張 葉 楊 莉（北京大學公共衛(wèi)生學院 北京 100191）

T NF-α抑制劑治療類風濕性關節(jié)炎的成本-效果分析

張 葉 楊 莉
（北京大學公共衛(wèi)生學院 北京 100191）

目的：旨在通過臨床使用劑量和以美國風濕病學會（ACR）得分作為效果測量，比較腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑治療類風濕性關節(jié)炎的成本-效果。方法：從全社會角度，對傳統(tǒng)改善病情的抗風濕藥（DMAR Ds）治療失敗的成年患者，比較TNF-α抑制劑（依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗，單用或聯(lián)用甲氨蝶呤））治療1年的成本-效果。結果：英夫利昔單抗+MTX治療R A 1年的成本最低，為215093元；阿達木單抗治療R A 的成本最高，為279735元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療R A的成本都比TNF-α抑制劑單用的成本低。在療效（ACR 20, ACR 50, ACR 70）方面，英夫利昔單抗+MTX治療R A效果最差，分別為42%、21%和11%；依那西普+MTX效果最好，分別為85%、69%和43%。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療R A的效果都比TNF-α抑制劑單用的效果好。結論：TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX的效果比單用更好，在三種TNF-α抑制劑中，依那西普聯(lián)用MTX最具有成本-效果。

依那西普；英夫利昔單抗；阿達木單抗；類風濕性關節(jié)炎；成本-效果分析

類風濕性關節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種常見自身免疫性疾病。第三屆風濕高峰論壇發(fā)布，我國類風濕性關節(jié)炎的患病率約為0.36%。類風濕性關節(jié)炎屬于慢性進展性疾病，病情控制需要長時間藥物治療，給患者及其家庭、社會帶來沉重的經濟負擔。國外研究顯示，美國每年每例RA患者的平均直接成本和間接成本為5720-5822美元（1996年）[1]。美國每年R A帶來的直接醫(yī)療成本和間接成本為260-320億美元(1998年)[2]。國內研究顯示，上海RA總成本為9.73億元（2002年）[3]。因此，研究類風濕性關節(jié)炎各種治療方案的經濟影響顯得尤為重要，特別是在衛(wèi)生資源相對缺乏的中國。

國內目前治療R A的藥物有非甾類抗炎藥（NSA IDs）、傳統(tǒng)改善病情的抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質激素、植物藥（中藥）以及TNF-α抑制劑（主要有依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗）。其中，前4種藥物的治療價格相對便宜，但其療效隨著病情的發(fā)展而降低，不能改變疾病的破壞性進展。相比之下，T NF-α抑制劑則可能帶來更多的臨床療效，阻斷病情的進展，改善患者的生活質量和身體機能，但其費用高昂。國內有調查顯示，T NF-α抑制劑的使用率為9%，但其費用占RA患者年平均藥費的49%（3975±17071元）[4]。國外有研究顯示，使用TNF-α抑制劑后，藥物費用增長了數倍[5]。因此，T NF-α抑制劑所帶來的健康效益能否與其較高的藥物成本（包括藥物成本和其他衛(wèi)生資源利用成本）相匹配是大家關注的焦點。不同國家對于TNF-α抑制劑治療RA效果的結論不全一致。Jobanputra[6]等和Chen[7]等的研究證實，在治療早期RA患者時，三種TNF-α抑制劑的經濟性相似。Chiou[8]和Kobelt[9]的研究表明，依那西普的經濟性較好，然而，Bansback[10]和Davies[11]的研究則顯示阿達木單抗聯(lián)用甲氨蝶呤的經濟性最好。

由于醫(yī)療保健系統(tǒng)不同，醫(yī)療服務成本和藥品成本也不同，國際藥物經濟學研究的結論很難適用于中國。本研究采用全社會角度，比較三種TNF-α抑制劑（依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗）單用或聯(lián)用甲氨喋呤（MTX）治療類風濕性關節(jié)炎的成本-效果。

表1 TNF-α抑制劑治療的劑量增加情況表

1 資料和方法

1.1 模型介紹

在E xcel表中構建包括用藥劑量增加數據的“劑量增加”模型，以比較依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗單用或聯(lián)用甲氨喋呤，與傳統(tǒng)改善病情的抗風濕藥（DMARDs）耐藥的成年患者的成本-效果。模型模擬的時間為1年，因此不需要對成本進行貼現。實際上，患者在治療過程中也可能服用甲氨喋呤（MTX）以外的傳統(tǒng)改善病情的抗風濕藥（DMA RDs）和/ 或OTC藥品。因此，對所有比較對象，假設其他藥品對所研究藥品療效是一樣的，假設患者在1年治療過程中沒有因缺乏療效或嚴重不良反應而終止治療或換藥。

1.2 結果的測量

由于采用全社會的角度，在成本測算時，包括直接成本和間接成本。采用美國風濕病學會提出的達到ACR20、ACR50或ACR70標準評分作為療效指標。所謂A CR20是指類風濕治療后有20%的患者減少了關節(jié)腫痛，20%的患者改善了自評疼痛，20%的患者改善了疾病的總體狀況，20%的患者改善了HA Q的評分分值。而ACR50或ACR70是指上述指標有50%或70%的患者得到了改善。

1.3 模型中輸入數據的來源

1.3.1 用藥劑量增加情況的數據

所用模型為“劑量增加”模型，在模型中需要輸入的有關劑量增加的數據包括：有效治療的最低可能初始劑量、平均劑量調整時間及調整劑量與其患者分布的數據。這些數據均來自中華醫(yī)學會第18次全國風濕病學術會議現場專家咨詢。各部分詳細數據見表1。由于英夫利昔單抗的用藥劑量和患者的體重有關，因此假設患者體重平均為65kg（類風濕性關節(jié)炎的高發(fā)年齡為30～50歲，此年齡段一般人群的平均體重約為65kg），治療過程中無消瘦。

1.3.2 臨床療效和不良反應數據

本研究以A C R20、A C R50和A CR70作為臨床療效指標，對所有比較對象都從最低的可能劑量開始治療。療效是基于初始劑量，并假設進行劑量調整的目的也是為了維持初始劑量的療效。不良反應的發(fā)生率也是基于初始劑量。有關臨床療效和不良反應的數據均使用國外臨床試驗數據（具體數據見表2）。

1.3.3 成本數據

采用全社會角度，因此模型包括直接成本和間接成本數據。直接成本數據包括藥品使用及監(jiān)測成本和治療不良反應的成本。間接成本主要是指患者因治療失敗而損失的工作日成本。成本的具體數據及其來源詳見表3。

表2 臨床療效和不良反應數據表

表3 成本數據列表

2 研究結果

2.1 TNF-α抑制劑治療成本和效果比較

在考慮直接成本和間接成本的情況下，英夫利昔單抗+MT X治療RA1年的成本最低，為215093元；阿達木單抗治療RA的成本最高，為279735元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的成本都比TNF-α抑制劑單用的成本低。在達到A C R20、 A C R50和A C R70方面，英夫利昔單抗+MT X治療R A效果都是最差的，分別為42%、21%和11%；依那西普+MT X效果都是最好的，分別為85%、69%和43%。TNF-α抑制劑聯(lián)用MT X治療RA的效果都比TNF-α抑制劑單用的效果要好（見表4）。

2.2 TNF-α抑制劑間增量成本-效果比較

2.2.1 以A CR20作為效果指標，TNF-α抑制劑間比較的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，為127852元；阿達木單抗的ICER最高，為1616050元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的ICER都比TNF-α抑制劑單用的ICER低（見表5）。

2.2.2 以A CR50作為效果指標，TNF-α抑制劑間比較的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，為114534元；阿達木單抗的ICER最高，為6464200元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的ICER都比TNF-α抑制劑單用的ICER低（見表6）。

2.2.3 以A CR70作為效果指標，TNF-α抑制劑間比較的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，為171802元；阿達木單抗的ICER最高，為6464200元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的ICER都比TNF-α抑制劑單用的ICER低（見表7）。

2.3 敏感度分析

對所有輸入的變量進行單因素敏感度分析,結果顯示,藥品的價格是增量成本-效果比的主要影響因素。結合前面的分析，依那西普+MT X是最具有成本-效果的，因此在敏感度分析時，變動依那西普的價格。本研究中依那西普的價格是2460元/25mg?，F以該價格變動±10%，進行敏感度分析（結果見表8）。

表4 TNF-α抑制劑治療成本和效果比較

表5 以ACR 20作為效果指標 各TNF-α抑制劑間比較結果

表6 以ACR 50作為效果指標 各TNF-α抑制劑間比較結果

表7 以ACR70作為效果指標 各TNF-α抑制劑間比較結果

表8 依那西普+MTX與英夫利昔單抗+MTX比較的敏感度分析

3 討論

因為模型是基于RA患者的平均估計構建的，注定不能用來模擬每個患者如何從一個健康狀態(tài)進入另一個狀態(tài)，因此一個簡單的決策分析模型應該比Markov模型更有效率。

這一決策模型是從全社會角度來估計類風濕性關節(jié)炎患者使用TNF-α抑制劑治療的成本-效果，因此模型中包括了直接成本和間接成本（如生產力的損失）。使用A CR反應作為效果測量，并結合不良反應事件可以更準確的在TNF-α抑制劑間做出比較。

在包括直接成本和間接成本的情況下，英夫利昔單抗+MT X治療R A的成本最低，為215093元；阿達木單抗治療R A的成本最高，為279735元。T NF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的成本都比TNF-α抑制劑單用的成本低。在療效方面，英夫利昔單抗+MTX治療RA效果是最差的；依那西普+MT X效果是最好的。T NF-α抑制劑聯(lián)用MT X治療RA的效果都比TNF-α抑制劑單用的效果好。提示在治療R A時，TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX會更合適。

TNF-α抑制劑間的增量成本-效果比結果顯示：無論以A CR20、ACR50還是ACR70作為效果指標，依那西普+MT X的IC E R都是最低的；阿達木單抗的IC E R都是最高的。T NF-α抑制劑聯(lián)用MT X治療RA的ICER都比TNF-α抑制劑單用的ICER低。以ACR20、ACR50作為效果指標時，采用依那西普+MT X治療RA每增加1%的療效其成本接近10萬元。

敏感度分析的結果顯示：當依那西普的價格降低10%時，與英夫利昔單抗+MT X相比，依那西普+MTX的ICER都有所降低，且都低于10萬元。而當依那西普的價格上升10%時，依那西普+MTX的優(yōu)勢就會消失。

在成本-效果分析中，將療效和不良反應（是除成本外影響醫(yī)生/患者決定使用哪種方法治療RA的2個最重要的影響因素）結合起來。關于T NF-α抑制劑近期的臨床試驗（包括1年的結果）發(fā)現：使用TNF-α抑制劑治療大約6個月后，達到A CR療效標準的患者比例會保持不變，而且之后的療效停留在相似的水平。這表明：在本文中使用的簡單決策分析模型模擬的情況與現實生活中發(fā)生的情況并不會相差很遠。

這一模型有一定局限性。首先，獲得效果終點指標的臨床試驗并不是基于這些TNF-α抑制劑頭對頭的比較。其次，由于缺乏長期研究，僅模擬了1年的成本-效果。盡管這一時限被認為是與支付者最相關時間，但并沒有假設1年以后發(fā)生的費用是不相關或是對所有的決策方案是等價的?；陂L期數據的進一步分析必須報告長期決策。再次，因為并不是所有1年效果終點指標在已發(fā)表的文獻和說明書中都有，一些治療藥物使用的是6個月的效果終點，而且假設患者維持這一效果至少一年。因此，這一假設不是合理的。最后，發(fā)生嚴重不良反應或治療無效的患者可能中止治療或轉向其他治療，但是模型中并未捕獲到這一點。然而，可以通過在模型中包括轉換或早期中止的情況來粗略估計每種TNF-α抑制劑的成本和A CR。此外，患者使用不同TNF-α抑制劑的監(jiān)測頻率是基于臨床醫(yī)生從臨床研究中獲得的經驗，比實際監(jiān)測的頻率要高。

目前的分析結果表明：對于傳統(tǒng)DMARDs治療失敗的RA患者，當前市場上的TNF-α抑制劑中，依那西普

+MTX是最具有成本-效果的選擇。【參考文獻】

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The Cost-effective Analysis of TNF-αInhibitors in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

Zhang Ye, Yang Li
(School of Public Health of Peking University, Beijing, 100191)

Objectives Based on dosages and scores obtained by American College of Rheumatology (ACR) to conduct cost-effectiveness analysis of TNF-α inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Methods DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) treatment failed adult patients were selected, and one year cost-effectiveness of treatment using Etanercept, Infl iximab or Adalimumab was compared. Results Treatment of Infl iximab +MTX has the lowest cost (215093 RMB), while Adalimumab has the highest cost (279735 RMB). The TNF-α inhibitors +MTX cost less than TNF-α inhibitors does. For the effectiveness, Infl iximab +MTX has the worst treatment effects, with ACR20, ACR50 and ACR70 being 42%, 21% and 11%, respectively; while Etanercept +MTX has the best treatment effects, with ACR20, ACR50 and ACR70 being 85%, 69% and 43%, respectively. The TNF-α inhibitors +MTX have better treatment effects than TNF-α inhibitors does. Conclusions The treatment of TNF-α inhibitors +MTX has better effect than only TNF-α inhibitors does. Among the three TNF-α inhibitors, Etanercept +MTX is the most cost-effect treatment method.

etanercept, infl iximab, adalimumab, rheumatoid arthritis, cost-effectiveness analysis

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）6-53-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.6.012

2016-4-8

張葉，北京大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生政策與管理學系碩士，瑞典隆德大學博士生，主要研究方向：藥物經濟學。★基金項目：國家自然科學基金面上項目(71273016)。