沈曉伶　宋毓飛　張謝

[摘要] 目的 通過核磁共振腦功能成像觀察女性腸易激綜合征患者（irritable bowel syndrome，IBS）及正常人在直腸刺激時腦內(nèi)活動區(qū)表現(xiàn)的差異，探究腸易激綜合征的發(fā)病機制。 方法 根據(jù)綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表對2013年6月～2014年9月間20例女性IBS患者進行精神心理評估并分組，同時將入選的20例女性IBS患者和9例健康對照組分別應用血氧水平依賴性功能性磁共振成像技術，給予直腸氣囊擴張刺激試驗，記錄腦內(nèi)激活情況。 結果 在直腸刺激為40 mL時，正常組激活的腦數(shù)點為4個，IBS焦慮組為2個，IBS非焦慮組為10個；在直腸刺激為80 mL時，正常組激活的腦數(shù)點為3個，IBS焦慮組為22個，IBS非焦慮組無有效激活；在直腸刺激為120 mL時，正常組無有效激活，IBS焦慮組為2個，IBS非焦慮組為2個。故IBS組及正常組腦內(nèi)激活情況與給予的刺激強度并不成正比，但焦慮IBS組在給予80 mL、120 mL刺激時腦內(nèi)激活情況明顯強于對照組及非焦慮組。 結論 核磁共振腦功能成像可以客觀記錄IBS患者在接受刺激時腦內(nèi)的激活變化情況，其結果與心理測試基本同步，焦慮/抑郁的IBS患者可能在接受心理治療后可獲得更大的收益。

[關鍵詞] 腸易激綜合征；核磁共振腦功能成像技術；焦慮抑郁量表

[中圖分類號] R574；R445.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）16-0096-05

[Abstract] Objective To study the brain activity zone of the woman with irritable bowel syndrome（IBS） and normal controls by functional magnetic resonance imaging and explore the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Methods 20 female IBS patients from Jun 2013 and Sep 2014 were recruited for this study. The IBS patients were accepted psychological assessments and classify according to the Hospital Anxiety and Depression Scale （HADS）. While enrolled 20 female IBS patients and 9 healthy controls were applied blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging（f-MRI）， giving rectal balloon distention test， recorded brain activation. Results When rectal irritation as 40 mL，normal activation of brain several points to 4， IBS anxiety group point 2， IBS non-anxiety group point 10； when rectal irritation as 80 mL， normal activation of brain several points 3， IBS anxiety group point 22， IBS non-anxiety group without a valid activation； when the rectal irritation to 120 mL， normal group without a valid activation， IBS anxiety group point 2， IBS without anxiety group point 2. Therefore IBS group and normal brain activation and stimulation intensity given not proportional， but anxiety IBS group given 80 mL， 120 mL stimulus when the brain activation was significantly stronger than in the control group and non-anxiety group. Conclusion The brain activation changes of the IBS patients could be recorded objectively by the fMRI and consistent with the psychological tests. IBS patients with anxiety or depression may obtain greater benefit when they received psychological treatment.

[Key words] Irritable bowel syndrome； Functional magnetic resonance imaging； Hospital anxiety and depression scale

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性胃腸病，病程長，臨床上尤以女性多見。以往認為多數(shù)IBS患者存在精神、心理異常，精神因素影響病程，但往往缺乏有效的客觀評價指標。本研究旨在通過應用臨床心理評估并結合核磁共振腦功能成像技術（functional magnetic resonance imaging，fMRI）觀察女性患者及正常人在直腸刺激時腦內(nèi)活動區(qū)的表現(xiàn)，從根本上進一步探究IBS的發(fā)病機制，用于指導臨床，評價心理因素在其發(fā)病中的意義及特殊心理治療的反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象：2013年6月～2014年9月本院門診及住院部確診的IBS腹瀉型[根據(jù)羅馬Ⅲ標準對IBS的分型： IBS腹瀉型（IBS-D）稀/水便>25%]女性患者20例，最小年齡17歲，最大年齡69歲，平均43歲。其中病程<5年9例，≥5年11例。選擇健康女性志愿者9例，最小年齡25歲，最大者年齡58歲，平均年齡48歲。本文選取的以上研究對象均遵循自愿原則，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據(jù)綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表（The Hospital Anxiety and Depression Scale，HAD）對所有入選的IBS患者進行精神心理評估打分并進行分組：分為焦慮/抑郁組和非焦慮/抑郁組。以9分為分組標準：即將A或D≥9分的劃為焦慮/抑郁組。

1.2.2 方法 將入選的IBS患者和健康對照組分別應用血氧水平依賴性功能性磁共振成像（BOLD-fMRI）技術，給予目前研究IBS患者內(nèi)臟高敏感性公認的直腸氣囊擴張刺激試驗。具體過程如下：（1）受試時保持室內(nèi)安靜、溫暖，光線以暗淡為適宜，盡可能使受試者感到舒適，于檢查前15 d停用治療IBS藥物，檢查前空腹，避免食物、藥物對測試結果的影響。同時使受試者了解該檢測的安全性，消除受試者的恐懼心理。（2）受試者排空直腸，取左側臥位，雙側髖關節(jié)屈曲90°，全身放松，將符合試驗要求的導管和未充氣的氣囊經(jīng)潤滑劑潤滑后由肛門插入距離肛門約10 cm的直腸。（3）進行fMRI檢查，刺激方式采取“基線-刺激”的試驗模式，靜息30 s，刺激30 s，氣囊擴張刺激持續(xù)30 s，作為一個周期，反復刺激3個周期作為一個序列，靜息時排空氣囊內(nèi)氣體。第1個序列中以40 mL拉丁方順序排列作為3個周期中刺激的容積量，第2個序列以80 mL拉丁方順序刺激，第3個序列以120 mL拉丁方順序刺激。受試者共完成3個序列，每個序列用時3 min，手工注氣5 s內(nèi)完成，以減少注氣刺激對fMRl信號的干擾。所有圖像通過SPM8軟件進行圖像后處理及統(tǒng)計計算。獲得感興趣區(qū)域（region of interest，RoI）的面積差異，定量分析信號強度及定位。

1.2.3 fMRI圖像采集和后處理 應用GE Discovery MR750 3T MRI系統(tǒng)和八通道頭顱線圈（美國GE Heahhcare公司）。結構像為3D-Bravo序列。包括Fast、Irp、ZIPSl2、ZIP2、Asset、軸向切面，模式3D。翻轉角15°，矩陣128×128，視野24 cm，層厚1，2 mm連續(xù)。掃描時間為2 min 58 s，范圍全腦。功能像為EPI序列，包括EPI、Asset、fMRI。掃描基線為前后聯(lián)合斜切，模式2D；EPI重復時間（time of repetition，TR）3000 ms，回波時間（time of echo，TE）40 ms，翻轉角90°。矩陣128×128，激勵1次。層厚5 mm，無間距，視野24 cm，掃描時間為3 min，范圍全腦。

所有原始圖像轉換為DICOM圖像，經(jīng)過分區(qū)及圖像轉換后進入SPM8軟件分析程序，通過時間校正、頭動校正、結構-功能圖像對齊、空間位置標準化和空間過濾。

完成圖像處理后，采用one sample t檢驗（FDR P<0.05，簇大小≥10體素）進行組分析，通過xjview插件獲得每個組激活圖、激活的灰質結構及其激活體素的數(shù)目、激活簇內(nèi)強度最大值的坐標。

2 結果

2.1 IBS組和正常組精神心理評估比較

IBS組心理測試評分為17、10、6、3、5、3、11、13、3、4、22、19、23、26、5、7、15、2、8、4，均數(shù)（10.30±3.59）。而正常組心理測試評分為2、7、3、4、4、5、5、3、4，均數(shù)（4.11±1.45）。正常組與IBS組心理測試有統(tǒng)計學意義（t=2.40，P=0.02）。同時，IBS<5年的心理測試評分10、3、3、11、13、3、5、2、8，均數(shù)（6.44±2.13）；IBS≥5年，心理測試評分為17、6、5、4、22、19、23、26、7、15、4，均數(shù)（13.45±4.45）。IBS≥5與<5比較差異有統(tǒng)計學意義（t=2.27，P=0.04）。

2.2 IBS組和正常組的腦功能成像研究比較

根據(jù)相應的腦網(wǎng)絡坐標，女性IBS患者心理測試為非焦慮/抑郁組在直腸注氣40 mL時激活的腦功能區(qū)主要有：緣上回、左側小腦后葉、羅蘭氏島蓋、島蓋部額下回、左腦頂下緣角回，見表1。女性IBS患者心理測試為非焦慮/抑郁組在直腸注氣120 mL時激活的腦功能區(qū)主要為：右側顳葉、羅蘭氏島蓋，見表2。女性IBS患者心理測試為焦慮/抑郁組在直腸注氣40 mL時主要激活的腦功能區(qū)為：腦白質、右腦眶部額下回，見表3。女性IBS患者心理測試為焦慮/抑郁組在直腸注氣80 mL時主要激活的腦功能區(qū)為：右側小腦4、5區(qū)、右側殼核、右側顳中回、腦白質、右側舌葉、左側丘腦、右腦枕中回、右側顳葉、右側丘腦、右側尾狀核、枕中回、左側背外側額上回、右側內(nèi)側額上回、左腦內(nèi)側和旁扣帶腦回，見表4。女性IBS患者心理測試為焦慮/抑郁組在直腸注氣120 mL時主要激活的腦功能區(qū)為：左側顳葉、額內(nèi)側回，見表5。正常女性對照組在直腸刺激40 mL，主要激活的腦功能區(qū)為：右側梭狀回，右側島葉，右側顳上回，見表6。正常女性對照組在直腸刺激80 mL，主要激活的腦功能區(qū)為：腦白質、左側枕中回，見表7。

總結：在直腸刺激為40 mL時，正常組激活的腦數(shù)點為4個，IBS焦慮組為2個，非焦慮組為10個；在直腸刺激為80 mL時正常組激活的腦數(shù)點為3個，IBS焦慮組為22個，非焦慮組無有效激活，在直腸刺激為120 mL時，正常組無有效激活，IBS焦慮組為2個，非焦慮組為2個。故IBS組及正常組腦內(nèi)激活情況與給予的刺激強度并不成正比，但焦慮IBS組在給予80 mL、120 mL刺激時腦內(nèi)激活情況明顯強于對照組及非焦慮組。見表8。

3討論

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種極為常見的功能性胃腸病，雖然IBS不是一種威脅生命的疾病，但它發(fā)病率高、病程長、藥物治療效果差，而且部分患者的臨床癥狀比較重，嚴重影響其生活質量，且對社會經(jīng)濟造成嚴重負擔。目前認為IBS是一種病因和發(fā)病機制尚不完全清楚[1]，仍處于探索階段的疾病。Alexa Orand等[2]研究認為某些特定受體可能跟IBS的發(fā)病或疾病加重有關。因此加強有關IBS的發(fā)病機制的研究，對于提高IBS患者的生活質量及避免大量醫(yī)療資源浪費是極其必要的。

神經(jīng)胃腸病學研究的發(fā)展為IBS發(fā)病機制的研究提供了新的思路，已經(jīng)明確：胃腸道是人體內(nèi)唯一一個由中樞神經(jīng)（CNS）、腸神經(jīng)（ENS）和自主神經(jīng)共同支配的系統(tǒng)。ENS是獨立于CNS以外的神經(jīng)結構，它合成和釋放多種腦腸肽（如5-羥色胺、P物質、降鈣素基因相關肽等），這些腦腸肽同時也存在于CNS中。CNS、ENS和腦腸肽形成了一個龐大的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡，組成了大腦的感情認知中心與腸道功能內(nèi)臟傳感器的一種雙向連接模式。這種胃腸道與CNS之間相互聯(lián)系、相互作用，并在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡就被稱為腦-腸軸。加強對腦-腸軸的研究有助于從根本上進一步探究IBS的發(fā)病機制，并可用于指導臨床，有助于確定患者的特征，評價心理因素在其發(fā)病中的意義及并預測其對特殊心理治療的反應。

由于無法在人體中直接評價腦-腸軸的功能，所以目前我們對腦-腸軸的認識還不十分清楚，因此對中樞神經(jīng)系統(tǒng)在IBS中作用的研究也顯得非常困難。磁共振技術（magnetic resonance imaging，MRI）的發(fā)展使得其在IBS研究中的作用越來越明顯。L Marciani[3]等通過MRI觀察聚乙二醇對結腸運動的影響。SE Pritchard等[4]通過進食后的胃腸道MRI數(shù)據(jù)得知腹瀉型IBS患者結腸運動較正常組快。Benjamin M Ellingson等[5]甚至通過彌散張量成像研究IBS患者腦內(nèi)顯微結構的變化推測IBS患者存在長期的腦內(nèi)顯微結構的變化，尤其是在跟感覺相關的區(qū)域以及丘腦皮質區(qū)域較正常人存在差異。而近年來，核磁共振腦功能成像技術（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的出現(xiàn)填補了科學家對腦-腸軸的認識的空白[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者的大腦皮質的活動性與內(nèi)臟感覺IBS癥狀呈現(xiàn)同步改變的現(xiàn)象[7]。各種類型IBS患者對胃腸道充盈擴張、腸肌收縮等生理現(xiàn)象極為敏感，較易感到疼痛痛閾下降，內(nèi)臟敏感性的異常增強可能是IBS的重要病理生理機制之一。而各種社會心理因素介導的中樞作用更能影響痛閾。國外有學者通過功能性腦功能成像研究了動物中甚至IBS患者的內(nèi)臟高敏感性，而國內(nèi)此方面研究不多。食管、胃遠端和直腸是此類研究IBS患者內(nèi)臟高敏感性公認的常用的胃腸道的刺激部位。Johnson AC等[8]用腦功能成像研究了大老鼠的杏仁核對于內(nèi)臟刺激的反應，從動物實驗上驗證了用腦功能成像來研究IBS患者在腹痛和焦慮時杏仁核活動的改變的臨床觀察是可行的。Zhu等[9]團隊則通過幼鼠IBS模型中fMRI的變化的研究，發(fā)現(xiàn)IBS模型組較正常對照組對直腸球囊刺激的敏感性更高，而IBS模型中主要被激活的腦功能區(qū)域包括島葉、前額皮質、和丘腦。Elsenbruch S等[10]用腦功能成像對IBS患者的內(nèi)臟高敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)，在直腸刺激試驗中IBS患者反應較對照組更為強烈，而這種反應與患者本身的主觀感覺有關，而非直腸的壓力有關。而Seminowicz DA等[11] 與Blankstein U等[12]的研究同樣發(fā)現(xiàn)IBS患者存在著腦灰質認識功能及下丘腦異常。但對其中許多細節(jié)尚無定論。近年來，此類研究顯得越來越細致。Schmid J等[13]用腦功能成像研究發(fā)現(xiàn)IBS與UC及正常健康者之間對安慰劑反應存在明顯不同。Aizawa E等[14]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者相對于正常對照者對于刺激在島葉活動增強，背外側前額葉皮層活動減少。而Lee HF等[15]則發(fā)現(xiàn)IBS患者在島葉、扣帶束皮質、腹外側前額葉皮層活動增強。甚至已經(jīng)有學者通過fMRI來評價某些特殊治療對于IBS療效：Yi Zhu等[16]用直腸球囊擴展的刺激方法，通過功能性腦功能成像研究發(fā)現(xiàn)艾灸可以改善腹瀉型IBS的癥狀。而Ma XP等[17]也是通過腦功能成像研究發(fā)現(xiàn)針灸對IBS同樣有一定作用。本次研究中我們以腦成像數(shù)據(jù)為支撐，基于圖論的復雜腦網(wǎng)絡分析實現(xiàn)了在大尺度上對于大腦的整體定量分析，克服了傳統(tǒng)改變研究僅關注少數(shù)幾個腦區(qū)的缺點。本次研究中我們發(fā)現(xiàn)IBS組及正常組腦內(nèi)激活情況與給予的刺激強度并不成正比，推測是否與性別、樣本數(shù)等因素有關。但焦慮IBS組在給予80 mL、120 mL刺激時腦內(nèi)激活情況明顯強于對照組及非焦慮組。故此我們推測焦慮/抑郁的IBS患者可能在接受心理治療后可獲得更大的收益。Mats BO Lowén等[18]研究也發(fā)現(xiàn)催眠和良好的教育可以通過不同機制可以對內(nèi)臟刺激敏感性發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Jennifer Labus等[19]研究結果與我們相近，同樣發(fā)現(xiàn)女性IBS患者存在腦網(wǎng)絡區(qū)域的變化。我們此次試驗僅對女性腸易激綜合征的腦功能成像研究與傳統(tǒng)的心理測試的比較進行了初探索，并未涉及性別的差異的研究，但通過文獻查閱我們得知有學者[20]發(fā)現(xiàn)IBS患者存在一定的性別差異，故其推測不管性激素是否是IBS的主要病因之一，其與IBS的癥狀發(fā)生有一定相關性，同時也認為目前對于這類的研究卻是及其有限的，有賴于進一步深入研究。Jui-Yang Hong等[21]研究發(fā)現(xiàn)女性IBS患者較男性患者的島葉激活更為嚴重，而男性患者相對在運動區(qū)的激活更為活躍。故推測功能性腦功能成像在研究性別相關的IBS患者的差距方面有一定價值。Jui-Yang Hong等[22]同時也發(fā)現(xiàn)不同性別的慢性腹痛患者的前腦功能變化存在差異，提示前腦在功能性疾病中發(fā)揮重要作用。Jennifer S Labus等[23]研究則發(fā)現(xiàn)男性IBS患者在皮質變化較女性患者明顯。故下一步我們將著力進行IBS不同性別組間的研究以及不同IBS亞型間區(qū)別的研究。

[參考文獻]

[1] Massimo Bellini，Dario Gambaccini，Cristina Stasi. Irritable bowel syndrome：A disease still searching for pathogenesis，diagnosis and therapy[J]. World J Gastroenterol，2014， 20（27）： 8807-8820.

[2] Alexa Orand，Arpana Gupta，Wendy Shih. Catecholaminergic gene polymorphisms are associated with GI symptoms and morphological brain changes in irritable bowel syndrome[J]. PLoS One，2015，10（8）：e0135910.

[3] L Marciani，KC Garsed，CL Hoad.Stimulation of colonic motility by oral PEG electrolyte bowel preparation assessed by MRI：Comparison of split[J]. Neurogastroenterol Motil，2014，26（10）：1426-1436.

[4] SE Pritchard， L Marciani， KC Garsed. Fasting and postprandial volumes of the undisturbed colon：Normal values and changes in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome measured using serial MRI[J]. Neurogastroenterol Motil，2014，26（1）：124-130.

[5] Benjamin M Ellingson，Emeran Mayer MD，Robert J Harris BS. Diffusion tensor imaging （DTI） detects microstructural reorganization in the brain associated with chronic irritable bowel syndrome（IBS）[J]. Pain，2013，154（9）：1528-1541.

[6] Katja Wiech，Robert Edwards，Graham Lorimer Moseley.Dissociable neural mechanisms underlying the modulation of pain and anxiety？ An fMRI pilot study[J]. PLoS One，2014， 9（12）：e110654.

[7] Ma X，Li S，Tian J. Altered brain spontaneous activity and connectivity network in irritable bowel syndrome patients：A resting-state fMRI study[J]. Clin Neurophysiol，2015， 126（6）： 1190-1197.

[8] Johnson AC，Myers B，Lazovic J，et al. Brain activation in response to visceral stimulation in rats with amygdala implants of corticosterone：An FMRI study[J]. PLoS One，2010， 5（1）：e8573.

[9] Zhu XP，Zhu XL，Chen WC. The application of functional magnetic resonance imaging in an infant rat model of irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterol Res Pract，2014， 2014：473846.

[10] Elsenbruch S，Rosenberger C，Enck P. Affective disturbances modulate the neural processing of visceral pain stimuli in irritable bowel syndrome：An fMRI study[J]. Gut，2010，59（4）：489-495.

[11] Seminowicz DA， Labus JS， Bueller JA. Regional gray matter density changes in brains of patients with irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology，2010，139（1）：48-57.

[12] Blankstein U，Chen J，Diamant NE. Altered brain structure in irritable bowel syndrome：Potential contributions of pre-existing and disease-driven factors[J]. Gastroenterology，2010，138（5）：1783-1789.

[13] Schmid J，Langhorst J，Ga F. Placebo analgesia in patients with functional and organic abdominal pain：A fMRI study in IBS，UC and healthy volunteers[J]. Gut，2015， 64（3）：418-427.

[14] Aizawa E，Sato Y，Kochiyama T. Altered cognitive function of prefrontal cortex during error feedback in patients with irritable bowel syndrome， based on FMRI and dynamic causal modeling[J]. Gastroenterology，2012，143 （5）： 1188-1198.

[15] Lee HF，Hsieh JC，Lu CL . Enhanced affect/cognition-related brain responses during visceral placebo analgesia in irritable bowel syndrome patients[J]. Pain，2012，153 （6）： 1301-1310.

[16] Zhu Y，Wu ZY，Ma XP，et al. Brain regions involved in moxibustion-induced analgesia in irritable bowel syndrome with diarrhea：A functional magnetic resonance imaging study[J]. BMC Complement Altern Med，2014， 14：500.

[17] Ma XP，Jue Hong，Cai-Ping. An acupuncture-moxibustion in treating irritable bowel syndrome：How does it work？[J].World J Gastroenterol，2014，20（20）：6044-6054.

[18] Mats BO Lowén，MD Emeran A，Mayer Professor，et al. Effect of hypnotherapy and educational intervention on brain response to visceral stimulusin the irritable bowel syndrome[J]. Aliment Pharmacol Ther，2013，37（12）： 1184-1197.

[19] Jennifer Labus，Ivo D Dinov，Zhiguo Jiang. Irritable bowel syndrome in female patients is associated with alterations in structural brain networks[J]. Pain，2014，155（1）：137-149.

[20] Mathieu Meleine，Julien Matricon. Gender-related differences in irritable bowel syndrome：Potential mechanisms of sex hormones[J]. World J Gastroenterol，2014，20（22）：6725-6743.

[21] Jui-Yang Hong，Lisa A. Kilpatrick，Jennifer Labus. Patients with chronic visceral pain show sex-related alterations in intrinsic oscillations of the resting brain[J]. J Neurosci，2013，33（29）： 11994-12002.

[22] Jui-Yang Hong，Lisa A Kilpatrick，Jennifer S Labus. Sex and disease-related alterations of anterior insula functional connectivity in chronic abdominal pain[J]. Neurosci，2014，34（43）：14252-14259.

[23] Jennifer S Labus，Arpana Gupta，Kristen Coveleskie. Sex differences in emotion-related cognitive processes in Irritable bowel syndrome and healthy control subjects[J].Pain，2013，154（10）：2088-2099.

（收稿日期：2016-01-07）