鄭 微，宋文婷，曹亞萍，袁付明，袁澤利

(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院無機(jī)化學(xué)教研室，貴州 遵義 563099)

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究

新型含氮芥席夫堿化合物的合成及其抗腫瘤活性研究

鄭 微，宋文婷，曹亞萍，袁付明，袁澤利

(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院無機(jī)化學(xué)教研室，貴州 遵義 563099)

目的 開發(fā)新的含芳香氮芥席夫堿化合物并考察其抗腫瘤活性。方法 設(shè)計了系列含芳香氮芥的新席夫堿化合物(1～4)，通過1H NMR、13C NMR、HRMS、FT-IR等對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并探討目標(biāo)化合物3的最佳合成條件：以乙醇做溶劑，1,4-丁二胺與4-二(2-氯乙基)氨基-2-羥基苯甲醛投料比(摩爾比)為1∶2，80 ℃條件下回流反應(yīng)2 h，產(chǎn)率在76%以上。用MTT法測定目標(biāo)化合物對A549(人肺腺癌細(xì)胞)和 HepG2(人源肝癌細(xì)胞)的體外抗腫瘤活性。結(jié)果 成功合成了4個新的含芳香氮芥席夫堿化合物。體外抗腫瘤活性結(jié)果表明，化合物1和2對兩種受試細(xì)胞株均表現(xiàn)出優(yōu)于臨床藥物美法侖的細(xì)胞毒性。而化合物1、2和3對HepG2細(xì)胞株的細(xì)胞毒性均表現(xiàn)出優(yōu)于臨床藥物美法侖的細(xì)胞毒性。結(jié)論 設(shè)計合成的新含芳香氮芥席夫堿化合物1和2具有體外抗腫瘤活性的潛在優(yōu)勢，值得進(jìn)一步研究。

席夫堿；氮芥；合成；抗腫瘤活性

作為一類重要的烷基化抗腫瘤藥物，氮芥類化合物如美法侖、苯丁酸氮芥等在臨床上已得到廣泛應(yīng)用[1-4]。該類抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)主要由烷基化部分和載體部分組成。烷基化結(jié)構(gòu)部分是抗腫瘤活性的藥效基團(tuán)，載體部分主要用以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥動學(xué)性質(zhì)，從而影響藥物的毒性、選擇性和抗腫瘤活性。此類藥物具有選擇性差、毒性大的特點[1-2]，在臨床抗腫瘤的同時，對其他正常細(xì)胞也有較強(qiáng)抑制作用，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，影響其臨床應(yīng)用[2]。為了克服此類藥物的結(jié)構(gòu)缺陷，對氮芥的結(jié)構(gòu)修飾尤其是載體部分的修飾一直是藥物化學(xué)的一個熱點研究領(lǐng)域[5-7]。

研究證實含CH=N官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的席夫堿化合物具有抗菌、抗腫瘤等藥理活性[8-12]。為實現(xiàn)藥物的抗腫瘤活性疊加，本研究制備了4個新的含氮芥的席夫堿化合物1～4，并通過MTT法研究了它們對A549(人肺腺癌細(xì)胞)和 HepG2(人源肝癌細(xì)胞)的體外抗腫瘤活性。

1 材料與方法

1.1 實驗儀器與試劑 Varian 1 000 FT-IR紅外光譜儀(4 000～400 cm-1,KBr壓片，美國Varian公司)；Micromass LCT PremierXE高分辨質(zhì)譜儀(德國 Bruker 公司)；安捷倫400 MHz-DD2磁共振儀(美國安捷倫公司)；IX71三色熒光奧林巴斯研究級倒置熒光顯微鏡(日本Olympus公司)；3131型二氧化碳培養(yǎng)箱(美國Thermo Scientific Varioskan Flash 公司)；SW-CJ-2FD超凈工作臺(蘇州蘇凈公司)。

間氨基酚(分析純)、2-氯乙醇(分析純)、CaCO3(分析純)購置安奈吉化學(xué)試劑公司，其余所用試劑均為分析純，且未進(jìn)行特殊處理。胎牛血清(浙江天杭生物科技有限公司)；HyClone DMEM/HIGH GLUCOSE(1X)[賽默飛世爾生物化學(xué)制品(北京)有限公司]；胰蛋白酶-EDTA消化液、青鏈霉素混合液(100×)和MTT (北京索萊寶科技有限公司)。

1.2 方法 目標(biāo)化合物1～4的合成路線見圖1。

圖1 目標(biāo)化合物1～4的合成

1.2.1 4-二(2-氯乙基)氨基-2-羥基苯甲醛的合成 參照文獻(xiàn)[13-14]的方法進(jìn)行。稱取間氨基酚3.30 g(30.2 mmol)、2-氯乙醇 21 mL(310.0 mmol)及CaCO37.1 g(70 mmol)，同時傾入200 mL 蒸餾水中，加熱攪拌，再稱取KI 0.03 g置于上述反應(yīng)混合液中，100 ℃回流18 h，經(jīng)TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后，濾去固體，水相用5×60 mL乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸干溶劑經(jīng)層析柱分離，用乙酸乙酯∶石油醚(60～90 ℃)=3∶1(v∶v)進(jìn)行洗脫，得1.84 g淡黃色油狀物，產(chǎn)率29.2%。量取3 mL無水DMF于50 mL反應(yīng)瓶中，再量取1.8 mL (19.0 mmol) POCl3，將其置于低溫(-10 ℃)攪拌20 min。另稱取1.08 g(5.5 mmol)上述淡黃色油狀物，用3 mL無水DMF溶解，緩慢滴入上述反應(yīng)體系中，滴畢。將此反應(yīng)液升溫至75～80 ℃繼續(xù)反應(yīng)2 h后，將反應(yīng)液傾入100 mL冰水中，并用2 mol/L NaOH調(diào)pH至6～7，繼續(xù)攪拌2 h，用4×25 mL乙醚萃取，無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸出乙醚，粗品經(jīng)層析柱洗脫，用乙酸乙酯:石油醚(60～90 ℃)=1∶5(v∶v) 洗脫，得淡黃色固體，產(chǎn)率61.7%。m.p.:60.8～61.2 ℃;1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 11.53(s,1H,OH),9.59(s,1H,CHO),7.35～7.37(d,1H,J=8.8 Hz,Ar-H),6.2～6.32(m,1H,Ar-H),6.12～6.13(d,1H,J=2.3 Hz,Ar-H),3.79～3.83(t,4H,J=6.9 Hz,CH2),3.65～3.69(t,4H,J=6.8 Hz,CH2);13C NMR(CDCl3):δ(ppm)193.34,164.56,153.46,136.07,113.15,104.76,98.34,53.69,40.37。

1.2.2 目標(biāo)化合物1～4的合成 以化合物1的合成為例：將4-二(2-氯乙基)氨基-2-羥基苯甲醛0.43 g(1.63 mmol) 溶解于10 mL無水甲醇中。再將乙二胺0.05 g(0.83 mmol)用10 mL無水甲醇溶解，并在氮氣保護(hù)下滴入上述體系中。加熱回流2 h，濃縮反應(yīng)液至原體積的一半并將其置于-10 ℃下攪拌4 h，有淡黃色固體析出，過濾并用冷凍甲醇洗滌數(shù)次，真空干燥，得淡黃色固體。按同樣操作步驟，化合物2～4。

化合物1：產(chǎn)率76.0%;m.p.:164.7～165.0 ℃.1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 13.63 (s,2H,OH),8.29(s,2H,CH=N),7.14～7.16(d,2H,J=8.3 Hz,Ar-H),6.25～6.27(d,2H,J=8.4 Hz,Ar-H),6.04(s,2H,Ar-H),3.76(s,4H,-CH2CH2-),3.73(s,16H);13C NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 165.17,164.58,150.20,133.22,109.18,103.10,98.38,57.63,51.84,41.02;HRMS(ESI-MS),理論計算值C24H31Cl4N4O2:549.1172 (M++H),實測值:549.115 8(M++H);FT-IR(4 000～400 cm-1,KBr壓片):3 447,2 956,2 903,2 849,1 619,1 570,1 525,1 454,1 357,1 290,1 198,1 141,1 040,912,843,793,706。

化合物2：產(chǎn)率91.4%;m.p.:174.2～174.9 ℃.1H NMR(CDCl3):δ(ppm) 13.73(s,2H,OH),8.11(s,1H,CH=N),8.04(s,1H,CH=N),7.02(s,2H,Ar-H),6.11(s,4H,Ar-H),3.69(s,8H,-CH2CH2-),3.60(s,8H,-CH2CH2-),2.02～2.04(d,1H,J=8.6 Hz,CH),1.33(s,3H,CH3),1.22～1.25 (m,1H);13C NMR (CDCl3):δ(ppm) 165.30,164.65,164.57,162.88,149.96,149.78,133.27,133.22,109.86,102.95,99.08,99.00,69.26,63.90,59.14,53.26,40.33,21.35,21.07,20.32,16.56,14.22;HRMS(ESI-MS),理論計算值C25H33Cl4N4O2:563.1328 (M++H),實測值:563.130 6(M++H);FT-IR(4 000～400 cm-1,KBr壓片):3 420,3 084,2 964,2 926,2 874,1 616,1 519,1 445,1 414,1 352,1 145,1 037,828,786,745。

化合物3：產(chǎn)率89.6%;m.p.:181.3～181.7 ℃.1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 13.82(s,1H,OH),8.27(s,2H,CH=N),7.14～7.16(d,2H,J=8.3 Hz,Ar-H),6.24～6.26(d,2H,J=8.4 Hz,Ar-H),6.03(s,2H,Ar-H),3.73(s,16H),3.52(s,4H,-CH2CH2-),1.63(s,4H,-CH2CH2-);13C NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 165.62,164.09,150.30,133.22,109.12,102.94,98.52,55.96,48.60,28.15;H RMS(ESI-MS),理論計算值C24H31Cl4N4O2:577.1485(M++H),實測值:577.1458 (M++H);FT-IR(4 000～400 cm-1,KBr壓片):3 429,2 941,2 862,1 608,1 520,1 347,1 250,1 182,999,913,825,769。

化合物4：產(chǎn)率89.6%;m.p.:172.0～172.7 ℃;1H NMR(CDCl3) :δ(ppm) 13.69(s,2H,OH),8.46(s,2H,CH=N),7.21～7.22(d,2H,J=7.2 Hz,Ar-H),6.23～6.27 (m,3H,Ar-H),3.75～3.76(d,8H,J=6.2 Hz,-CH2-),3.65～3.67(d,8H,J=6.0 Hz,-CH2-);13C NMR (CDCl3):δ(ppm) 164.19,161.08,150.43,142.20,134.07,126.80,119.13,110.95,103.63,99.14,53.37,40.26;H RMS (ESI-MS),理論計算值C28H31Cl4N4O2:577.1485(M++H),實測值:577.132 2(M++H);FT-IR(4 000～400 cm-1,KBr壓片):3 503,3 086,2 957,2 919,1 623,1 577,1 518,1 432,1 344,1 199,840,783,751。

1.2.3 體外抗腫瘤活性測試 采用MTT法分別對4個新型目標(biāo)合物1～4進(jìn)行人肺腺癌A549細(xì)胞和人源肝癌HepG2細(xì)胞(兩種細(xì)胞由遵義醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)研究中心提供)的體外抗腫瘤活性檢測[15-17]。

取對數(shù)生長期的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞懸浮液為含10%胎牛血清、雙抗(青霉素 100 U/mL，鏈霉素100 μg/mL)的DMEM培養(yǎng)基(A549)和RPMI 1640培養(yǎng)基(HepG2)，調(diào)整細(xì)胞濃度為5×104個/mL 加于 96 孔板中，100 μL/孔。于5% CO2，37 ℃條件下培養(yǎng) 24 h。用培養(yǎng)基稀釋由DMSO配制的目標(biāo)化合物母液，再分別加入目標(biāo)化合物孔中，使得目標(biāo)化合物組最終濃度分別為5、10、20、40、60、80、100和120 μg/L。其他各設(shè)置孔補(bǔ)加 100 μL 培養(yǎng)基，孵育24 h后，小心洗去孔內(nèi)液體，每孔加入 MTT 溶液 10 μL (5 mg/mL)及90 μL 培養(yǎng)基，37 ℃孵育 4 h后，小心吸去孔內(nèi)液體， 加DMSO 100 μL/孔， 室溫振搖5 min，用酶聯(lián)免疫檢測儀測490 nm OD值。根據(jù)細(xì)胞增殖抑制率公式計算：抑制率=1-[OD(目標(biāo)化合物)-OD(空白)]/[(OD細(xì)胞對照-OD空白)]×100%[15-17]。 IC50值用統(tǒng)計軟件 SPSS 17.0 進(jìn)行計算。

2 結(jié)果

2.1 目標(biāo)化合物的物理性質(zhì) 以較高產(chǎn)率成功合成得到的4個目標(biāo)化合物為黃色或橙黃色粉末狀固體，熔點在164～181 ℃之間，均能溶解于二甲基亞砜、乙醇、甲醇、氯仿等有機(jī)溶劑中。

2.2 目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性 利用MTT法初步考察了目標(biāo)化合物1～4對A549(人肺腺癌細(xì)胞)和 HepG2(人源肝癌細(xì)胞)的體外抗腫瘤活性(見表1)。結(jié)果表明，目標(biāo)化合物1和2對受試的兩株細(xì)胞均表現(xiàn)出了優(yōu)于美法侖的細(xì)胞毒性，而化合物1、2和3均表現(xiàn)出對人源肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，且優(yōu)于美法侖，值得進(jìn)一步對其進(jìn)行更為深入的研究。此外，從表中數(shù)據(jù)結(jié)合目標(biāo)化合物的分子結(jié)構(gòu)還可以得出：隨著二胺柔性鏈的增加對受試的兩株細(xì)胞毒性減弱，而芳環(huán)二胺形成的化合物4卻對受試的兩株細(xì)胞均不敏感。

表1 化合物1～4的體外抗腫瘤活性

化合物IC50(μmol)A549HeGP21388523532482031263>10041644>100>100美法侖>1005310

2.3 化合物3的合成條件探索 目標(biāo)化合物的低碳綠色合成是化學(xué)藥物首要解決問題。為此，本文考察了目標(biāo)化合物3的合成條件。

2.3.1 不同溶劑下反應(yīng)溫度對合成化合物3的影響 在反應(yīng)原料物質(zhì)的量比為1∶2[1,4-丁二胺∶4-二(2-氯乙基)氨基-2-羥基苯甲醛]下，考察了不同溶劑在不同反應(yīng)時間對生成化合物3的影響，由結(jié)果(見表2)可知，在溫度為80 ℃下反應(yīng)2 h，以乙醇為溶劑所得產(chǎn)率最高，且乙醇對環(huán)境污染小，故對目標(biāo)化合物3的合成以乙醇為溶劑反應(yīng)2 h為最佳條件。

表2 溶劑和反應(yīng)溫度對化合物3產(chǎn)率的影響(%)

溶劑反應(yīng)條件0℃，12h25℃，6h80℃，2h乙醇750287159728甲醇688271007385甲苯6032829882221，4二氧六環(huán)675669107678

2.3.2 物料比(物質(zhì)的量比)對生成化合物3的影響 在溫度為80 ℃下反應(yīng)2 h，以乙醇為溶劑考察了不同物料比對生成化合物3的影響，結(jié)果(見表3)表明，在溫度為80 ℃下反應(yīng)2 h，以乙醇為溶劑下以物質(zhì)的量之比為1∶2時產(chǎn)率最高。

表3 物料對化合物3產(chǎn)率的影響(%)

物質(zhì)的量之比[1，4-丁二胺∶4-二(2-氯乙基)氨基-2-羥基苯甲醛]產(chǎn)率1∶173261∶297281∶259045

綜上，目標(biāo)化合物3的最佳合成條件：以乙醇做溶劑，1,4-丁二胺與4-二(2-氯乙基)氨基-2-羥基苯甲醛投料比(摩爾比)為1∶2，于80 ℃條件下回流反應(yīng)2 h。

3 討論

3.1 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征 在目標(biāo)化合物1-4的1H NMR譜中，13.63～13.82 ppm范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了酚羥基的質(zhì)子化學(xué)位移，8.27～8.29 ppm范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了席夫堿的特征CH=N質(zhì)子化學(xué)位移，這證實了席夫堿結(jié)構(gòu)的生成[8-9]。同時，芳環(huán)質(zhì)子的化學(xué)位移在6.03～7.16 ppm之間出現(xiàn)。而氮芥亞甲基質(zhì)子化學(xué)位移在3.7 ppm附近出現(xiàn)。在化合物1～4中，二胺的亞甲基質(zhì)子化學(xué)位移在3.5～3.7 ppm之間出現(xiàn)，而化合物4中丁二胺中間2個亞甲基質(zhì)子化學(xué)位移在1.63 ppm出現(xiàn)，化合物2的亞甲基化學(xué)位移出現(xiàn)在2.02 ～2.04 ppm，叔碳質(zhì)子化學(xué)位移在1.22～1.25 ppm處，而甲基質(zhì)子化學(xué)位移在1.33 ppm處，這些化學(xué)位移的積分均與預(yù)期結(jié)構(gòu)相吻合。而在目標(biāo)化合物的13C NMR譜中，在102～165 ppm之間出現(xiàn)了芳環(huán)碳信號，而在98 ppm附近均出現(xiàn)了席夫堿的特征CH=N碳信號[10-11]，其余亞甲基或甲基在28～58 ppm之間出現(xiàn)。

在4個目標(biāo)化合物的HRMS譜中，實測的準(zhǔn)分子離子峰與理論計算值在5‰范圍之內(nèi)，這進(jìn)一步印證了目標(biāo)化合物的分子結(jié)構(gòu)。

而在4個目標(biāo)化合物的FT-IR譜中，在3 447 cm-1附近出現(xiàn)了羥基特征振動吸收峰，而在2 941～2 862 cm-1出現(xiàn)了亞甲基或甲基的特征振動吸收峰。更為重要的是在1 608～1 619 cm-1出現(xiàn)了席夫堿的CH=N特征振動吸收峰[8-11]，與核磁結(jié)果相呼應(yīng)。綜上結(jié)構(gòu)表征表明，本試驗成功得到了預(yù)期的目標(biāo)結(jié)構(gòu)。

3.2 目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性 利用MTT法考察目標(biāo)化合物1～4對A549(人肺腺癌細(xì)胞)和HepG2(人源肝癌細(xì)胞)的體外抗腫瘤活性的結(jié)果表明：目標(biāo)化合物1和2對受試的兩株細(xì)胞均表現(xiàn)出了優(yōu)于美法侖的細(xì)胞毒性，而化合物1、2和3均表現(xiàn)出對人源肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。二胺柔性鏈的增加降低了對受試細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而芳環(huán)二胺使其對受試細(xì)胞株不敏感，這可能是由于芳環(huán)的引入使氮原子上的孤對電子和芳環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱分子結(jié)構(gòu)中氮原子的堿性，進(jìn)而使活性減弱。此外，柔性鏈的增加不利于化合物體外活性，與苯丁酸氮芥中載體部分羧基和芳環(huán)之間3個碳原子數(shù)活性最好具有類似性。這為后續(xù)設(shè)計含氮芥的新席夫堿化合物進(jìn)行抗腫瘤活性研究提供了一定參考。

綜上所述，本文通過將氮芥偶合于芳香醛，進(jìn)一步通過羰基與伯胺的縮合成功設(shè)計合成4個新的含氮芥的席夫堿化合物，經(jīng)MTT法測定目標(biāo)化合物對A549(人肺腺癌細(xì)胞)和 HepG2(人源肝癌細(xì)胞)的體外抗腫瘤活性表明化合物1和2具有一定的抗腫瘤活性，值得進(jìn)一步研究。

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收稿2016-09-25;修回2016-11-20

(編輯：王靜)

Synthesis and antitumor activity of novel Schiff base bearing nitrogen mustard derivatives

ZhengWei,SongWenting,CaoYaping,YuanFumin,YuanZeli

(Department of Inorganic Chemistry,School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

Objective To synthesize novel Schiff base bearing nitrogen mustard derivatives and theirinvitroantitumor activities were evaluated.Methods A serial of novel Schiff base bearing nitrogen mustard derivatives(1-4)were synthesized,and characterized by1H NMR,13C NMR,H RMS and FT-IR spectra.Meanwhile,The favorable reaction conditions of preparing the title compound 3 were found as follows:the reacting time was about 2 h,the reacting temperature was 80 ℃,the mol ratio of 1,4-diaminobutane to 4-[bis (2-chloroethyl) amino]-2-hydroxy -benzaldehyde was 1 to 2,and the solvent was ethanol.Theinvitroanticancer activities of 1-4 against A-549 and HepG2 cells were also tested by the MTT reduction assay.Results Four new amino acid Schiff base oxovanadium (IV) compounds 1-3 have been synthesized.The results discovered that compounds 1 and 2 have considerable cytotoxicity to both cancer cell lines,which were comparable to those of melphalan.Meanwhile,in contrast to the melphalan,compounds 1,2 and 3 have remarkable cytotoxicity to HepG2 cancer cell line.Conclusion Compounds 1 and 2 have potential benefits to against A-549 and HeGp2 cancer cells,which deserves further investigation.

Schiff base;nitrogen mustard;synthesis;antitumor activity

國家自然科學(xué)基金資助項目(NO：81660575、81360471)；貴州省國際合作項目(NO：127036)；貴州省衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)基金資助項目(NO：gzwjkj2015-1-001)。

袁澤利, 男，博士, 教授, 碩士生導(dǎo)師, 研究方向：藥物設(shè)計合成及性能研究，E-mail:zlyuan2002@126.com。

O622；R914.5

A

1000-2715(2016)06-0547-05