蔡曉鵬

對(duì)于全球所有的創(chuàng)新藥企而言，保持自身研發(fā)的穩(wěn)健產(chǎn)出曾經(jīng)是很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的通關(guān)秘訣，但是隨著研發(fā)革命性的新藥越來(lái)越難，新的研發(fā)方向?qū)映霾桓F，研發(fā)成本越來(lái)越高，也使得他們開(kāi)始思考維持研發(fā)線的分布均勻，需要更多研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈上的合作方式。好消息是，他們資金鏈充裕。

吉利德是一個(gè)很好的例子。從2005年的190億美元市值飆升到現(xiàn)在的1070億美元市值，得益于它的抗病菌研發(fā)線和產(chǎn)品線的穩(wěn)健增長(zhǎng)。吉利德的HIV部門除了在市場(chǎng)上取得極為明顯的領(lǐng)先地位外，其研發(fā)線不斷通過(guò)雞尾酒式復(fù)方療法保持一種穩(wěn)定的更新節(jié)奏。從2001年的第一個(gè)HIV/AIDS藥Viread起，持續(xù)的貢獻(xiàn)了Emtriva（2003），Truvada（2004），Atripla（2006），Complera（2011），Stribild（2012），Vitekta（2014），Tybost（2014），Genvoya（2015），Odefsey（2016），Descovy（2016）。因此HIV/AIDS研發(fā)部是吉利德科學(xué)公司安身立命的基石。

另一方面，從2011年底收購(gòu)在研丙肝新藥開(kāi)始，幾年的時(shí)間里，吉利德市值跳躍式增長(zhǎng)了數(shù)倍，最高的時(shí)候甚至達(dá)到1500億美元。成也蕭何，敗也蕭何。從2013年第一個(gè)HCV藥Sovaldi， 到Harvoni（2014）， 再到Epclusa（2016），盡管新藥在密集地更新?lián)Q代，但由于這些HCV藥的極高治愈率，市場(chǎng)的規(guī)模將不可持續(xù)。因此今年起吉利德的銷售已經(jīng)明顯下降，盡管整體來(lái)說(shuō)其研發(fā)線仍很強(qiáng)大，卻留下一個(gè)巨大的短期失檔。這也就是市場(chǎng)一味督促吉利德通過(guò)收購(gòu)以彌補(bǔ)營(yíng)收落差的原因。

吉利德的例子并不是一則始終高大上的范例，舉這個(gè)例子只不過(guò)是為了從多個(gè)面相來(lái)討論真正的創(chuàng)新型大藥廠們?nèi)绾尾拍芡ㄟ^(guò)各種方式讓自己的研發(fā)線更加穩(wěn)健。

第一技：大公司并購(gòu)

為了應(yīng)付專利懸崖和可預(yù)計(jì)的營(yíng)收減少，10年間發(fā)生不少大公司并購(gòu)案例。著名的例子包括輝瑞并購(gòu)惠氏和默沙東并購(gòu)先靈葆雅等。這種大規(guī)模合并的后果就是動(dòng)輒上萬(wàn)人的裁員和研發(fā)線的大規(guī)模整合，一些后來(lái)發(fā)現(xiàn)有希望的在研產(chǎn)品也可能在混亂中流出到小公司中。與其說(shuō)是加強(qiáng)研發(fā)線，這種大規(guī)模并購(gòu)本質(zhì)來(lái)說(shuō)更像是一種金融工程。這種合并的一個(gè)后遺癥是公司各部分更加臃腫、更加官僚化，一些研發(fā)進(jìn)度反而變得拖沓。為了應(yīng)付這種情況，就需要不斷地縮減內(nèi)部架構(gòu)資源，并把很多項(xiàng)目外包出去。這也就可以理解何以這十年CRO公司茁壯成長(zhǎng)，從業(yè)人員翻番。

第二技：CRO崛起和虛擬公司

過(guò)去的十年里CRO從輝瑞和默沙東這樣的大公司中獲得源源不斷的訂單，因此也崛起了不少公司。比較有名的包括昆泰， PRA， PPD， 科文斯， Parexel，inVentive Health， Charles River Laboratories， Chiltern， 和INC Research等等。中國(guó)著名的CRO藥明康德也是適逢其時(shí)，成長(zhǎng)非常迅速。

除了這些全功能的CRO公司，還有大量的提供某部分項(xiàng)目服務(wù)的提供商FSP公司也迅速成長(zhǎng)著。整個(gè)市場(chǎng)預(yù)計(jì)到2017年超過(guò)320億美元。放眼今天，可以說(shuō)，幾乎沒(méi)有一個(gè)藥能夠完全脫離CRO公司的參與。包括藥明康德在內(nèi)的一些CRO發(fā)展到一定階段，也都躍躍欲試自己開(kāi)發(fā)新藥，還有建立自己的風(fēng)投部門，拓展版圖。

伴隨CRO行業(yè)崛起的另外一個(gè)現(xiàn)象就是出現(xiàn)一些虛擬公司。藥物研發(fā)行業(yè)是一個(gè)知識(shí)密集型的行業(yè)，同時(shí)也是一個(gè)高成本的行業(yè)，虛擬的研發(fā)公司恰恰提供另外一個(gè)方向的可能：幾乎沒(méi)有雇員，沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室，沒(méi)有臨床開(kāi)發(fā)人員，沒(méi)有生產(chǎn)工廠，因?yàn)槿慷伎梢酝獍鋈?。在這個(gè)虛擬商業(yè)模型背后需要的是特別有行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的管理人員去協(xié)調(diào)一切并保證資金支持的連續(xù)性。圣地亞哥的Tioga Pharmaceuticals公司就是一個(gè)例子，這個(gè)公司只有兩個(gè)全職員工，有藥物處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，還獲得FDA的快速審評(píng)認(rèn)定資格。另外一個(gè)例子就是Alkeus Pharmaceuticals，全公司沒(méi)有發(fā)薪水的員工，創(chuàng)建者Leonide Saad還經(jīng)常去麻省理工蹭教室用來(lái)開(kāi)會(huì)。這樣的小型初創(chuàng)公司也有成百上千，有成功的也有失敗的。

第三技：資產(chǎn)再配置

除了外包之外，大公司優(yōu)化其研發(fā)開(kāi)發(fā)線的另外一個(gè)手段就是資產(chǎn)再配置。方法包括剝離，出售，互換，或聯(lián)合合作部分在研產(chǎn)品。

剝離的例子有2013年艾伯維從雅培分離出來(lái)，艾伯維專注新藥研發(fā)，而老的雅培則保留醫(yī)療器械和大眾消費(fèi)品等部門。此外，還包括艾爾建把仿制藥業(yè)務(wù)出售給最大仿制藥公司梯瓦，百時(shí)美施貴寶把糖尿病業(yè)務(wù)出售給阿斯利康， 葛蘭素史克把腫瘤業(yè)務(wù)賣給諾華，而諾華則把疫苗業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)讓給葛蘭素史克。

而聯(lián)合的案例包括葛蘭素史克和輝瑞匯集旗下的艾滋病藥業(yè)務(wù)組建ViiV Healthcare公司。

第四技：傳統(tǒng)的收購(gòu)和授權(quán)合作

大公司的專利懸崖加上內(nèi)部的研發(fā)無(wú)法保持公司發(fā)展的速度，但因?yàn)橛械氖乾F(xiàn)金，所以這十年迅速發(fā)展了各種各樣的辦法來(lái)發(fā)展自己的編外研發(fā)線。拓展研發(fā)線的主流方法仍然是收購(gòu)或者授權(quán)合作。大公司至少75%以上的藥物都是通過(guò)收購(gòu)或合作獲得的。隨著大公司越來(lái)越依靠這種外來(lái)的研發(fā)產(chǎn)品，公司的商業(yè)開(kāi)發(fā)部門和研發(fā)部門的聯(lián)系也變得越來(lái)越緊密。

很多重磅的項(xiàng)目幾乎都是靠收購(gòu)或合作獲得的。例子包括吉利德收購(gòu)Pharmaset獲得Sofosbuvir，百時(shí)美施貴寶收購(gòu)Medarex獲得Nivolumab和Ipilimumab， 默沙東并購(gòu)先靈葆雅后獲得的Pembrolizumab， 強(qiáng)生和Pharmacyclics合作獲得Ibrutinib一半權(quán)利，等等。一些生物科技公司發(fā)展到一定階段，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的研發(fā)能力，也往往被整體吞并掉。例如羅氏收購(gòu)基因泰克，阿斯利康收購(gòu)Medimmune， 賽諾菲收購(gòu)健贊， 武田制藥收購(gòu)millennium等。這類收購(gòu)發(fā)生后，往往仍然讓其獨(dú)立運(yùn)營(yíng)。

通過(guò)授權(quán)引入也是另外一大手段，這往往發(fā)生在臨床早期階段。一方面處于早期的在研藥，其風(fēng)險(xiǎn)還沒(méi)有完全排除，所以大公司喜歡通過(guò)合作授權(quán)的方式，給予較少的首付款；而對(duì)于小公司來(lái)說(shuō)，急需大量資金進(jìn)行下一步臨床開(kāi)發(fā)，和大公司合作不僅獲得資金支持，也能獲得豐富的項(xiàng)目開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，從而降低風(fēng)險(xiǎn)提高成功率。一個(gè)和大公司合作的產(chǎn)品，往往價(jià)值也會(huì)大增，因?yàn)檫@相當(dāng)于被驗(yàn)證過(guò)。

第五技：公司風(fēng)投

為了拓展研發(fā)線，近些年來(lái)大藥企們還仿照風(fēng)投公司，創(chuàng)建自己的風(fēng)投部門或獨(dú)立實(shí)體。包括葛蘭素史克、禮來(lái)、諾華、輝瑞、默沙東、安進(jìn)、新基等等都建立自己的風(fēng)投基金。這些風(fēng)投基金很大程度已經(jīng)離開(kāi)母公司的決策，獨(dú)立決策去投資非常早期的一些初創(chuàng)公司，而退出機(jī)制也和風(fēng)投公司一模一樣。

因?yàn)橛羞@些公司風(fēng)投的存在，且相對(duì)獨(dú)立，研發(fā)就可以跳出窠臼，逃離一些固有思維，更激進(jìn)地去擁抱最新最前衛(wèi)的技術(shù)。這些還處于苗頭的新技術(shù)由于具有巨大潛力但又非常早期，大公司是不大可能用收購(gòu)和合作來(lái)覆蓋到的。因此，這種公司風(fēng)投的方式就能夠進(jìn)一步拓展研發(fā)線，跟進(jìn)時(shí)代最前沿的技術(shù)。

近些年不少收購(gòu)案背后都活躍著這些風(fēng)投公司。比如被吉利德收購(gòu)的Nimbus就有葛蘭素史克和禮來(lái)風(fēng)投的投資，強(qiáng)生2014年收購(gòu)的Alios BioPharma背后就有諾華、葛蘭素史克、諾和諾德和羅氏的風(fēng)投，這樣的例子非常多，大公司非常擅長(zhǎng)利用它們手頭的現(xiàn)金和豐富的經(jīng)驗(yàn)。

第六技：公開(kāi)創(chuàng)新模型

大公司用各種辦法和大學(xué)、研究所合作，今年來(lái)在投資行業(yè)倡導(dǎo)的公開(kāi)創(chuàng)新模型屬于這一類。

這種模式把研發(fā)拓展到學(xué)院里，類似于NIH這樣的國(guó)立科研機(jī)構(gòu)。例如輝瑞的療法創(chuàng)新中心在美國(guó)生物科技公司最熱門的地方包括波士頓、舊金山、圣地亞哥和紐約建立辦公室，把科學(xué)家和學(xué)院研究者直接放在一起共同研究。這個(gè)中心不僅和包括加州大學(xué)舊金山分校在內(nèi)的超過(guò)23個(gè)院校合作，給予他們研究經(jīng)費(fèi)，更開(kāi)放自己內(nèi)部資源供這些學(xué)院研究者使用。

其他例子還包括禮來(lái)的藥物探索公開(kāi)創(chuàng)新和阿斯利康的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物探索公開(kāi)創(chuàng)新。其他一線大公司如葛蘭素史克、優(yōu)時(shí)比、安進(jìn)、默沙東等等都有自己的公開(kāi)創(chuàng)新項(xiàng)目。

所有的這些編外研發(fā)幾乎涵蓋從學(xué)院的初期探索一直到最有價(jià)值的后期產(chǎn)品。這些努力就是打造一個(gè)靈活、生生不息的新藥研發(fā)臨床管線。大型公司不斷地演變?yōu)樽罱K產(chǎn)品開(kāi)發(fā)商，通過(guò)伸向行業(yè)的各個(gè)角落吸取營(yíng)養(yǎng)成分，也奠定這這些公司處于行業(yè)金字塔頂端的地位。