李強(qiáng)　黃玉仙　陳良

201508　上?！?fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科

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2015非酒精性脂肪性肝病研究現(xiàn)狀

李強(qiáng)黃玉仙陳良

201508上海復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明確肝損害因素的以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性非酒精性脂肪變性(simple non-alcoholic steatosis，NAS)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和NASH相關(guān)肝硬化。NAFLD呈全球流行趨勢，目前已成為發(fā)達(dá)國家慢性肝病的首要病因。NASH相關(guān)肝硬化僅次于慢性丙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化，居發(fā)達(dá)國家肝移植常見病因的第二位。隨著人民生活水平的提高，NAFLD的發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢。在不久的將來，NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)將成為肝移植的最常見病因。本文將從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、病情評估方法和治療等方面系統(tǒng)闡述NAFLD的研究現(xiàn)狀。

一、NAFLD的流行病學(xué)

在西方發(fā)達(dá)國家，NAFLD的人群患病率約在20%～30%。一些特殊人群中NAFLD的患病率更高，例如II型糖尿病患者中70%患有NAFLD、而肥胖患者NAFLD的患病率更高達(dá)90%[1]。近年來，數(shù)據(jù)顯示NAFLD在中東、遠(yuǎn)東、非洲、加勒比以及拉丁美洲的流行情況也與西方發(fā)達(dá)國家相似[2]。亞洲地區(qū)NAFLD的人群患病率約在15%～30%，糖尿病患者和肥胖患者中NAFLD的患病率均在50%以上[3]。通常而言，NASH占NAFLD的10%～30%，美國的流行病學(xué)資料顯示NASH的人群患病率約在3%，但NASH在肥胖人群中的患病率高達(dá)25%[1]。15%～20%的NASH最終會進(jìn)展為NASH相關(guān)肝硬化或HCC。改革開放來，我國人民生活水平得到很大提高，人群中NAFLD的發(fā)病率逐年上升，隨著慢性乙型肝炎防治措施的有效執(zhí)行，在不久的將來，NAFLD將成為我國慢性肝病的首要病因。

二、NAFLD的發(fā)病機(jī)制

近年，主流觀點(diǎn)認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征在肝臟的局部表現(xiàn)。符合如下5條標(biāo)準(zhǔn)中的兩條或兩條以上，即可診斷代謝綜合征：(1)糖耐量異常(空腹血糖>110 mg/dL)；(2)高甘油三酯血癥(>250 mg/dL)；(3)腹型肥胖(男性腰圍>40英寸；女性腰圍>35英寸)；(4)高血壓；(5)高密度脂蛋白降低(男性<40 mg/dL；女性<50 mg/dL)。有關(guān)NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程，目前主流觀點(diǎn)支持“多重打擊”學(xué)說[4]。第一重打擊主要是高脂飲食和/或胰島素抵抗引起肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)甘油三酯沉積，導(dǎo)致良性的肝細(xì)胞脂肪變性(肝細(xì)胞脂質(zhì)含量>5%)；在該階段，肝細(xì)胞脂肪變性是可逆的、不引起肝臟炎癥，但處于該階段的肝組織對第二重打擊高度敏感。第二重打擊主要是氧化應(yīng)激(脂肪酸過度氧化導(dǎo)致大量氧自由基形成)和線粒體內(nèi)膜上心磷脂的過氧化；氧化應(yīng)激產(chǎn)生過多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)、心磷脂的過氧化產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(lipid peroxide，LPO)，ROS和LPO最終導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體功能障礙、促炎細(xì)胞因子生成，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死。第三重打擊主要有palatine樣磷脂酶3(palatine-like phospholipase 3，PNPLA3)基因和妊娠區(qū)帶蛋白(Pregnancy Zone Protein，PZP)基因的參與[5， 6]；多項(xiàng)基因組學(xué)研究顯示NAFLD具有遺傳易感性，某些單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)與NAFLD的高發(fā)病率、嚴(yán)重的組織學(xué)改變以及病情進(jìn)展等密切相關(guān)[7]。PZP和PNPLA3基因的SNPs是NAFLD病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5， 7]。

三、NAFLD的臨床表現(xiàn)

NAFLD起病隱匿，進(jìn)展緩慢，早期多數(shù)無臨床癥狀，少數(shù)可出現(xiàn)右上腹不適、肝區(qū)隱痛或脹痛等非特異癥狀。嚴(yán)重的NASH患者可出現(xiàn)黃疸、食欲不振、惡心等癥狀。體格檢查發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者有腹型肥胖，部分患者可觸及肝臟腫大。當(dāng)發(fā)展至NASH相關(guān)肝硬化時(shí)，患者可出現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、黃疸、腹水等表現(xiàn)。多數(shù)NAFLD患者伴有糖尿病、高血壓、高脂血癥等，會出現(xiàn)相應(yīng)疾病的臨床表現(xiàn)。

四、NAFLD的診斷

由于NAFLD患者在進(jìn)展到肝硬化以前多數(shù)無臨床癥狀，因此早期診斷需要實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、必要時(shí)病理學(xué)檢查的輔助[8]。2012美國《NAFLD診療指南》推薦NAFLD診斷的兩個(gè)基本條件為：(1)影像學(xué)或組織學(xué)有肝脂肪變性的證據(jù)；(2)除外導(dǎo)致肝內(nèi)繼發(fā)性脂肪堆積的其他原因。

NAFLD患者實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為肝功能輕中度異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)多在1.5～4倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)，且通常以ALT增高為主(AST/ALT<1)。需要注意的是，ALT與AST正常并不能除外NAFLD，部分NASH甚至NASH相關(guān)代償期肝硬化患者可保持ALT與AST正常。經(jīng)腹部超聲顯像診斷NAFLD的準(zhǔn)確率約在70%～80%，具有價(jià)格低、無射線暴露等優(yōu)點(diǎn)。但超聲有一定的局限性，例如很難發(fā)現(xiàn)輕度NAS、無法區(qū)分NAS、NASH和NASH相關(guān)肝硬化、易受腹內(nèi)氣體干擾、腹型肥胖患者超聲顯像質(zhì)量較差、診斷準(zhǔn)確性受操作者水平干擾較大等。CT平掃發(fā)現(xiàn)肝臟密度普遍降低(肝/脾密度比值≤1)可考慮NAFLD的診斷，CT增強(qiáng)可增加NAFLD的診斷敏感性，根據(jù)肝/脾CT密度比值可初步判斷NAFLD的嚴(yán)重程度。但CT具有電離輻射且對于NAS的診斷敏感性不及超聲。MRI診斷NAS的敏感性比CT高，運(yùn)用MR評估的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-estimated proton density fat fraction，MRI-PDFF)技術(shù)可以測定肝臟脂肪含量，繪制全肝臟的脂肪圖，可精確反映NAFLD患者肝臟脂肪變性級別的高低[9]；運(yùn)用磁共振彈性顯像(MR elastography，MRE)可區(qū)分NASH與NASH相關(guān)肝硬化(敏感性85.4%、特異性88.4%)[10]。MRI診斷準(zhǔn)確度高、可發(fā)現(xiàn)輕度NAS、可區(qū)分NAS、NASH和NASH相關(guān)肝硬化，缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。肝組織病理學(xué)檢查是NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，病理特征為肝腺泡區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤以及竇周纖維化。

五、NAFLD的病情評估

NAFLD患者治療方案的選擇很大程度上取決于患者所處的疾病階段(NAS、NASH或NASH相關(guān)肝硬化)，不同的疾病階段需要不同的干預(yù)措施，因此一旦診斷NAFLD，就應(yīng)仔細(xì)對患者進(jìn)行病情評估[11]。肝組織病理學(xué)檢查是評估NAFLD病情的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于肝穿刺為有創(chuàng)操作，重復(fù)隨訪的依從性低，近年來研究出一系列預(yù)測NASH相關(guān)進(jìn)展性肝纖維化的無創(chuàng)評分系統(tǒng)，見表1。

六、NAFLD的治療

NAFLD的治療目標(biāo)是阻止病情進(jìn)展、改善肝組織炎癥、盡可能逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化、改善代謝綜合征、最終降低患者病死率。治療原則是根據(jù)病情制定相應(yīng)的干預(yù)措施：NAS患者通過改善生活方式即可延緩或阻止病情進(jìn)展，無需藥物治療；NASH患者肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很高，往往需要更加嚴(yán)格的生活方式改善，一旦改善生活方式療效不佳，可考慮藥物或減肥手術(shù)治療；NASH相關(guān)肝硬化患者，除防治并發(fā)癥外，最有效的治療方案是肝移植[2]。

(一)改善生活方式改善生活方式是NAFLD的基礎(chǔ)治療，主要通過調(diào)整飲食和增加鍛煉來實(shí)現(xiàn)。2012年美國《NAFLD診療指南》提出體質(zhì)量減輕3%～5%以上可減輕肝臟脂肪變性，體質(zhì)量減輕10%以上可改善肝臟炎癥(IB)[16]。Mummadi等[17]的研究顯示體質(zhì)量指數(shù)降低30%以上可使65%的NAFLD患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)。Akyuz等[18]的研究發(fā)現(xiàn)飲食調(diào)整+體育鍛煉在使NAFLD患者ALT復(fù)常方面優(yōu)于胰島素增敏劑二甲雙胍和羅格列酮。飲食調(diào)整方面要避免高糖膳食，每日糖攝入量不超過患者總體攝入能量的10%。近年研究發(fā)現(xiàn)ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFAs)具有促進(jìn)脂肪酸氧化分解、抑制脂肪酸合成的功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示高ω-6脂肪酸、無ω-3PUFAs的膳食是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。Parker等[20]的研究發(fā)現(xiàn)ω-3PUFAs可降低NAFLD患者肝臟脂肪含量。因此NAFLD患者應(yīng)適當(dāng)少食用富含ω-6脂肪酸的食物(大豆、玉米)、多食用富含ω-3PUFAs的食物(菜籽油、橄欖、魚類)。增加鍛煉方面目前以每周4次、每次持續(xù)30 min以上的有氧運(yùn)動(dòng)為宜。

表1　NASH相關(guān)進(jìn)展性肝纖維化的無創(chuàng)評分系統(tǒng)

(二)藥物治療NAFLD患者的治療藥物大致可分為抗氧化劑、胰島素增敏劑、抗炎藥物、減肥藥物和降糖藥物五大類。

(1)抗氧化劑抗氧化劑可通過阻斷NAFLD發(fā)病機(jī)制中的氧化應(yīng)激環(huán)節(jié)和心磷脂過氧化環(huán)節(jié)達(dá)到阻止NAFLD病情進(jìn)展的目的。PIVENS研究發(fā)現(xiàn)維生素E治療組(800 IU/d，96周)NASH患者肝臟炎癥改善率顯著高于安慰劑組(42%對19%，P<0.001)[21]。Lavine等[22]的研究顯示維生素E對兒童NASH患者同樣有效。2012美國《NAFLD診療指南》推薦維生素E(800 IU/d) 可作為無糖尿病的NASH患者的一線治療藥物(I B)；但由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，目前尚不推薦用于合并糖尿病的NASH以及NASH相關(guān)肝硬化或隱源性肝硬化患者(I C)[16]。需要注意的是，有報(bào)道稱長期大劑量(>400 IU/d)維生素E治療會增加腦出血[23]及前列腺癌[24]的發(fā)生率，甚至可能增加全因死亡率[25]。維生素E治療NAFLD的安全性尚需進(jìn)一步探討，臨床使用過程中應(yīng)慎重。

(2)胰島素增敏劑胰島素增敏劑可通過改善胰島素抵抗發(fā)揮阻止或逆轉(zhuǎn)NAFLD病情的作用，研究最多的是吡格列酮。PIVENS研究顯示吡格列酮治療組NASH患者肝臟炎癥改善率明顯高于安慰劑組(47%對21%，P=0.001)[21]。Boettcher等[26]的Meta分析表明，吡格列酮可減輕NASH患者肝臟脂肪變性、改善肝組織炎癥及纖維化評分。2012年美國《NAFLD診療指南》推薦吡格列酮用于改善生活方式干預(yù)治療失敗的進(jìn)展性NASH患者[16]。需要注意的是，有研究稱長期吡格列酮治療可導(dǎo)致NASH患者體質(zhì)量增加[21]、增加充血性心力衰竭[27]及膀胱癌[28]的發(fā)生率，因此長期治療的安全性問題值得關(guān)注和進(jìn)一步探討。

(3)抗炎藥物己酮可可堿是一種黃嘌呤衍生物，可通過拮抗腫瘤壞死因子(TNF)的致炎作用來減輕肝臟炎癥。Zein等[29]的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(randomized clinical trials，RCT)顯示己酮可可堿(400 mg 每天3次)治療1年可改善NASH患者的肝脂肪變性和肝組織炎癥。Van等[30]的研究顯示，己酮可可堿治療組NASH患者的ALT水平、肝臟脂肪變性及肝組織炎癥均較基線有所改善，但與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。己酮可可堿治療NAFLD的療效尚不確切，需要進(jìn)一步研究。

(4)減重藥物奧利司他是一種腸胰脂酶抑制劑，可通過抑制膳食中脂類的吸收到達(dá)減輕體質(zhì)量的目的。Zelber-Sagi等[31]的研究顯示，奧利司他可改善NAFLD患者的ALT水平、減輕肝臟脂肪變性。Harrison等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他+限制熱量攝入+維生素E治療組在減輕患者體質(zhì)量、改善肝酶指標(biāo)及肝臟組織學(xué)評分方面均與對照組(限制熱量攝入+維生素E)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚不能明確奧利司他是否能使NAFLD患者真正獲益。

(5)降糖藥物胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)是由腸黏膜朗格漢斯細(xì)胞分泌的一種肽類激素，可通過刺激胰島素分泌、增強(qiáng)胰島素的敏感性、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲等機(jī)制發(fā)揮降血糖作用。GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs)是GLP-1的類似物，具有GLP-1同樣的生物學(xué)活性，且半衰期較GLP-1長，僅需每日一次給藥。臨床常用的GLP-1RAs包括利拉魯肽和艾塞那肽。Vilsboll等[33]的Meta分析表明，利拉魯肽可有效降低2型糖尿病(T2DM)患者的ALT水平。Buse等[34]的研究顯示，T2DM患者在采用艾塞那肽治療2年后ALT水平較治療前明顯改善(平均改善11 IU/L)。Hopkins等[35]的研究表明，GLP-1RAs可使T2DM患者肝內(nèi)脂肪含量減少12.7%至21.3% 。Kenny等[36]報(bào)道了8例病理學(xué)確診的NASH患者，艾塞那肽治療28周后再次行肝組織學(xué)檢查，其中3例患者肝纖維化評分改善1分以上。上述研究表明，GLP-1RAs可改善T2DM患者的肝酶水平、減少T2DM患者肝臟脂肪含量、改善NASH相關(guān)肝纖維化評分。但GLP-1RAs對不伴有T2DM的NAFLD患者的療效尚不確切，需要進(jìn)一步探索。盡管既往有文獻(xiàn)報(bào)道GLP-1RAs有增加患者胰腺炎或胰腺癌發(fā)病率的可能，但2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布的聯(lián)合評估報(bào)告指出“在全面回顧GLP-1RAs多年來的安全性數(shù)據(jù)后，認(rèn)為文獻(xiàn)及媒體最近發(fā)布的有關(guān)GLP-1RAs與胰腺炎或胰腺癌之間因果關(guān)系的斷言與現(xiàn)有的研究證據(jù)不相符”[37]。 GLP-1RAs在NAFLD患者中具有一定應(yīng)用前景，但尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

(三)手術(shù)治療近年來，減肥手術(shù)在代謝綜合征的治療中扮演著越來越重要的角色，可通過減輕體質(zhì)量來提高患者對胰島素的敏感性、降低患者血脂水平，最終降低代謝綜合征相關(guān)的病死率[38]。NAFLD作為代謝綜合征的一部分，有從減肥手術(shù)中獲益的可能。Mummadi等[39]的Meta分析顯示，減肥手術(shù)可減輕NASH患者肝臟脂肪變性、改善肝臟炎癥和纖維化。Mathurin等[40]研究發(fā)現(xiàn)，胃束帶、胃內(nèi)水球及胃旁路三種手術(shù)方式在降低NASH活動(dòng)性評分、減輕肝臟脂肪變性和改善肝組織炎癥方面的療效無明顯差異。由于缺乏長期隨訪的數(shù)據(jù)支持，減肥手術(shù)治療NAFLD患者的安全性和有效性尚不十分明確，2012美國《NAFLD診療指南》指出將減肥手術(shù)作為NASH患者的一項(xiàng)成熟性治療手段還為時(shí)尚早(IB)[16]。

七、總結(jié)

目前，NAFLD人群患病率約在20%～30%，已成為全球最常見的慢性肝病。隨著全球病毒性肝炎防治措施的有效執(zhí)行，在不久的將來，NASH相關(guān)肝硬化將成為肝移植的最常見病因。近10年來，我們雖在NAFLD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、無創(chuàng)診斷、病情評估和治療等方面取得了一定的進(jìn)展，但我們有關(guān)NAFLD的認(rèn)知和管理仍處于初級階段。NAFLD的發(fā)病機(jī)制、新型無創(chuàng)診斷標(biāo)志物以及新藥研發(fā)等方面均需進(jìn)一步深入的研究。近年來，主流觀點(diǎn)認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征在肝臟的局部表現(xiàn)。因此我們再接診NAFLD患者時(shí)不能只關(guān)注肝臟這一個(gè)器官，還需要重視代謝綜合征的診斷和治療，與相關(guān)科室醫(yī)生進(jìn)行多學(xué)科合作，以求更加全面地治療NAFLD患者，減少其全因死亡率。

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(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-09-16)

通信作者：陳良，Email： chenliang@shaphc.org

基金項(xiàng)目：“十二五”國家科技重大專項(xiàng)(2013ZX10005002)；上海市科委“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”醫(yī)學(xué)與農(nóng)業(yè)領(lǐng)域重點(diǎn)項(xiàng)目(13401902100)；上海市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目(SHDC12015129)