐閆焱陳慧勇馬莉莉張卓君姜林娣△

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科上海20032)

【摘要】目的分析髓過氧化物酶陽(yáng)性的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎 (myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis,MPO-AAV)患者臨床特點(diǎn)并探討肺部受累患者呼吸衰竭、肺部感染和死亡的危險(xiǎn)因素。方法收集復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2005年2月至2013年12月初診入院的MPO-AAV患者基線時(shí)臨床資料,截至2014年8月或死亡,應(yīng)用Logistic多因素回歸分析肺部受累患者不同預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果共納入98例確診的MPO-AAV患者,早期系統(tǒng)型13例,全身型50例,重型28例,難治型7例。呼吸系統(tǒng)以咳嗽咳痰、胸悶氣促為主要表現(xiàn);胸部X線和高分辨CT(high resolution computed tomography,HRCT)示以滲出 (36例)、肺間質(zhì)改變 (35例)常見;肺活檢示8例肺組織病理學(xué)見肺泡間隔破壞、慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。糖皮質(zhì)激素治療92例,免疫抑制劑治療79例,兩種球蛋白治療19例,免疫吸附5例。治療后改善者71例,復(fù)發(fā)者17例。發(fā)生急性呼吸衰竭者16例,死亡9例,肺部感染者35例;分別以急性呼吸衰竭、死亡和肺部感染為終點(diǎn),Logistic回歸分析肺部受累患者臨床資料發(fā)現(xiàn):肺部感染、肺間質(zhì)病變、Scr>500 μmol/L以及ALB<30 g/L是急性呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素;發(fā)病年齡≥65歲、急性呼吸衰竭是患者死亡的危險(xiǎn)因素;急性呼吸衰竭是患者肺部感染的危險(xiǎn)因素。結(jié)論MPO-AAV患者多有肺部受累,同時(shí)伴有全身及血液、腎臟等其他系統(tǒng)受累的異常表現(xiàn)。肺部感染是MPO-AAV肺部受累患者發(fā)生急性呼吸衰竭的主要誘發(fā)因素,且二者相互促進(jìn)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn);發(fā)病年齡>65歲是呼吸衰竭患者死亡的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】髓過氧化物酶陽(yáng)性的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎;呼吸衰竭;肺部感染;死亡;危險(xiǎn)因素

髓過氧化物酶陽(yáng)性的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎 (myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis,MPO-AAV)是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關(guān)性血管炎 (ANCA-associated vasculitis,AAV)的一種類型,其代表性疾病是顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis,MPA),以患者血清中出現(xiàn)抗髓過氧化物酶 (myeloperoxidase,MPO)抗體為主要標(biāo)志,是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎,可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈。常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎,在歐洲南部以及亞洲國(guó)家多見[1]。

目前關(guān)于AAV的臨床研究均是包括MPO-AAV和蛋白酶3(proteinase 3，PR3)陽(yáng)性的抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(PR3-AAV)的總體研究，尚無(wú)單獨(dú)針對(duì)MPO-AAV的系統(tǒng)報(bào)道，且相比于PR3-AAV， MPO-AAV相關(guān)研究較少。MPO-AAV的診斷主要依賴具有致病性的抗MPO抗體，其受累器官最常見的是腎臟和肺。腎臟可表現(xiàn)為急進(jìn)型腎小球腎炎，組織學(xué)上為寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性新月形腎小球腎炎[2]。既往對(duì)MPA的研究多集中在腎臟器官，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，MPA患者肺部受累也較常見，且其發(fā)生呼吸衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。曾有報(bào)道指出，MPA患者肺部受累時(shí)以肺間質(zhì)改變?yōu)橹?，可表現(xiàn)為彌漫性肺泡出血和肺纖維化，胸部高分辨CT(high resolution computed tomography,HRCT)表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺纖維化，同時(shí)可伴有肺氣腫、蜂窩肺以及磨玻璃影[3-4]。根據(jù)歐洲血管炎研究組建議，AAV的治療分為誘導(dǎo)緩解期和維持治療期，長(zhǎng)期維持緩解是治療AAV患者的關(guān)鍵[5]。

在日本，73.7%的MPA患者有肺部受累，其中11.3% 的患者表現(xiàn)為肺泡出血[6]，預(yù)后較差。目前在國(guó)內(nèi)肺部受累僅局限于少數(shù)案例分析的報(bào)道，尚無(wú)系統(tǒng)性臨床特點(diǎn)的研究，也無(wú)相關(guān)肺部受累時(shí)預(yù)后危險(xiǎn)因素分析。劉育佳等[7]曾對(duì)AAV患者臨床特點(diǎn)及相關(guān)肺部表現(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果表明AAV的發(fā)病率逐漸升高，其臨床表現(xiàn)多變，病變部位廣泛，腎臟和肺臟是 AAV 最易受累的器官，對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)熱及多器官受損的患者應(yīng)盡早進(jìn)行 ANCA 檢查及診斷，及時(shí)治療，改善預(yù)后。 王勇等[8]通過對(duì)AAV相關(guān)肺部影像學(xué)表現(xiàn)分析表明，肺部影像學(xué)表現(xiàn)與腎臟病理相關(guān)，且肺出血合并I型急進(jìn)型腎小球腎炎者進(jìn)展迅速，病情兇險(xiǎn)，重視影像學(xué)分析有助于AAV的診斷。張娟等[9]對(duì)AAV相關(guān)的肺部感染進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，發(fā)現(xiàn)老年、MPA、低蛋白血癥和合并肺間質(zhì)病變的AAV患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)高，臨床中應(yīng)給予重視。

X線和HRCT是診斷AAV肺部受累的重要手段,但由于AAV患者肺部受累時(shí)無(wú)特異性表現(xiàn),常被誤診為感染性肺炎、狼瘡性肺炎以及肺結(jié)核等,導(dǎo)致患者治療延誤[10-11]。因此,關(guān)注患者的臨床特點(diǎn)、治療效果及肺部受累相關(guān)預(yù)后是AAV臨床診斷和治療中重要的環(huán)節(jié)。本研究在系統(tǒng)收集患者臨床資料的基礎(chǔ)上,分析總結(jié)了患者的臨床特點(diǎn)、治療方案、效果及其肺部受累時(shí)不同結(jié)局的危險(xiǎn)因素,以期為患者的臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。

資 料 和 方 法

臨床資料

病例選擇本研究納入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2005年2月至2013年12月期間初診入院的MPO-AAV患者98例,初診入住腎內(nèi)科55例、呼吸內(nèi)科9例、風(fēng)濕免疫科32例及其他科2例;其中男性47例,女性51例,平均發(fā)病年齡為(60.67±13.66)歲,平均病程為(0.76±1.8)年(0.08～10年)。所有納入患者均滿足2012年CHCC (Chapel Hill)分類標(biāo)準(zhǔn)以及美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)[12],或由風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)師診斷,除外結(jié)締組織病、感染、腫瘤、藥物等繼發(fā)的血管炎患者。

截至患者死亡或2014年8月31日,回顧性收集98例患者的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)及影像學(xué)檢查資料,其中1人自動(dòng)出院、1人失訪未納入本研究。所有入組患者均在入院后完成胸部HRCT。

臨床分型參照歐洲血管炎研究組分型標(biāo)準(zhǔn)[13]對(duì)AAV患者的進(jìn)行臨床分型,包括局限型、早期系統(tǒng)型、全身型及重型。

定義

肺部受累在AAV診斷明確的基礎(chǔ)上,排除感染病原體引起的肺炎,X線或肺部CT提示肺部病變(如間質(zhì)性肺炎、肺泡出血、肺氣腫以及肺結(jié)節(jié)等),伴或不伴肺部臨床癥狀如咳嗽、咳痰、咯血等。

肺部感染診斷依據(jù): (1)發(fā)熱、咳嗽、咳黃痰、咳黏稠拉絲痰、呼吸困難,伴或不伴胸痛; (2)痰病原微生物學(xué)檢查有明確病原菌>2; (3)HRCT提示肺部炎癥。肺部HRCT為必備條件。采用西門子雙源64層螺旋CT行肺部HRCT檢查，囑患者仰臥位，常規(guī)掃描層厚為10 mm、螺距為8 mm，HRCT選層厚1～2 mm，120～140 kV，100～230 mAs，Matrix 1 024×1 024,囑患者深吸氣后屏氣掃描。觀察肺窗寬1 000～1 400 HU，中心(-700)～(-800) HU，縱隔窗寬為300～400 HU，中心34～50 HU。肺部掃描共分為3個(gè)部分:肺尖、主動(dòng)脈弓下至肺門以及膈上部分。

呼吸衰竭由血管炎肺部受累引起的呼吸功能障礙,引起動(dòng)脈血氧分壓 (PaO2)降低,伴或不伴有動(dòng)脈血二氧化碳分壓 (PaCO2)增高而出現(xiàn)一系列病理生理紊亂的臨床綜合征。

死亡因疾病本身或疾病并發(fā)癥引起的死亡。

實(shí)驗(yàn)室檢查就診患者入院后常規(guī)進(jìn)行血、尿、血沉 (erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein,CRP)、肝腎功能及ANCA等相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)的檢查。ANCA檢測(cè)采用歐蒙MPO以及PR3的抗體IgG檢測(cè)試劑盒分別檢測(cè)血清中的MPO及PR3抗體。

組織病理學(xué)檢查8例患者行支氣管鏡下肺組織活檢并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查;55例患者行腎臟穿刺并進(jìn)行光鏡和電鏡的病理學(xué)檢查;2例患者行皮膚病理學(xué)檢查。

結(jié)果

臨床表現(xiàn)患者臨床資料見表1。其中肺部受累75例 (76.53%),腎臟受累80例 (81.63%),肺腎同時(shí)受累58例 (59.18%);全身癥狀中發(fā)熱者59例 (60.20%);呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)中,患者初次就診時(shí)有咳嗽咳痰癥狀者69例 (70.41%),有胸悶氣促者38例 (38.78%),伴咯血者18例 (18.37%),有胸痛者8例 (8.16%)。對(duì)所納入患者按照歐洲血管炎研究組分型標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)行分型,其中早期輕型13例、全身型50例、重型28例、難治型7例。

表1　患者主要臨床特點(diǎn)

ALB:Albumin;GLB:Globulin;Scr:Serum creatinine;FBG:Fasting blood glucose;HGB:Haemoglobin;WBC:White blood cell;PLT:Platelet.

實(shí)驗(yàn)室檢查血尿常規(guī)、ESR、CRP、肝腎功能以及相關(guān)免疫學(xué)主要指標(biāo)結(jié)果見表1,可發(fā)現(xiàn)部分患者血紅蛋白下降、白細(xì)胞和血小板升高、白蛋白下降、肌酐升高,MPO抗體滴度均大于20 RU/mL。

胸部HRCT炎癥滲出者36例;肺間質(zhì)炎癥或間質(zhì)纖維化改變者35例,多為彌漫性;胸腔積液27例,多為兩側(cè)少量胸腔積液;支氣管擴(kuò)張19例;肺氣腫/肺大皰18例;結(jié)節(jié)/空洞12例。此外,病程較長(zhǎng)者可伴有胸膜增厚、鈣化。

病理腎活檢55例,其中新月體腎炎49例;肺組織活檢8例,6例可見纖維組織增生伴慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn),以漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞為主,2例可見肺泡塌陷,肺泡纖維素滲出,1例肺泡腔出血;皮膚活檢2例,1例見真皮層膠原纖維增生、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn),1例見皮下小血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。

治療糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids,GCs)治療92例 (93.88%),其中初始沖擊治療者39例 (39.80%,相當(dāng)于潑尼松劑量500 mg及以上);免疫抑制劑治療79例 (80.61%),包括環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide,CTX)、霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil,MMF)、環(huán)孢素A (cyclosporin A)、硫唑嘌呤 (azathioprim,AZA)以及甲氨蝶呤 (methotrexate,MTX);同步應(yīng)用丙種球蛋白治療19例 (19.39%);免疫吸附5例 (5.1%)。在維持治療過程中,用藥方案可分為單藥、2種藥物聯(lián)合、3種及以上聯(lián)合用藥,單藥治療者39例 (39.80%),GCs治療37例 (37.76%),AZA治療2例 (2.04%));二聯(lián)方案治療38例(38.78%),均以GCs為基礎(chǔ)聯(lián)合免疫抑制劑的應(yīng)用,后者包括MMF (20例)、CTX (15例)、AZA (5例)和MTX (2例);三聯(lián)及以上治療者18例 (18.37%)。隨訪時(shí)間平均為(2.67±1.97)年。

轉(zhuǎn)歸與死亡治療有效者且敏感者54例(55.1%),難治或復(fù)發(fā)者44例(44.9%)。治療有效者均應(yīng)用GCs治療,其中沖擊治療者20例,單用者6例,聯(lián)合免疫抑制劑治療者48例,其中聯(lián)合1種免疫抑制劑者35例(CTX 20例、MMF 11例、AZA 3例、MTX 1例),聯(lián)合2種免疫抑制劑者10例[CTX加用另外1種免疫抑制劑(AZA 7例、MMF 2例、MTX 1例)],聯(lián)合3種及以上免疫抑制劑者3例。在復(fù)發(fā)或難治性患者中,GCs治療者38例,免疫抑制劑應(yīng)用者30例。 在治療有效組與無(wú)效組中GCs的初始用量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(434.41±217.30) mgvs. (325.46±249.45) mg,P=0.03],維持計(jì)量無(wú)明顯差異[(7.8±3.6) mgvs.(8.8±4.0) mg,P=0.34],兩組之間激素沖擊治療用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(616.25±12.23) mgvs. (617.11±11.94) mg,P=0.46]；聯(lián)合的免疫抑制劑用藥方案:CTX (32例) 累計(jì)用藥劑量平均為(3.68±2.97) g；15例MMF治療者中11例由初始計(jì)量0.5 g(每日2次)減至0.25 g (每日1次),其余2例7.5 g (每日2次),2例2.5 g (每日3次)；12例AZA治療者均為50 mg (每日1次)；5例MTX治療者2例每周10 mg、2例每周15 mg、1例每周7.5 mg。治療有效組與無(wú)效組之間免疫抑制劑用藥方案及用藥劑量無(wú)明顯差異。

在肺部受累患者中,發(fā)生急性呼衰者16例 (16.33%)、肺部感染者35例 (35.71%)、死亡者9例 (9.18%)。死亡患者中,5例肺部感染后呼吸衰竭,1例呼吸循環(huán)衰竭,1例腎臟衰竭,1例消化道出血,1例心肺腎多器官功能衰竭,呼吸衰竭者均為Ⅰ型呼吸衰竭。死亡患者平均發(fā)病年齡為71.56歲,明顯高于非死亡患者發(fā)病年齡 (59.57歲,P<0.05)。

不同結(jié)局影響因素分析以急性呼衰、死亡和肺部感染為終點(diǎn),將75例肺部受累MPO-AAV病例的臨床特點(diǎn)納入Logistic回歸進(jìn)行多因素分析,包括性別、年齡、病程、實(shí)驗(yàn)室檢查、肺部感染、呼吸衰竭以及肺間質(zhì)病變。急性呼吸衰竭、肺部感染和死亡3種不同結(jié)局的危險(xiǎn)因素見表2。

表2　MPO-AAV中肺部受累患者不同結(jié)局的Logistic多因素分析

aY1 = -4.674-2.486× (application of immumosuppressant) +2.822×(age of onset >65 years)+4.539× (acute respiratory failure)；bY2 = -4.886+1.707×(interstitial lung disease) +1.468× (ALB<30 g/L) +1.836× (Scr>500 μmol/L) +2.486× (pulmonary infection)；cY3 = -0.778+1.471×(acute respiratory failure).

討論

AAV是一種發(fā)病率較低的纖維素樣壞死性小血管炎,可累及全身各個(gè)系統(tǒng),以腎臟和肺部受累為主,其次是消化和神經(jīng)系統(tǒng)。本研究98例MPO-AAV患者中,肺部受累占76.53%,腎臟受累占81.63%,腎臟受累比例高于肺臟受累。單中心研究發(fā)現(xiàn):MPO-AAV患者肺部受累時(shí),呼吸系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽咳痰、胸悶氣促和咯血,少數(shù)患者出現(xiàn)呼吸困難;腎臟受累時(shí)下肢浮腫、尿異常;全身系統(tǒng)的表現(xiàn)則主要為發(fā)熱、高血壓和乏力;此外,消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)也常常受累。這些臨床表現(xiàn)與既往臨床特點(diǎn)分析類似,也證實(shí)了AAV是一種多系統(tǒng)損害、臨床表現(xiàn)多樣、無(wú)特異性的血管炎性疾病。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可知,MPO-AAV患者常有血液系統(tǒng)的異常,主要表現(xiàn)為血紅蛋白降低、白細(xì)胞以及血小板增多。血紅蛋白降低可能與患者腎臟受累有關(guān),促紅細(xì)胞生成素合成減少可導(dǎo)致紅細(xì)胞生成下降,而白細(xì)胞及血小板增多可能與疾病的應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。發(fā)病過程中,與ANCA結(jié)合的白細(xì)胞過度激活、凋亡異常與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。此外,當(dāng)血管受到損傷時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞可分泌血小板活化因子,促進(jìn)血小板活化,使循環(huán)系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)。Chen等[14]報(bào)道426例系統(tǒng)性血管炎患者中89%有貧血,其中大部分為中度貧血,43.6%的患者有白細(xì)胞增多,28.7%有血小板增多。Basnet等[15]報(bào)道MPO-AAV患者可合并嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥,當(dāng)患者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、肝脾腫大而骨髓增殖正常時(shí)應(yīng)警惕該疾病的發(fā)生。

X線及HRCT是AAV肺部受累時(shí)重要的影像學(xué)檢查手段。從本研究中可看出,MPO-AAV患者肺部受累時(shí)多表現(xiàn)為炎性滲出、彌漫性間質(zhì)病變,合并支氣管擴(kuò)張、胸腔積液、肺氣腫/肺大皰以及結(jié)節(jié)、空洞者也較多,整體表現(xiàn)復(fù)雜多樣,病程較長(zhǎng)、病灶靠近胸膜下時(shí)可有胸膜增厚以及鈣化。對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察發(fā)現(xiàn),AAV患者肺部受累時(shí)最初可只表現(xiàn)為片狀炎性浸潤(rùn),此時(shí)若患者得到及時(shí)治療則可逆轉(zhuǎn)炎性滲出,避免后期慢性間質(zhì)纖維化改變。當(dāng)患者肺部受累為隱匿性進(jìn)展時(shí),由于肺泡間隔慢性受損,最終可導(dǎo)致慢性間質(zhì)纖維化改變。此外,由于AAV多發(fā)于中老年男性,肺泡彈性較差,當(dāng)局部肺泡破壞嚴(yán)重時(shí),病灶旁肺組織常有代償性通氣過度現(xiàn)象,導(dǎo)致肺大泡的發(fā)生。而肺泡受損嚴(yán)重部位則導(dǎo)致肺泡塌陷,在致纖維化因子的作用下最終發(fā)生肺實(shí)變。因此,對(duì)有肺部癥狀的AAV患者應(yīng)及時(shí)評(píng)估肺功能并進(jìn)行藥物治療。

根據(jù)既往AAV相關(guān)肺部受累的病例特點(diǎn)分析,AAV患者肺部受累多發(fā)于中老年男性,同時(shí)合并全身以及其他系統(tǒng)的癥狀,如發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛、皮膚及腎臟受累等[16]。因此,當(dāng)患者以肺部多處受累為首要表現(xiàn)、伴隨其他系統(tǒng)癥狀且抗生素治療無(wú)效時(shí)應(yīng)及時(shí)行ANCA檢測(cè),以便確診后早期治療。肺活檢進(jìn)行病理檢查有助于AAV肺部受累診斷。根據(jù)病理檢查可知,肺部局部病變以慢性炎性浸潤(rùn)、肺泡破壞及纖維素滲出為主要表現(xiàn),其中慢性炎性細(xì)胞以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主。

在AAV治療中,GCs是基礎(chǔ)治療藥物,當(dāng)患者起病較重時(shí),可選用甲潑尼龍沖擊聯(lián)合免疫抑制劑減輕急性炎性反應(yīng);CTX是免疫抑制劑中最常用的藥物,AZA、MTX、CyA以及MMF可作為CTX不耐受者的備選藥物;羥氯喹是常用的輔助用藥,具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能,不良作用較少。MPO-AAV患者治療分為誘導(dǎo)緩解期和維持治療期。AAV誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)方案為CTX (15 mg/kg每2周1次,3個(gè)療程后繼以每3周1次)聯(lián)合GCs (醋酸潑尼松1 mg/kg每天;重型可用甲潑尼龍1 g每天,連續(xù)3天)。維持治療時(shí)間為18個(gè)月,常用藥物為AZA,MTX可作為替代藥物[17-18]。有研究提示MMF在誘導(dǎo)緩解治療中作用不亞于CTX[19],但確切的效果仍需驗(yàn)證;單獨(dú)應(yīng)用CD20單抗 (利妥昔單抗)誘導(dǎo)緩解且無(wú)維持治療,可與CTX誘導(dǎo)緩解聯(lián)合AZA維持治療18個(gè)月達(dá)到相同的治療效果[20]。因此,B細(xì)胞失調(diào)在AAV發(fā)病及疾病進(jìn)展中具有重要作用。針對(duì)B淋巴細(xì)胞的其他治療藥物也在臨床試驗(yàn)中。治療方案的改進(jìn)有助于減少患者GCs和免疫抑制劑的用量及其引起的不良反應(yīng)。由本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知,納入AAV患者的治療尚規(guī)范,用藥劑量和方案在治療有效和無(wú)效組無(wú)明顯差異,因此其與患者的結(jié)局無(wú)明顯相關(guān)性。

多因素分析顯示肺部感染、肺間質(zhì)病變、ALB<30 g/L以及Scr >500 μmol/L是患者發(fā)生呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素。其中,肺部感染占主導(dǎo)地位,提示AAV患者在日常生活中應(yīng)避免感染,以減少呼吸衰竭的發(fā)生率。既往對(duì)AAV的研究也提示患者第一年死亡的主要原因?yàn)楦腥?。ALB代表身體基礎(chǔ)狀態(tài),當(dāng)白蛋白下降時(shí)機(jī)體基礎(chǔ)代謝紊亂,可促進(jìn)呼吸衰竭的發(fā)生。Scr水平反映了腎臟基本功能,當(dāng)腎臟受累嚴(yán)重時(shí),機(jī)體代謝廢物增加、酸堿失衡以及電解質(zhì)代謝紊亂,可增加肺循環(huán)負(fù)荷,促進(jìn)呼吸功能衰竭。年齡>65歲、急性呼吸衰竭是MPO-AAV肺部受累患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,呼吸衰竭者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是同年齡段AAV患者未發(fā)生呼吸衰竭者的93.52倍,而患者發(fā)生呼吸衰竭時(shí)免疫抑制劑的應(yīng)用可延緩病情進(jìn)展、降低患者死亡率。Hogan等[21]報(bào)道,MPA患者以肺部彌漫性肺泡出血為首發(fā)表現(xiàn)時(shí),患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加8.65倍。而在以肺部感染為結(jié)局變量的多因素分析中,呼吸衰竭是重要的影響因素。既往研究提示年齡 (>60歲)、MPA、低蛋白血癥、合并肺間質(zhì)病變患者更容易合并肺部感染[9],而肺部感染和年齡又是AAV患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。由此可知,年齡、低蛋白血癥以及肺間質(zhì)病變?cè)贛PO-AAV肺部受累患者發(fā)生肺部感染和呼吸衰竭中具有重要作用;呼吸衰竭和肺部感染是互為促進(jìn)的不良預(yù)后因素;肺部感染是MPO-AAV肺部受累患者病情惡化的重要誘因;年齡和呼吸衰竭極大增加了MPO-AAV肺部受累患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,患者轉(zhuǎn)歸或不良結(jié)局與治療方案以及治療藥物劑量無(wú)明顯相關(guān)性。而肺部感染、肺間質(zhì)病變、腎臟受累等并發(fā)癥以及機(jī)體基礎(chǔ)條件則與患者不良預(yù)后有密切的聯(lián)系。對(duì)于初始病情較重的患者，GCs沖擊治療仍為常用選擇。在維持緩解期，小劑量GCs與免疫抑制劑長(zhǎng)期使用可避免患者疾病復(fù)發(fā)。目前AAV的治療難題主要在于患者不能堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥,以及如何合理應(yīng)用GCs和CTX或未來替代藥物，在誘導(dǎo)或維持緩解疾病的同時(shí)減少藥物不良作用。

MPO-AAV患者多有肺部受累,同時(shí)伴有全身及血液、腎臟等其他系統(tǒng)受累的異常表現(xiàn)。MPO-AAV患者肺部受累時(shí)影像學(xué)以彌漫性肺間質(zhì)病變?yōu)橹?可伴隨滲出、支氣管擴(kuò)張、肺大泡及肺實(shí)變等非特異性改變。以GCs為基礎(chǔ)聯(lián)合免疫抑制劑是目前治療AAV的主要方案,早期及時(shí)治療可改善肺部預(yù)后。肺部感染是誘發(fā)呼吸衰竭的主要因素,年齡>65歲的MPO-AAV患者發(fā)生呼吸衰竭時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,而免疫抑制劑的應(yīng)用則可改善患者病情,是呼吸衰竭患者發(fā)生死亡的保護(hù)因素。

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Analysis of clinical characteristics in MPO-AVV patients and prognostic risk factors for Patients with lung involvement

KONG Xiu-fang, JI Zong-fei, YAN Yan, CHEN Hui-yong, MA Li-li, ZHANG Zhuo-jun, JIANG Lin-di△

(DepartmentofRheumatology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (MPO-AAV) patients and explore risk factors for respiratory failure,lung infection and death respectively in patients with lung involvement.MethodsPatients admitted in Zhongshan hospital,Fudan University from Feb.,2005 to Dec.,2013 were enrolled in this study and followed up to 31st,Aug of 2014 or death.Clinical materials were collected in their first time and during their follow-up period.A multiple Logistic regression analysis was used to analyze risk factors for different outcomes.ResultsNinety-eight patients were recruited in this study,who was classified as early systemic (n=27),generalized (n=50),severe (n=28) and refractory disease (n=7).In patients with lung involvement,initial manifestations were cough and chest distress with inflammatory exudation (n=36) and interstitial changes (n=35) as mainly features in high resolution computed tomography (HRCT).Destroyed alveolar septum and chronic inflammatory cells infiltration can be seen in local lung tissues by lung biopsy in 8 patients.Patients were treated with glucocorticoids (n=92),immunosuppressive agents (n=79),IVIG (n=19) and immunoadsorption therapy (n=5).Seventy-one patients were improved,while 17 patients relapsed after treatment.Respiratory failure occurred in 16 patients,lung infection 35 occured in patients, and 9 patients were death during follow-up period.The multiple Logistic regression showed that risk factors for acute respiratory failure included pulmonary infection,interstitial lung disease,Scr>500 μmol/L and ALB<30 g/L.Age at onset ≥65 years and acute respiratory failure were risk factors for death in patients with lung involvement,while acute respiratory failure was a potential risk factor for pulmonary infection.ConclusionsPatients with MPO-AAV always have lung involved with other systems involvement such as urinary system and hematologic system.Pulmonary infection was a primary induction factor for acute respiratory failure in MPO-AAV patients with lung involvement.Respiratory failure may increase mortality risk in patients more than 65 years old.

【Key words】myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis;respiratory failure;pulmonary infection;death;risk factors

【中圖分類號(hào)】R593.2; R563.9

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.01.006

(收稿日期:2015-05-15;編輯:王蔚)

△Corresponding authorE-mail:zsh-rheum@hotmail.com