遲磊，　黃燕，　崔振澤

116012 遼寧 大連，大連市兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科

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病例報(bào)告

以發(fā)熱、皮疹、血常規(guī)兩系減少為表現(xiàn)的噬血細(xì)胞綜合征1例

遲磊，黃燕，崔振澤

116012 遼寧 大連，大連市兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】噬血細(xì)胞綜合征；發(fā)熱；皮疹；血常規(guī)兩系減少；兒童

通過(guò)對(duì)1例病程短、進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)的“噬血細(xì)胞綜合征”患兒的診斷和搶救過(guò)程的討論，對(duì)噬血細(xì)胞綜合征的病因、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷、治療和預(yù)后進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，總結(jié)出經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)供兒科醫(yī)生參考。

1病情摘要

1.1現(xiàn)病史患兒，女，3.5歲，因“發(fā)熱4 d、皮疹及出血點(diǎn)2 d”于2012年9月5日13:00入院，4 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，無(wú)寒戰(zhàn)抽搐，無(wú)咳不喘，非噴射性嘔吐胃內(nèi)容物2次，無(wú)膽汁及咖啡樣物，排糊樣便，每日1～2次，無(wú)黏液膿血。2 d前發(fā)現(xiàn)周身皮疹及雙下肢出血點(diǎn)，于門(mén)診輸液“美洛西林”1次(劑量不詳)，皮疹逐漸增多，精神不振，今日來(lái)診，傳染科門(mén)診除外“猩紅熱”，皮膚科門(mén)診考慮“多形性紅斑”，建議內(nèi)科抗感染治療觀察，內(nèi)科門(mén)診以“發(fā)熱待查：血液系統(tǒng)疾病待除外”收入院，病來(lái)精神食欲欠佳，睡眠偏多，尿略少。

1.2既往史體健，家中養(yǎng)狗，有犬類(lèi)密切接觸史，無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)手術(shù)外傷輸血史，無(wú)傳染病接觸史。

1.3家族史姐姐年幼時(shí)曾患過(guò)同樣“發(fā)熱、皮疹、出血點(diǎn)”疾病，服中藥后痊愈。

1.4體格檢查體溫36.3 ℃，脈搏100次/分，呼吸20次/分，體質(zhì)量15 kg，血壓84/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清楚，精神不振，呼吸尚平穩(wěn)，顏面及周身皮膚潮紅，可見(jiàn)多量大小不等紅斑，略突出于體表，部分融合成片，雙小腿脛側(cè)可見(jiàn)散在針尖大小出血點(diǎn)，未見(jiàn)明顯瘀斑，雙眼球結(jié)膜充血，雙眼瞼及周身無(wú)明顯水腫，頸部可觸及2～3枚腫大淋巴結(jié)，最大1.5 cm×2.0 cm，質(zhì)中，活動(dòng)可，無(wú)觸痛，咽充血，頸軟，雙肺呼吸音粗，心音有力，律齊，無(wú)雜音，腹軟，肝肋下剛及，脾未及，腸鳴音正常，肢端溫，神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)異常體征。

1.5輔助檢查血常規(guī)(2012年9月5日門(mén)診)：0.48×109/L，中性粒細(xì)胞0.14，血紅蛋白113.3 g/L，血小板計(jì)數(shù)39×109/L。尿常規(guī)(2012年9月5日門(mén)診)：尿混濁，有沉淀物，尿蛋白(++)，紅細(xì)胞0～1個(gè)/HP，白細(xì)胞3～5個(gè)/HP。

1.6臨床初步診斷發(fā)熱及二系減少原因待查。

1.7診療過(guò)程入院后即查頭顱CT，未見(jiàn)明顯異常。給予磷霉素鈉、炎琥寧抗感染，維生素C及爐甘石洗劑減輕皮疹，對(duì)癥支持治療。

患兒入院后仍有發(fā)熱，精神萎靡，易激惹，不進(jìn)食，四肢末梢涼，急查動(dòng)脈血?dú)?、出凝血篩查、生化全項(xiàng)。20:00給予止血敏、止血芳酸、維生素K1、止血合劑治療，復(fù)查血常規(guī)、出凝血篩查，給予新鮮冰凍血漿150 mL及血小板1份。23:45患兒嘔吐咖啡樣物2次，四肢末梢涼，測(cè)血壓2次均下降，無(wú)尿，于9月6日0:50轉(zhuǎn)入ICU病房搶救，下胃腸減壓管吸出鮮紅色胃內(nèi)容物，給予擴(kuò)容、繼續(xù)輸血漿、血小板等對(duì)癥支持治療，復(fù)查動(dòng)脈血?dú)夥治?、血常?guī)、出凝血篩查、生化全項(xiàng)，輸血后患兒病情稍平穩(wěn)，于9月6日8:00，家長(zhǎng)簽字帶患兒離院，前往上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診治。

各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)分別見(jiàn)表1～4。

表1　出凝血篩查結(jié)果

表2　生化全項(xiàng)結(jié)果

表3　動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果

表4　血常規(guī)結(jié)果

2臨床病例討論(按接診順序討論)

2.1住院醫(yī)師一(血液病房首診醫(yī)生)該患兒于9月5日13:00入本科病房，發(fā)熱4 d，皮膚可見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)，精神欠佳，血常規(guī)二系減少，初步診斷“發(fā)熱及二系減少原因待查”，首先考慮感染所致的二系減少：(1)原蟲(chóng)感染：患兒發(fā)熱、吐瀉、精神食欲不振、周身可見(jiàn)皮疹，有犬類(lèi)密切接觸史，粒系及血小板減少，尿含蛋白并可見(jiàn)白細(xì)胞，需考慮“斑疹傷寒”等原蟲(chóng)感染性疾??；(2)泌尿系感染：患兒尿常規(guī)異常并伴有發(fā)熱，需考慮尿路感染，應(yīng)留取中段尿培養(yǎng)檢查；(3)呼吸道感染：患兒發(fā)熱、咽充血、雙肺呼吸音粗，不除外呼吸道感染，需拍胸片助診。

2.2住院醫(yī)師二(血液病房夜班醫(yī)生)本患兒除了感染所致的二系減少，還要考慮非感染性疾?。?1)血液系統(tǒng)疾病：發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，二系減少，必須做骨髓穿刺除外血液系統(tǒng)疾??；(2)朗格罕綜合征：發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、二系減少，同樣需做骨髓穿刺除外；(3)結(jié)締組織疾?。喊l(fā)熱、皮疹、粒系及血小板減少，結(jié)締組織疾病需要考慮，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查助診。

2.3副主任醫(yī)師(醫(yī)療總值班)基本同意兩位醫(yī)生的初步診斷意見(jiàn)，可以逐步完善上述相關(guān)檢查進(jìn)一步確診。目前患兒的特點(diǎn)是病程短、進(jìn)展快、精神不振，入院后煩躁與嗜睡交替，易激惹，心、肺、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間均延長(zhǎng)、D-二聚體顯著升高，提示一個(gè)消耗性低凝狀態(tài)，需立刻完善頭顱CT，明確有無(wú)顱內(nèi)出血，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)變化，復(fù)查出凝血篩查了解凝血功能狀態(tài)，急查生化全項(xiàng)了解肝腎功能狀態(tài)，密切觀察皮膚、齒齦、鼻腔、穿刺點(diǎn)的出血傾向及出血程度，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓，準(zhǔn)備處理可能出現(xiàn)的休克及微循環(huán)障礙。診斷首先還是考慮嚴(yán)重感染所致可能性大，立即采血培養(yǎng)除外膿毒血癥，給予有效抗生素積極控制感染。至于斑疹傷寒，與環(huán)境和個(gè)人衛(wèi)生條件密切相關(guān)，隨著衛(wèi)生環(huán)境的改善，這類(lèi)疾病發(fā)病率逐年降低，但仍需追問(wèn)患兒居住環(huán)境有無(wú)鼠患，有無(wú)野外草叢隨意坐臥或農(nóng)作物接觸史。

2.4主治醫(yī)師(內(nèi)科總住院醫(yī)師)20：00第二次“出凝血篩查”回報(bào)，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間仍延長(zhǎng)、D-二聚體仍顯著升高，纖維蛋白原降低，“生化全項(xiàng)”回報(bào)提示甘油三酯、血清鐵蛋白、β2微球蛋白、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、膽汁酸、肌酸激酶同工酶、尿素氮、C反應(yīng)蛋白等均明顯升高，電解質(zhì)K+、Na+、Cl-、Ca2+均降低，提示病情的復(fù)雜性及嚴(yán)重性，但多臟器受累程度與臨床表現(xiàn)似乎并不相符，患兒目前生命體征尚平穩(wěn)，無(wú)明顯休克征象，診斷比較困難，治療仍以對(duì)癥為主，建議給予止血敏、止血芳酸、維生素K1、止血合劑治療，暫可不必給予肝素抗凝，密切監(jiān)測(cè)出凝血功能變化及生命體征。

2.5住院醫(yī)師三(ICU病房夜班醫(yī)生)患兒發(fā)熱、嘔吐、精神不振、煩躁嗜睡交替、查體無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)的局灶體征，血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能異常而無(wú)黃疸、血糖低、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，是否要考慮“瑞氏綜合征”？應(yīng)該詢(xún)問(wèn)一下近期感染史與用藥史、可疑中毒史。

2.6副主任醫(yī)師(醫(yī)療總值班)“瑞氏綜合征”給予一個(gè)非常好的提醒，經(jīng)再次詢(xún)問(wèn)家長(zhǎng)，患兒發(fā)病前2周內(nèi)并無(wú)呼吸道或消化道感染的前驅(qū)癥狀，也無(wú)明確的特殊藥物毒物接觸史，目前有幾點(diǎn)不支持“瑞氏綜合征”：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)并不典型，無(wú)進(jìn)行性的腦部癥狀、肝臟不大、白細(xì)胞不高、膽紅素升高(瑞氏綜合征不影響膽紅素代謝)、頭顱影像并無(wú)彌漫性或局部性水腫的表現(xiàn)，最重要的檢查血氨目前夜間無(wú)法檢測(cè)，明日應(yīng)送檢，必要時(shí)行腦脊液檢查以助鑒別診斷。

2.7主任醫(yī)師(血液病房)患兒病情持續(xù)進(jìn)展，血壓降低、四肢涼、嘔吐咖啡樣物，復(fù)查血常規(guī)及出凝血篩查繼續(xù)惡化，綜合其臨床特點(diǎn)：病程短、進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)、外周血常規(guī)兩系減少合并甘油三酯、膽紅素、血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶增高伴低鈉血癥，迅速出現(xiàn)凝血功能障礙(低纖維蛋白原血癥、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng))以致早期彌漫性血管內(nèi)凝血征象等，基本符合“噬血細(xì)胞綜合征”的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診需反復(fù)骨穿尋找吞噬性組織細(xì)胞，目前建議給予血漿、血小板等對(duì)癥支持治療，該病兒科罕見(jiàn)，癥狀兇險(xiǎn)，死亡率高，應(yīng)向家長(zhǎng)充分交代，待病情稍平穩(wěn)后轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院繼續(xù)治療。

此患兒最終診斷“噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥”(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，亦稱(chēng)“噬血細(xì)胞綜合征”，是一組以在骨髓或其他淋巴組織/器官中出現(xiàn)異常增多的組織細(xì)胞且伴有吞噬自身血細(xì)胞行為為特征的病癥，其特點(diǎn)是發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)中噬血性組織細(xì)胞增多以及高甘油三酯血癥、低纖維蛋白原血癥、高細(xì)胞因子血癥等。由于該病特異性檢查指標(biāo)少，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此在臨床診治中存在一定困難，正確認(rèn)識(shí)該病的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、干預(yù)措施是搶救成功的關(guān)鍵。

3發(fā)病率和流行病學(xué)

兒童HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N。原發(fā)性者發(fā)病率每年約1/10萬(wàn)[1]，繼發(fā)性HLH的確切發(fā)病率尚不得而知，患兒多存在與免疫缺陷或免疫抑制治療有關(guān)的原發(fā)疾病，致病病原體以EB病毒感染最為常見(jiàn)[2]，其他包括人類(lèi)皰疹病毒6型、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、寇熱立克次體[3]和麻疹病毒及細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)等[4-5]。

4癥狀和體征

(1)典型表現(xiàn)[6]：間斷或持續(xù)發(fā)熱、肝脾顯著腫大、血細(xì)胞減少，血小板減少時(shí)可出現(xiàn)紫癜和出血；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累多發(fā)生在病程的晚期，出現(xiàn)進(jìn)行性的腦和腦膜癥狀，包括易激惹、前囟膨出、頸項(xiàng)強(qiáng)直、張力減低或增高和驚厥等；(3)一過(guò)性皮疹，疹型無(wú)特異性，常與高熱并行；(4)半數(shù)患者可有淋巴結(jié)腫大；(5)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集于肺部時(shí)可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，容易與肺部感染混淆；(6)非特異性癥狀：如蒼白、浮腫、黃疸、食欲減低和生長(zhǎng)遲緩等。

5實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)血細(xì)胞減少：以血小板減少和貧血最常見(jiàn)，白細(xì)胞減少較輕。血小板的變化可能預(yù)示疾病的活動(dòng)程度。(2)高甘油三酯血癥，極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白明顯增高，高密度脂蛋白減低；低纖維蛋白原血癥常見(jiàn)，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)；肝功異常[6]可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶增高或膽紅素增高，鐵蛋白升高[7]、低鈉血癥和白蛋白/總蛋白比值降低亦較常見(jiàn)。(3)腦脊液檢查：淋巴細(xì)胞增多[(5～50)×106/L]，可見(jiàn)單核細(xì)胞，但噬血細(xì)胞少見(jiàn)[8]，伴蛋白質(zhì)增高。(4)影像學(xué)檢查：肺部受累可見(jiàn)中度間質(zhì)浸潤(rùn)。MR和CT可發(fā)現(xiàn)腦部炎癥或脫髓鞘病變，也可發(fā)現(xiàn)腦出血、腦萎縮和腦水腫。(5)骨髓象：疾病早期噬血現(xiàn)象并不明顯，僅表現(xiàn)為中等度的骨髓增生，可見(jiàn)反應(yīng)性的組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)；極期除組織細(xì)胞增多外，可見(jiàn)或多或少的噬血細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞；晚期骨髓增生度降低。診斷不明確時(shí)，應(yīng)連續(xù)多次查骨髓象，以便早期發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。

6診斷

HLH缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)室診斷方法，診斷較為困難，誤診和漏診率高。依據(jù)HLH-2004方案，以下8條有5條符合即可診斷HLH[6]。(1)發(fā)熱；(2)脾臟增大；(3)外周血至少兩系減少，血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L；(4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥；(5)骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；(6)自然殺傷細(xì)胞活力降低或缺乏；(7)血清鐵蛋白≥500 mg/L；(8)可溶性CD25≥2 400 U/mL。同時(shí)，血清或尿中的β2微球蛋白可反映疾病的活動(dòng)度；所有患者在起病時(shí)均應(yīng)進(jìn)行自然殺傷細(xì)胞活性檢查。

有些病例的表現(xiàn)并非與上述標(biāo)準(zhǔn)完全一致。有些起病時(shí)脾大并不顯著，起病時(shí)也并非總能找到噬血細(xì)胞，連續(xù)做骨髓檢查可能有助于診斷，如肝臟的組織學(xué)所見(jiàn)類(lèi)似于慢性持續(xù)性肝炎、腦脊液中見(jiàn)單個(gè)核細(xì)胞增多亦支持HLH的診斷。

7治療和預(yù)后

噬血細(xì)胞綜合征臨床過(guò)程兇險(xiǎn)，病死率高，早期診斷、早期治療是搶救成功的關(guān)鍵，通過(guò)本例患兒的搶救過(guò)程，筆者深刻認(rèn)識(shí)到，一旦臨床高度懷疑本病，應(yīng)積極干預(yù)治療，及早給予大劑量激素[6]聯(lián)合替代療法(補(bǔ)充血漿、紅細(xì)胞或血小板)，同時(shí)給予大劑量丙種球蛋白，對(duì)減少造血負(fù)調(diào)控類(lèi)的細(xì)胞因子產(chǎn)生和減弱巨噬細(xì)胞的吞噬活性有一定的作用，不能因等待骨髓象找到噬血細(xì)胞而耽誤臨床治療。一旦骨髓象確診后，早期給予以下治療可能會(huì)改變疾病的進(jìn)程：(1)化學(xué)療法：常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物；(2)免疫治療：環(huán)胞菌素A[5]/抗胸腺細(xì)胞球蛋白可誘導(dǎo)緩解；(3)造血干細(xì)胞移植[9-10]。

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作者簡(jiǎn)介：遲磊(1976-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：小兒呼吸內(nèi)科疾病的診治通訊作者：黃燕，E-mail：sunnyyanzi@126.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.041

【中圖分類(lèi)號(hào)】R725

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1674-3865(2016)02-0245-04

(收稿日期：2015-08-19)(本文編輯：劉穎)