李紹云　李洪燕　趙海軍

100007　北京市第六醫(yī)院(李紹云)；河北省石家莊市廣安社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(李洪燕) ；河北省石家莊市第四醫(yī)院(趙海軍)

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·論著·

絕經(jīng)后女性口服替勃龍5年子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)變化

李紹云李洪燕趙海軍

100007北京市第六醫(yī)院(李紹云)；河北省石家莊市廣安社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(李洪燕) ；河北省石家莊市第四醫(yī)院(趙海軍)

【摘要】目的通過(guò)監(jiān)測(cè)絕經(jīng)后女性口服替勃龍5年子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)變化，分析口服替勃龍治療更年期綜合征等疾病的安全性。方法選取2009年8月至2010年1月在北京市第六醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的901例絕經(jīng)后女性以及2009年在北京市第六醫(yī)院和石家莊市第四醫(yī)院婦科內(nèi)分泌門(mén)診接受口服替勃龍治療的903例絕經(jīng)后女性，對(duì)比口服替勃龍的903例絕經(jīng)后女性與常規(guī)進(jìn)行體檢的901例絕經(jīng)后女性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果，903例絕經(jīng)后女性在口服替勃龍1～5年期間，每年在口服藥物滿整年時(shí)，進(jìn)行子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查，動(dòng)態(tài)觀察口服藥物期間的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)變化以及子宮內(nèi)膜癌變的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)變化。結(jié)果口服替勃龍的903例絕經(jīng)后女性服藥前與健康體檢的901例女性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。903例口服替勃龍的絕經(jīng)后女性，治療1～5年期間子宮內(nèi)膜的細(xì)胞學(xué)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。901例健康體檢的女性與口服替勃隆5年的女性子宮內(nèi)膜癌變的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論口服替勃龍治療更年期綜合征等疾病不會(huì)引起子宮內(nèi)膜惡性變，從細(xì)胞學(xué)的角度研究，長(zhǎng)期口服替勃龍是安全的。

【關(guān)鍵詞】替勃龍；絕經(jīng)后女性；子宮內(nèi)膜；細(xì)胞學(xué)；安全性

絕經(jīng)后女性由于雌激素撤退導(dǎo)致的更年期綜合征令很多女性非常痛苦[1]，激素替代療法成為提高絕經(jīng)后女性生活質(zhì)量的重要方法，緩解圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀發(fā)生概率，顯著提高絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量，對(duì)治療及減輕因絕經(jīng)雌性激素缺乏造成的潮熱、 汗出、 情緒低下等癥狀，以及預(yù)防骨質(zhì)疏松等眾多癥狀具有較好的臨床價(jià)值。近年來(lái)，出現(xiàn)了很多激素替代療法，推出了許多新藥，但替勃龍(商品名利維愛(ài)，荷蘭N·V·Organon公司生產(chǎn))仍為很多女性所青睞，該藥的代謝產(chǎn)物可以分別表現(xiàn)雌激素、孕激素和雄激素活性，說(shuō)明了該藥療效可靠[2]。激素替代療法是否會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，一直以來(lái)缺少詳細(xì)的循證學(xué)依據(jù)。監(jiān)測(cè)絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜的細(xì)胞學(xué)變化，對(duì)評(píng)估子宮內(nèi)膜的狀態(tài)十分重要，而對(duì)正在進(jìn)行激素替代治療的絕經(jīng)后女性是了解藥物對(duì)子宮內(nèi)膜影響的主要手段[3]。替勃龍作為一種具有組織特異性的HRT(激素替代療法)藥物，本身并沒(méi)有生物活性[4]，研究證實(shí)，可以刺激子宮內(nèi)膜增厚，但對(duì)口服5年替勃龍治療的女性，子宮內(nèi)膜增厚并沒(méi)有超過(guò)臨界值5 mm[5]。根據(jù)多年的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，長(zhǎng)期口服替勃龍不僅不會(huì)增加子宮肌瘤、子宮出血等不良反應(yīng)[6]，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)增加子宮內(nèi)膜癌的病例，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)也沒(méi)有增加，我們從子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的角度研究長(zhǎng)期口服替勃龍的安全性，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2009年8月至2010年1月在北京市第六醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的901例絕經(jīng)后女性以及2009年在北京市第六醫(yī)院和石家莊市第四醫(yī)院婦科內(nèi)分泌門(mén)診接受口服替勃龍治療的903例絕經(jīng)后女性，體檢女性年齡56～62歲，平均年齡(59.23±3.15)歲；藥物治療女性年齡56～63歲，平均年齡(59.27±3.08)歲。健康體檢的901例絕經(jīng)后女性和接受藥物治療的對(duì)象已經(jīng)排除了有子宮肌瘤、卵巢疾病，排除了乳腺癌等需要內(nèi)分泌治療的病例，均已經(jīng)取出了節(jié)育環(huán)。在研究過(guò)程中，對(duì)已經(jīng)發(fā)生其他疾病或者死亡的女性排除出研究對(duì)象。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]經(jīng)過(guò)同一高年資醫(yī)師閱片診斷，將子宮內(nèi)膜細(xì)胞分為未見(jiàn)上皮內(nèi)異常、良性增生性改變、不典型增生性改變、子宮內(nèi)膜癌。絕經(jīng)診斷[8]：閉經(jīng)后2年沒(méi)有來(lái)月經(jīng)，視為閉經(jīng)。

1.3獲取子宮內(nèi)膜細(xì)胞方法采用一次性子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器(北京賽普九州公司生產(chǎn))進(jìn)行子宮內(nèi)膜細(xì)胞收集，在受檢者充分放松的前提下，先用探針測(cè)出宮腔的大小，然后將采集器經(jīng)過(guò)宮頸輕輕插入宮腔底部，根據(jù)采集器上標(biāo)出的刻度把握深入宮腔的深度，到達(dá)指定深度后，一手持采集器內(nèi)心手柄固定不動(dòng)，另一手持采集器外套管向后退釋放采集環(huán)，平穩(wěn)轉(zhuǎn)動(dòng)內(nèi)芯，同時(shí)在宮腔內(nèi)上下移動(dòng)3次后，將外套管前推，把采集環(huán)收入外套管中，采集器退出宮腔后，再向前推采集環(huán)，釋放出采集環(huán)時(shí)立即將附著在環(huán)上的細(xì)胞組織涂抹至備好的干凈玻片上，95%乙醇固定，HE染色，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查。

1.4治療方法替勃龍(商品名利維愛(ài)，荷蘭N·V·Organon公司生產(chǎn))2.5 mg，每周2次。

1.5子宮內(nèi)膜癌變風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)3分：每次或者每年陰道超聲子宮內(nèi)膜厚度平均<2 mm，每次或者每年子宮內(nèi)膜細(xì)胞超過(guò)2倍體的異型細(xì)胞平均<2個(gè)；6分：每次或者每年陰道超聲子宮內(nèi)膜厚度平均在2～5 mm，每次或者每年子宮內(nèi)膜細(xì)胞超過(guò)2倍體的異型細(xì)胞平均2～3個(gè)；9分：每次或者每年陰道超聲子宮內(nèi)膜厚度平均>5 mm，每次或者每年子宮內(nèi)膜細(xì)胞超過(guò)2倍體的異型細(xì)胞平均>3個(gè)。

2結(jié)果

2.1口服替勃龍的903例絕經(jīng)后女性服藥前與健康體檢的901例女性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)對(duì)比口服替勃龍的903例絕經(jīng)后女性服藥前與健康體檢的901例女性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　健康體檢絕經(jīng)后901例女性與口服替勃龍的903例女性

2.2口服替勃龍的絕經(jīng)后女性服藥1～5年期間子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)監(jiān)測(cè)口服替勃龍的絕經(jīng)后女性服藥1～5年期間，每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查，并與前一年進(jìn)行對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2～5。

表2　903例口服替勃龍人群每年子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的監(jiān)測(cè)結(jié)果　例(%)

表3　903例口服替勃龍人群每年子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的監(jiān)測(cè)結(jié)果　例(%)

2.3健康體檢絕經(jīng)后901例女性與口服替勃龍的903例女性子宮內(nèi)膜癌變風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)比較口服替勃龍

表4　903例口服替勃龍人群每年子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的監(jiān)測(cè)結(jié)果　例(%)

表5　903例口服替勃龍人群每年子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的監(jiān)測(cè)結(jié)果　例(%)

1～5年期間，903例絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜癌變風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)與健康體檢絕經(jīng)后901例女性比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6　健康體檢絕經(jīng)后901例女性與口服替勃龍的903例

3討論

絕經(jīng)后女性卵巢功能逐漸衰退，雌激素和孕激素分泌迅速減少，這使得女性植物神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂，伴隨出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)如潮熱、盜汗、失眠、心悸、緊張、煩躁，很多女性容易受刺激激動(dòng)，記憶力下降，體力下降，對(duì)工作不感興趣，陰道干澀，性欲減退，由于骨質(zhì)疏松也會(huì)出現(xiàn)腰腿疼痛等[9]。替勃龍有雌激素、孕激素和雄激素三種作用，在享受雌激素治療的同時(shí)，也補(bǔ)充了適量的孕激素和雄激素，這使得長(zhǎng)期口服該藥，不至于發(fā)生嚴(yán)重的激素平衡失調(diào)[10]。此外，替勃龍本身沒(méi)有生物活性，其代謝產(chǎn)物3α-OH和3β-OH可以與雌激素受體結(jié)合而發(fā)生雌激素樣效果，代謝產(chǎn)物σ4異構(gòu)體可以與孕激素受體和雄激素受體結(jié)合，發(fā)揮孕激素和雄激素樣作用。臨床研究證實(shí)，口服替勃龍1.25 mg，1次/d，圍絕經(jīng)期女性的更年期綜合征癥狀12周內(nèi)就能明顯改善，尤其是潮熱、盜汗等血管舒縮功能失調(diào)表現(xiàn)得到緩解，失眠、煩躁等精神癥狀好轉(zhuǎn)，泌尿和生殖道萎縮的表現(xiàn)改變，極大提高了圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量[11]。藥理學(xué)研究也表明，口服替勃龍2.5 mg,每周2次，半年內(nèi)可以顯著提高血清雌二醇水平，降低促卵泡素水平，使機(jī)體內(nèi)分泌失調(diào)有效糾正[12]。

絕經(jīng)后女性使用激素替代療法的安全性一直是臨床爭(zhēng)論的焦點(diǎn)[13]。不管是替勃龍還是倍美力，都會(huì)不同程度導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚，但增厚的子宮內(nèi)膜是否會(huì)成為子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，需要通過(guò)子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查等病理檢查確定。一般認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)有不典型增生的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，考慮是癌前病變，必須采取積極的干預(yù)措施，所以，在進(jìn)行激素替代療法的過(guò)程中，監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的變化，有助于對(duì)藥物的副作用進(jìn)行評(píng)估。子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查相對(duì)于診斷性刮宮和宮腔鏡檢查具有更多的優(yōu)勢(shì)[14]:(1)有創(chuàng)操作容易導(dǎo)致疼痛、出血、子宮穿孔、宮腔感染、宮腔粘連等，不適合大規(guī)模普查。(2)宮腔鏡檢查在膨?qū)m過(guò)程中，還有可能使癌細(xì)胞隨灌流介質(zhì)經(jīng)輸卵管進(jìn)入腹腔或經(jīng)淋巴血管轉(zhuǎn)移。(3)盡管有創(chuàng)檢查的準(zhǔn)確性高，但早期診斷的關(guān)鍵是看子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異型性比例，以及細(xì)胞內(nèi)染色體多倍體比率的高低，因此，有創(chuàng)檢查不如細(xì)胞學(xué)檢查更實(shí)用[15]。此外，經(jīng)陰道超聲對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的檢查也是無(wú)創(chuàng)的，但存在效能低、標(biāo)準(zhǔn)判斷不統(tǒng)一等問(wèn)題。綜合分析早期篩查子宮內(nèi)膜癌的手段，細(xì)胞學(xué)檢查還是最有價(jià)值的，所以，評(píng)估激素替代療法使增厚子宮內(nèi)膜癌變的風(fēng)險(xiǎn)，細(xì)胞學(xué)檢查是合理、可靠、方便的手段。

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，內(nèi)膜癌的發(fā)生與雌激素過(guò)度刺激而沒(méi)有孕激素的誘導(dǎo)分化作用相拮抗有關(guān)[16]。孕激素能夠逆轉(zhuǎn)雌激素引起的子宮過(guò)度增生，而替勃龍?jiān)诓煌M織中表現(xiàn)不同的效應(yīng)，在腦、骨、泌尿生殖道表現(xiàn)雌激素效應(yīng)，在乳腺和子宮內(nèi)膜卻不表現(xiàn)雌激素的刺激作用[17]。替勃龍?zhí)厥獾幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物，可在女性體內(nèi)產(chǎn)生孕激素和雄激素樣作用，限制子宮內(nèi)膜的增殖，被認(rèn)為是第一個(gè)用于激素治療的有組織選擇性、具有雌激素活性的甾體激素[18]。雖然接受治療的女性選擇使用小劑量藥物治療，會(huì)導(dǎo)致不規(guī)則陰道出血的發(fā)生率提高，但停藥3個(gè)周期后均可恢復(fù)至絕經(jīng)期水平。所有出血女性停藥后癥狀消失，即使再次治療也無(wú)癥狀重復(fù)出現(xiàn)，表明替勃龍藥物對(duì)符合應(yīng)用指征的絕經(jīng)期女性可能會(huì)造成陰道不規(guī)則出血，但對(duì)子宮內(nèi)膜安全性沒(méi)有影響。藥物引起不規(guī)則陰道出血發(fā)生后應(yīng)考慮停藥觀察，或給予止血治療，癥狀均可得到緩解[19,20]。出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血并伴有子宮內(nèi)膜輕度增厚的女性是否可以原劑量持續(xù)治療值得商榷。能夠接受子宮內(nèi)膜檢查的女性應(yīng)建議進(jìn)行相關(guān)檢查，如診斷性刮宮或官腔鏡檢查，排除應(yīng)用藥物禁忌證存在的可能。

通過(guò)子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查評(píng)估替勃龍治療過(guò)程中對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)變化的影響，將會(huì)為很多正在使用替勃龍進(jìn)行治療的女性提供科學(xué)依據(jù)，本研究說(shuō)明，口服替勃龍治療更年期綜合征等疾病不會(huì)引起子宮內(nèi)膜惡性變，不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌變的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，服藥1～5年期間，與健康體檢的女性相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所以，從細(xì)胞學(xué)的角度研究，長(zhǎng)期口服替勃龍是安全的。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.019

通訊作者:李洪燕，050000河北省石家莊市廣安社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心；

【中圖分類號(hào)】R 271.116

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)11-1664-03

(收稿日期：2015-10-13)

E-mail：zhj651212@sina.com