張瑩++王俊聰

在我國(guó)，腸道病毒71型（EV71）在手足口病的流行過(guò)程中逐漸成為流行的優(yōu)勢(shì)菌株，并且由于其獨(dú)特的嗜神經(jīng)性，往往引起80%以上的重癥病例和90%以上的死亡病例。

近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通過(guò)了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所自主研發(fā)的預(yù)防用生物制品1類新藥——腸道病毒71型（EV71）滅活疫苗（人二倍體細(xì)胞）的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)。這是全球首個(gè)獲批生產(chǎn)的手足口疫苗，意味著今后中國(guó)的兒童將可以通過(guò)打疫苗的方式，提前預(yù)防EV71手足口病。

什么是手足口病？

手足口病是一種常見(jiàn)于5歲以下兒童的急性傳染病，一年四季都可發(fā)生，高發(fā)流行季節(jié)多在每年的4～9月份。感染者手、足部和口腔或肛周等部位會(huì)出現(xiàn)皮疹、皰疹或潰瘍，并伴有發(fā)熱和食欲不振等癥狀。病情發(fā)展迅速時(shí)，病毒感染神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)腦炎、腦膜炎和神經(jīng)源性肺水腫，嚴(yán)重時(shí)引發(fā)心肺功能衰竭并導(dǎo)致死亡。因其傳染性強(qiáng)、病死率高，已經(jīng)連續(xù)5年成為我國(guó)發(fā)病率高的傳染病之一。

手足口病發(fā)生過(guò)大規(guī)模流行嗎？

手足口病是全球性傳染病。1972年，引起手足口病的主要病毒EV71在美國(guó)被首次確認(rèn)。澳大利亞、瑞典、保加利亞、匈牙利等國(guó)相繼爆發(fā)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主要臨床特征的EV71流行。日本是EV7手足口病發(fā)病較多的亞洲國(guó)家，歷史上有過(guò)多次大規(guī)模流行。20世紀(jì)90年代后期，EV71開(kāi)始肆虐東亞地區(qū)。1997年以來(lái)，該病在馬來(lái)西亞、新加坡等地大規(guī)模爆發(fā)流行，因并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而導(dǎo)致死亡病例增多，引起世界各國(guó)關(guān)注和警惕。

自1981年我國(guó)首次發(fā)現(xiàn)手足口病以來(lái)，該病已在大陸、臺(tái)灣地區(qū)發(fā)生多次大規(guī)模爆發(fā)流行。2008年，手足口病被正式納入全國(guó)法定傳染病丙類病例報(bào)告范圍，每年均居丙類報(bào)告病例數(shù)首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年至2015年9月以來(lái)，我國(guó)報(bào)告的手足口病近1342萬(wàn)例，死亡3374例?？梢?jiàn)，手足口病嚴(yán)重威脅著我國(guó)億萬(wàn)兒童的生命健康，對(duì)其的防控成為亟待解決的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

為什么疫苗針對(duì)EV71病毒？

能夠引起手足口病的病原體種類繁多，且傳播途徑復(fù)雜、傳播快、傳染性強(qiáng)。在我國(guó)，腸道病毒71型在手足口病的流行過(guò)程中逐漸成為流行的優(yōu)勢(shì)菌株，并且由于其獨(dú)特的嗜神經(jīng)性，往往引起80%以上的重癥病例和90%以上的死亡病例。因此，首先研制出針對(duì)EV71的疫苗，便可以防控占比較大的手足口病病例，尤其是可以有效防控重癥和死亡病例。

疫苗能起到多大的保護(hù)作用？

由于長(zhǎng)期以來(lái)缺乏針對(duì)手足口病的特異的抗病毒藥物，因此，疫苗接種成為預(yù)防和控制這類疾病爆發(fā)流行的首要手段。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所自2008年開(kāi)始針對(duì)EV71疫苗展開(kāi)研發(fā)工作。根據(jù)EV71病原生物學(xué)特性及感染機(jī)制的分析，滅活疫苗成為最為安全、便捷、有效的方式。同時(shí)，本著接種人群（5歲以下兒童）的安全考慮，采用人源二倍體細(xì)胞作為疫苗制備的細(xì)胞基質(zhì)更為穩(wěn)妥。

在三期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，研究人員又進(jìn)行了上萬(wàn)例受試者的臨床研究。他們讓受試者接種2針劑疫苗（中間間隔1個(gè)月），結(jié)果顯示該疫苗安全性良好，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，對(duì)EV71引起的手足口病保護(hù)率可達(dá)97.3%，對(duì)EV71引起的重癥手足口病保護(hù)率達(dá)到100%，接種前抗體陰性的受試者接種2針劑疫苗后中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為100%。但需要說(shuō)明的是，這樣的保護(hù)效果針對(duì)的是EV71手足口病。

如何接種EV71疫苗？

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所研制的腸道病毒71型滅活疫苗（人二倍體細(xì)胞）接種對(duì)象為6月齡以上的EV71病毒易感者。接種劑量為基礎(chǔ)免疫一次，第一針免疫后1個(gè)月加強(qiáng)免疫一次。根據(jù)目前臨床實(shí)驗(yàn)的隨訪觀察，通過(guò)這一接種方式，接種疫苗的受試者抗體持久性良好，兩年內(nèi)仍有明顯的保護(hù)作用。

疫苗是如何發(fā)揮作用的？

接種疫苗后，由于疫苗是用病原體或其部分成分經(jīng)過(guò)脫毒或者滅活制備而成，因此進(jìn)入人體的疫苗不會(huì)使受試者發(fā)病。但是，進(jìn)入人體的疫苗會(huì)模擬該種病原體在人體內(nèi)的一次感染過(guò)程，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗擊病毒的免疫反應(yīng)，并在體內(nèi)形成記憶。當(dāng)真正的病原體來(lái)襲時(shí)，疫苗的作用可以喚醒人機(jī)體里面針對(duì)這一病原體特異的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗體，抵抗病毒，使受試者不會(huì)發(fā)病。

手足口疫苗的國(guó)際研究現(xiàn)狀如何？

雖然中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所所研制的腸道病毒71型滅活疫苗（人二倍體細(xì)胞）是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的、針對(duì)EV71引起的手足口病的產(chǎn)品，但是同為我國(guó)首批允許進(jìn)行臨床試驗(yàn)的其他兩家公司（北京科興生物制品有限公司（于2015年12月30日獲批上市）和北京微谷生物醫(yī)藥有限公司（正在最后審批階段））的進(jìn)度也不相上下。這兩家的產(chǎn)品類似，均以猴源vero細(xì)胞為制備基質(zhì)，也均為滅活型疫苗。除了我國(guó)在研制該疫苗以外，還有新加坡、中國(guó)臺(tái)灣也在開(kāi)展相關(guān)的EV71滅活疫苗的研究，但是他們尚未開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)，如需上市還有待時(shí)日。其他類型的EV71疫苗也均在臨床前研究階段。