張文曉，張碧麗

（1．天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2．天津市兒童醫(yī)院腎臟科，天津300134）

論著

阿霉素腎病大鼠血清IL-17、IL-6的動(dòng)態(tài)變化及其意義

張文曉1，張碧麗2

（1．天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2．天津市兒童醫(yī)院腎臟科，天津300134）

目的：探究阿霉素腎病大鼠血清白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-6的動(dòng)態(tài)變化意義及潑尼松通過2種因子對(duì)阿霉素腎病的干預(yù)機(jī)制。方法：將81只大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組、潑尼松干預(yù)組，每組27只，通過分次尾靜脈注射法建立阿霉素腎病大鼠模型，檢測(cè)4、6、8周末大鼠血生化、24 h尿蛋白定量及尿肌酐變化，計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率；應(yīng)用ELISA檢測(cè)大鼠血清IL-17、IL-6水平的變化。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)第4周末，與空白對(duì)照組比較，模型組和潑尼松干預(yù)組大鼠出現(xiàn)大量蛋白尿、低白蛋白血癥和高脂血癥（P＜0．05），提示模型建立成功；模型組和潑尼松干預(yù)組大鼠血清IL-17、IL-6水平高于空白對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)第6、8周末，與模型組比較，潑尼松干預(yù)組24 h尿蛋白定量、血肌酐、總膽固醇顯著降低（P＜0．05），血清總蛋白、白蛋白、內(nèi)生肌酐清除率顯著升高（P＜0．05）；潑尼松干預(yù)組大鼠血清IL-17、IL-6水平明顯低于模型組（P＜0．05）。結(jié)論：IL-17、IL-6參與了阿霉素腎病的免疫發(fā)病機(jī)制，潑尼松可能通過降低血清IL-17、IL-6水平參與阿霉素腎病的治療過程。

阿霉素腎??；腎病綜合征；Th17細(xì)胞；IL-17；IL-6；大鼠

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是一組以大量蛋白尿、低白蛋白血癥和高脂血癥為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，目前已成為兒童最常見的腎臟疾病之一，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未充分闡明。近幾十年，CD4+T細(xì)胞分泌紊亂在NS的免疫發(fā)病機(jī)制中的意義一直是學(xué)者們研究的重點(diǎn)，按產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同，其亞群可分為Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞4種。既往實(shí)驗(yàn)對(duì)NS發(fā)病機(jī)制的研究主要集中于Th1/Th2細(xì)胞失衡理論，然而其具體失衡方向卻一直頗受爭(zhēng)議[1-2]。自2005年Th17細(xì)胞作為一種獨(dú)立的Th細(xì)胞亞群提出[3]，大量學(xué)者將NS免疫發(fā)病機(jī)制的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子的分泌紊亂。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子，其血清水平主要受Th17細(xì)胞的影響，可以有效提示生物體內(nèi)Th17細(xì)胞的分化情況。IL-6在Th17細(xì)胞的分化產(chǎn)生過程中發(fā)揮著重要作用，通過誘導(dǎo)某些特定因子的表達(dá)，促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[4]。本實(shí)驗(yàn)通過觀察阿霉素腎病大鼠血清IL-17、IL-6水平的動(dòng)態(tài)變化及二者經(jīng)潑尼松治療前后的改變，探討阿霉素腎病的免疫發(fā)病機(jī)制及潑尼松對(duì)其可能的干預(yù)機(jī)制。

1 材料及方法

1.1 材料

1.1.1 試劑 注射用鹽酸多柔比星（阿霉素）10 mg/只，批號(hào)：130710，浙江海正藥業(yè)股份有限公司。醋酸潑尼松片5 mg/片，批號(hào)：130820，天津力生制藥股份有限公司。大鼠IL-17、IL-6 ELISA試劑盒，批號(hào)LOT201505，美國R＆D公司。金屬代謝籠由天津?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中心提供。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康雄性Wistar大鼠81只，體質(zhì)量180～200 g，鼠齡（40±5）d，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，SPF級(jí)，許可證編號(hào)：SCXK（京）2012-0001。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組與模型制造 81只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d，將全部大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組（A組）、模型組（B組）、潑尼松干預(yù)組（C組），每組27只。除A組外，其余兩組大鼠采用小劑量間隔1周2次尾靜脈注射阿霉素法造模，第1次注射0.1%阿霉素4 mg/kg，第2次注射3.5 mg/kg。A組大鼠尾靜脈注射同等劑量的生理鹽水。實(shí)驗(yàn)第4周末，檢測(cè)各組大鼠血生化指標(biāo)及24 h尿蛋白定量、尿肌酐，B、C組大鼠出現(xiàn)大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥，提示造模成功。實(shí)驗(yàn)第5周開始每日晨起給予C組大鼠潑尼松水溶液灌胃1次，劑量為12.5 mg/（kg·d）[藥物等效劑量換算公式：大鼠劑量=折算系數(shù)（6.25）×人的劑量〈2 mg/(kg·d）〉]；A、B組大鼠予等劑量生理鹽水灌胃1次。給藥期間各組大鼠均自由攝取基礎(chǔ)飼料及進(jìn)水。

1.2.2 觀測(cè)指標(biāo)與檢驗(yàn)方法 觀察大鼠一般情況：按時(shí)記錄大鼠體質(zhì)量動(dòng)態(tài)變化，觀察大鼠精神狀態(tài)、毛發(fā)色澤、活動(dòng)及水腫情況。

實(shí)驗(yàn)第4、6、8周末，將全部大鼠置于代謝籠禁食不禁水，收集24 h尿液，記錄24 h總尿量，檢測(cè)24 h尿蛋白定量、尿肌酐；每次留尿后每組隨機(jī)抽取9只處死，取血檢測(cè)血生化，包括血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、血清總蛋白（Tp）、血清白蛋白（Alb）、血清球蛋白（Glo）、血清總膽固醇（TCho），計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）[mL/(min·kg）]=[尿肌酐濃度（μmol/L）×每分鐘尿量（mL/min）]/[Scr濃度（μmol/L）×體質(zhì)量（kg）]。

另留4、6、8周末處死大鼠血分離血清凍存，待實(shí)驗(yàn)結(jié)束，用ELISA試劑盒分別檢測(cè)血清中IL-17、IL-6水平。具體步驟：準(zhǔn)備試劑、樣品和標(biāo)準(zhǔn)品；加入準(zhǔn)備好的樣品和標(biāo)準(zhǔn)品，37℃反應(yīng)30 min；洗板5次，加入酶標(biāo)試劑，37℃反應(yīng)30 min；洗板5次，加入顯色液A、B，37℃反應(yīng)10min；加入終止液，15min內(nèi)讀OD值，根據(jù)OD值在標(biāo)準(zhǔn)曲線上查其濃度值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究數(shù)據(jù)屬于正態(tài)分布資料，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以s表示，多組間比較采用單因素方差分析；兩組間比較，方差齊者采用LSD法，方差不齊者采用Dunnett T3法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 大鼠一般情況觀察 A組大鼠一般狀況好，體質(zhì)量增加（10±5）mg/d，色毛光澤，活動(dòng)自如，未見水腫。B、C組大鼠在第2次阿霉素注射后開始出現(xiàn)進(jìn)食減少，體質(zhì)量減輕，至4周末可見色毛粗糙蓬松，觸之反應(yīng)激烈，陰囊出現(xiàn)水腫；B組大鼠4周后，一般狀況持續(xù)較差，體質(zhì)量未見上升，至6~8周出現(xiàn)四肢水腫，活動(dòng)遲緩，還有多只出現(xiàn)腹水。C組大鼠4周后隨藥物干預(yù)治療，一般狀況逐漸改善，進(jìn)食增多，體質(zhì)量上升，陰囊水腫減輕，少見四肢水腫，無腹水出現(xiàn)。

2.2 各組大鼠血、尿生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 見表1。

2.2.1 實(shí)驗(yàn)第4周末血、尿生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 實(shí)驗(yàn)第4周末，B、C組大鼠24 h尿蛋白定量、SCr、TCho均明顯高于A組（P＜0.05），Tp、Alb、Ccr均明顯低于A組（P＜0.05），提示模型建立成功。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)第6周末血、尿生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 實(shí)驗(yàn)第6周末，C組大鼠24 h蛋白尿定量、SCr、TCho明顯低于B組（P＜0.05）,Tp、Alb、Ccr明顯高于B組（P＜0.05）；與4周末比較，B組大鼠24h蛋白尿定量、SCr、TCho升高（P＜0.05），C組降低（P＜0.05），B組大鼠Tp、Alb、Ccr降低（P＜0.05），C組升高（P＜0.05）。

2.2.3 實(shí)驗(yàn)第8周末血、尿生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 實(shí)驗(yàn)第8周末，C組大鼠24 h蛋白尿定量、SCr、TCho顯著低于B組（P＜0.05）,Tp、Alb、Ccr顯著高于B組（P＜0.05）；與6周末比較，B組大鼠24 h蛋白尿定量、SCr、TCho進(jìn)一步升高（P＜0.05），C組明顯降低（P＜0.05），B組大鼠Tp、Alb、Ccr進(jìn)一步降低（P＜0.05），C組明顯升高（P＜0.05）。

2.3 各組大鼠血清IL-17、IL-6水平 實(shí)驗(yàn)第4周末，B、C組大鼠與A組比較，血清IL-17、IL-6水平顯著升高（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)第6周末，C組大鼠血清IL-17、IL-6水平低于B組（P＜0.05）；與4周末比較，B組大鼠血清IL-17、IL-6水平升高（P＜0.05），C組降低（P＜0．05）。實(shí)驗(yàn)第8周末，C組大鼠血清IL-17、IL-6水平低于B組（P＜0．05）；與6周末比較，B組大鼠血清IL-17、IL-6水平進(jìn)一步升高（P＜0．05），C組降低（P＜0．05）。見表2。

表1 A組、B組、C組血、尿生化指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化（s）Tab 1 Blood and urine biochemical indexes of group A,group B and group C（s）

表1 A組、B組、C組血、尿生化指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化（s）Tab 1 Blood and urine biochemical indexes of group A,group B and group C（s）

與A組相比，aP＜0.05；與B組相比，bP＜0.05；dP＜0.05；與4周相比；eP＜0.05；與6周相比，fP＜0.05

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表2 A組、B組、C組血清IL-17、IL-6水平（s）Tab 2 Serum IL-17,IL-6 levels of group A,group B and group C（s）

表2 A組、B組、C組血清IL-17、IL-6水平（s）Tab 2 Serum IL-17,IL-6 levels of group A,group B and group C（s）

與A組相比，aP＜0.05；與B組相比，bP＜0.05，dP＜0.05；與4周相比，eP＜0.05；與6周相比，fP＜0.05

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3 討論

阿霉素腎病大鼠模型的主要表現(xiàn)及病理變化類似于人類NS，尤其是兒童最常見的微小病變型腎?。∕CNS），目前已被國內(nèi)外學(xué)者廣泛用于兒童NS的研究。本實(shí)驗(yàn)采用2次尾靜脈注射法建立腎病模型，于實(shí)驗(yàn)4周末出現(xiàn)大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥，提示模型建立成功。

大量研究證明，NS患兒體內(nèi)存在細(xì)胞免疫失衡及細(xì)胞因子的分泌紊亂[5-6]。Th17細(xì)胞是一種重要的促炎細(xì)胞，在自身免疫性疾病和機(jī)體防御反應(yīng)中具有重要的意義。Hünem?rder等[7]在2015年研究發(fā)現(xiàn)，在一些腎小球疾病中，腎組織Th17細(xì)胞表達(dá)增加，提示Th17細(xì)胞分化異常在腎臟疾病中發(fā)揮一定作用。IL-17是由Th17細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，與Th17細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)關(guān)系最為密切，具有強(qiáng)烈的促炎作用可引起炎癥組織細(xì)胞浸潤(rùn)和組織破壞[8]。此外也有研究證明，血清IL-17的異常分泌在多種自身免疫性疾病中扮演著重要角色[9-10]。Th17細(xì)胞的分化發(fā)育及分泌效應(yīng)因子需要TGF-β、IL-6、IL-23等多種細(xì)胞因子共同參與，IL-6在此過程中發(fā)揮首要作用。IL-6在生物體內(nèi)主要由活化的T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及一些抗原呈遞細(xì)胞分泌，是一種多效性前炎癥細(xì)胞因子，可與多種細(xì)胞因子共同作用于各種靶細(xì)胞，在許多炎癥性疾病中高表達(dá)。

IL-17和IL-6兩種細(xì)胞因子不僅在Th17細(xì)胞的分化過程中各自發(fā)揮作用，二者還存在一定關(guān)聯(lián)。IL-6可以通過誘導(dǎo)Th17細(xì)胞胞內(nèi)特征性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子孤獨(dú)受體γt(orphan nuclear receptor gamma t，RORγt)，促進(jìn)CD4+細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化階段[11]，繼而分泌大量IL-17。IL-17又可以通過NF-κβ信號(hào)通路引發(fā)IL-6產(chǎn)生的正反饋環(huán)，促進(jìn)IL-6的產(chǎn)生及相關(guān)炎癥反應(yīng)。所以IL-6既是Th17細(xì)胞的上游調(diào)控因子，又是IL-17下游一個(gè)重要靶目標(biāo)，二者相互影響與Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答密切相關(guān)。在腎組織中，IL-17和IL-6的異常分泌均可參與腎小球的損害，促發(fā)蛋白尿的產(chǎn)生，從而加速NS的進(jìn)展。IL-17能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌大量趨化因子和細(xì)胞因子，這些因子可以集體動(dòng)員、募集及活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)大量炎癥細(xì)胞在腎組織聚集，破壞腎組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜通透性增加，從而出現(xiàn)蛋白尿，腎功能不全等繼發(fā)改變。Wang等[12]在2013年研究發(fā)現(xiàn)在NS患兒外周血Th17細(xì)胞頻率和腎組織IL-17水平升高，推測(cè)Th17/IL-17及其相關(guān)因子對(duì)NS兒童腎組織產(chǎn)生一定的破壞，并參與蛋白尿的產(chǎn)生過程。IL-6在腎組織中由腎小球固有細(xì)胞如系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等分泌，其可通過自分泌和旁分泌的方式刺激系膜細(xì)胞增殖；同時(shí)，IL-6又可與其他細(xì)胞因子相互作用啟動(dòng)或促進(jìn)腎組織的炎癥和損傷，影響蛋白尿的產(chǎn)生發(fā)展以及腎臟病理改變，從而導(dǎo)致腎功能的降低[13]。2010年Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)在阿霉素腎病大鼠尿液和腎組織中IL-6水平均明顯升高，并且與24 h尿蛋白定量呈正相關(guān)，推測(cè)IL-6在MCNS的發(fā)病中起到一定的作用，但有關(guān)直接證據(jù)及具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

在本研究中，實(shí)驗(yàn)第4周末阿霉素腎病模型建立成功后，模型組及潑尼松干預(yù)組大鼠血清IL-17、IL-6水平明顯高于空白對(duì)照組，提示阿霉素腎病大鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞分化活躍，導(dǎo)致其主要細(xì)胞因子IL-17分泌增多，同時(shí)可以推測(cè)，Th17細(xì)胞及IL-17增多可能與其相關(guān)的前炎癥因子IL-6的過度釋放有關(guān)。另一方面，IL-17過度釋放也有可能進(jìn)一步作用于其下游因子IL-6，激活其正反饋環(huán)，使其過度釋放。大量IL-17、IL-6可促進(jìn)多種炎癥介質(zhì)向腎臟募集，并與之共同作用于腎組織破壞其正常病理結(jié)構(gòu)。在實(shí)驗(yàn)第6、8周末，模型組大鼠24 h尿蛋白定量、SCr水平持續(xù)上升，說明大鼠阿霉素腎病較人體MCNS發(fā)展迅速，這與之前大量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致[15-16]，可能與大鼠和人類的異質(zhì)性有關(guān)。同時(shí)，模型組大鼠血清IL-17、IL-6呈進(jìn)行性升高，進(jìn)一步說明IL-17、IL-6兩種因子參與了大鼠阿霉素腎病的發(fā)生、發(fā)展，阿霉素腎病大鼠體內(nèi)有可能存在Th17細(xì)胞的過度分化，兩種因子的血清水平可以在一定程度上反映腎臟損害的程度。

另外，實(shí)驗(yàn)第6、8周末，潑尼松干預(yù)組大鼠蛋白尿水平持續(xù)降低，且明顯低于模型組，提示大鼠經(jīng)潑尼松治療病情有所好轉(zhuǎn)，潑尼松對(duì)阿霉素腎病起到一定治療作用。同時(shí)，其血清IL-17、IL-6水平持續(xù)下降，說明潑尼松可以下調(diào)阿霉素腎病大鼠血清IL-17、IL-6水平，抑制Th17細(xì)胞的過度分化。據(jù)此推測(cè)，潑尼松對(duì)阿霉素腎病的治療作用可能與其對(duì)兩種因子的調(diào)節(jié)及對(duì)Th17細(xì)胞的抑制有關(guān)。

綜上所述，該實(shí)驗(yàn)證明阿霉素腎病大鼠體內(nèi)存在IL-17、IL-6的分泌增加，也進(jìn)一步證實(shí)Th17細(xì)胞的過度分化參與了阿霉素腎病的免疫發(fā)病過程。結(jié)合大鼠治療前后血清IL-17、IL-6水平及血、尿生化值改變，推測(cè)潑尼松對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能與其對(duì)血清IL-17、IL-6水平的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。臨床上還有待大量實(shí)驗(yàn)來探究，控制血清IL-17、IL-6水平及糾正Th17細(xì)胞過度分化的干預(yù)手段是否可以對(duì)NS起到一定的治療作用，延緩NS的進(jìn)程。

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（2015-11-20收稿）

Dynamic changes and significance of serum IL-17 and IL-6 in adriamycin-induced nephropathy rats

ZHANG Wen-xiao1，ZHANG Bi-li2
（1．Graduate School,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2．Department of Nephrology，Tianjin Children’s Hospital，Tianjin 300134，China）

Objective：To explore the significance of dynamic change of serum interleukin(IL)-17,IL-6 in adriamycin(ADR)-induced nephropathy rats and the mechanism of prednisone intervention in ADR-induced nephropathy．Methods：Eighty-one rats were randomly divided into control group,model group,and prednisone intervention group．ADR model was induced by a tail intravenous injection of ADR twice．The blood biochemical indexes and 24 h urinary protein,urine creatinine were measured at the end of 4,6 and 8 weeks．The values of creatinine clearance(Ccr)were calculated by the formula．The expressions of serum IL-17 and IL-6 were detected by ELISA．Results：heavy proteinuria,hypoalbuminemia,hyperlipemia were measured in other groups at the end of 4 weeks compared with control group,indicating that the models were successfully established．The levels of IL-17 and IL-6 in model group and prednisone intervention group were higher than control group at the end of 4 weeks(P＜0．05)．At the end of 6 and 8 weeks,compared with model group,24 h proteinuria,urine creatinine,total cholesterol,serum creatinine,blood urea nitrogen in prednisone intervention group were decreased significantly(P＜0．05),while serum total protein,albumin,endogenous creatinine clearance rate were increased significantly(P＜0．05)．The expressions of serum IL-17 and IL-6 in prednisone intervention group were lower than control group(P＜0．05)．Conclusion：IL-17 and IL-6 may be involved in the immune pathogenesis of ADR-induced nephropathy rats．Prednisone could treat ADR-induced nephropathy by reducing the serum levels of IL-17 and IL-6．

adriamycin-induced nephrosis；nephrotic syndrome；Th17 cells；IL-17；IL-6;rat

R692

A

1006－8147（2016）03-0204-04

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目基金資助（13JCYBJC22300）

張文曉（1990-），女，碩士在讀，研究方向：兒科學(xué)；通信作者：張碧麗，E-mail：zhangbili218@163.com。