張慧，胡瑞萍，王夢星，張記磊，陸海鋒，杜小霞*

基于磁共振腦功能和腦結(jié)構(gòu)成像的TMS線圈定位方法

張慧1，胡瑞萍2，王夢星1，張記磊1，陸海鋒1，杜小霞1*

經(jīng)顱磁刺激(TMS)已廣泛應用于臨床治療，TMS線圈準確地定位于相應的腦功能區(qū)，是TMS療效以及對TMS療效評估的關(guān)鍵。近年來，隨著神經(jīng)導航系統(tǒng)與TMS的結(jié)合，極大提高了TMS線圈定位的準確性，但這種多設(shè)備的組合有些環(huán)境下無法使用，如磁共振掃描時就無法使用導航。由于導航系統(tǒng)價格昂貴，在實際應用中許多TMS并沒有整合導航系統(tǒng)，則TMS線圈的定位就成為一個棘手的問題。作者在MRI的基礎(chǔ)上提出了一種TMS線圈定位方法。以重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS，rTMS)治療失語為例，1例腦卒中后失語患者，采集其高分辨率T1結(jié)構(gòu)像以及言語任務功能MRI圖像。使用SPM8軟件進行數(shù)據(jù)處理，得到言語任務相應激活腦區(qū)，再用MRIcron軟件加入T1結(jié)構(gòu)像和腦激活圖，從而構(gòu)建大腦3D激活圖，并在其上確定rTMS刺激部位，標記該部位在MRIcron中坐標，另外在頭皮標記一個參照點并記下坐標。根據(jù)標記點及其坐標則可確定rTMS刺激部位在頭皮的對應點。該方法確定TMS刺激點的整個過程都是在個體自身結(jié)構(gòu)圖上進行，具有較高的準確性，操作簡單，便于實現(xiàn)，節(jié)約成本，可以靈活運用。

經(jīng)顱磁刺激；線圈定位；腦功能區(qū)；磁共振成像

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是1995年由Barker等首先創(chuàng)立的一種無創(chuàng)、安全的治療方法，將通電線圈置于頭部表面，通過調(diào)制大腦皮層神經(jīng)元的膜電位來影響和改變大腦功能[1-2]。根據(jù)刺激脈沖不同，TMS可分為單脈沖、雙脈沖以及重復性TMS (rTMS)三種模式。rTMS又有高頻(≥5 Hz)興奮和低頻(≤1 Hz)抑制的作用[2]。近年來，TMS得到了廣泛的應用，如對抑郁癥[3]、精神分裂癥[4]、帕金森[5-6]等精神與神經(jīng)性疾病的治療；同時在神經(jīng)康復學等領(lǐng)域也有很好的療效，如腦卒中后運動功能障礙[7]、腦卒中后失語[8-9]等康復治療。而TMS線圈定位的準確性是其療效的關(guān)鍵。目前，臨床上有多種線圈定位方法，如腦電國際標準導聯(lián)10～20系統(tǒng)定位方法[10-11]，該方法操作雖簡單，但這種方法是從解剖學上大致上確定刺激點的定位，無法考慮個體結(jié)構(gòu)和功能區(qū)的不一致性，誤差較大。隨著技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)導航系統(tǒng)與TMS結(jié)合，提高了TMS線圈定位的準確性[12]，但在實際應用中，由于導航系統(tǒng)成本高，限制了其在臨床的推廣。針對現(xiàn)有技術(shù)的局限，本文提出一種基于磁共振腦功能和腦結(jié)構(gòu)成像[13]的TMS線圈定位方法，該方法無需整合導航定位系統(tǒng)，便可實現(xiàn)較精確定位。筆者以rTMS對中風后失語者的康復治療為例，線圈定位目標為病灶周圍的言語功能區(qū)。同時以4例正常對照驗證該方法的可重復性。

1 材料與方法

1.1 實驗對象

1例女性患者，39歲，右利手，2015年8月被送至上海市復旦大學附屬華山醫(yī)院，MRI顯示左側(cè)大腦中動脈急性腦梗死(圖1)致失語，經(jīng)診斷為傳導性失語，無其他精神類疾病。失語后便進行言語康復訓練，前2個月言語功能進步明顯，4個月后達到失語慢性期，單純的言語康復訓練效果不佳，于是康復醫(yī)生計劃運用高頻(5 Hz)興奮左側(cè)病灶周圍言語區(qū)進行治療[14]，而rTMS治療需先確定刺激點，首先由相應fMRI言語任務確定左側(cè)病灶周圍言語區(qū)，再由醫(yī)師根據(jù)解剖知識和功能激活區(qū)確定具體的刺激點，最后確定該刺激點在個體頭部的相應位置。4例正常對照(平均年齡23.3， 2男、2女)，右利手。該實驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批件號：(2015)臨審第(259)號)，且被試簽署了知情同意書。

1.2 言語任務設(shè)計

MRI掃描時共進行兩個言語任務(均為經(jīng)典block設(shè)計；圖2)：

(1)詞語復述任務，材料選自Western Aphasia Battery和Boston Diagnostic Aphasia Examination中復述部分的30個詞語或短語，任務中要求被試自然地閉上眼睛，認真聽詞。被試每聽到一個詞后要求復述一遍，程序如下：先是20 s的十字注視點，隨后5個實驗組塊和5個控制組塊交替進行。對于實驗組塊，每個block偽隨機出現(xiàn)6個詞語，每個詞從聽到復述為5 s，每個block共30 s。對于控制組塊，每個block為20 s的靜息。(2)圖片命名任務參考Martin等[15]的方法，圖片選自S&V圖片庫中的54幅高頻圖片[16]。程序如下：先是20 s的十字注視點，隨后9個實驗組塊和9個控制組塊交替進行。對于實驗組塊，每個block偽隨機出現(xiàn)6幅圖片，每幅圖片呈現(xiàn)4 s，其后為1 s的十字注視點，每個block共30 s。要求被試每看到一幅圖片時，就對圖片內(nèi)容進行命名。對于控制組塊，每個block為20 s的黑色十字注視點，被試只需看著注視點，不用說話。

實驗前對被試進行任務練習，實驗中有錄音，實驗后查聽被試任務完成情況。

1.3 磁共振掃描參數(shù)

采用3.0 T Trio Tim (Siemens，German) MRI掃描儀，頭顱12通道線圈。T1高分辨結(jié)構(gòu)像采集使用T1WI (TR 2530 ms，TE 2.34 ms，反轉(zhuǎn)角7°，體素大小(voxel size) 1.0 mm×1.0 mm× 1.0 mm (推薦使用1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm)，矩陣256×256，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層數(shù)192層，層厚1 mm。功能MRI掃描采用梯度-平面回波T2*WI (TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，層數(shù)33層，層厚3.5 mm)。

1.4 fMRI數(shù)據(jù)分析

使用SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ software/spm8/)(基于Matlab的一個軟件程序包)進行數(shù)據(jù)后處理。首先去除每次掃描的前10個時間點，以保證圖像采集于穩(wěn)定的磁場狀態(tài)。然后時間校正；頭動校正，通常以掃描的第一幀圖像作為參考；平滑，平滑核取(6、6、6)。經(jīng)過頭動分析后，該被試平動不超過0.5 mm，轉(zhuǎn)動不超過0.5°，可用于進一步的統(tǒng)計分析。在specify 1stlevel，相應言語任務的實驗組塊減去控制組塊，得到該被試自身個體空間的大腦激活圖(圖3)。

1.5 由MRIcron軟件構(gòu)建3D結(jié)構(gòu)像

筆者在MRIcron (http://www.nitrc.org/projects/ mricron/)中加入NIfTI格式的T1結(jié)構(gòu)像以及言語任務統(tǒng)計參數(shù)圖，構(gòu)建個體空間的大腦3D激活圖，該3D激活圖與真實腦空間圖等大。

圖1被試左半球損傷后結(jié)構(gòu)圖Fig. 1Structural images of the left hemisphere lesions for the case.

圖2言語任務示意圖Fig. 2Schematic diagram of the speech-language tasks.

圖3詞語復述任務和圖片命名任務中實驗組塊對比控制組塊腦激活圖(P＜0.001，Cluster＞20)。L：左半球Fig. 3Brain activation images associated with experimental condition＞control condition for Phrase repetition task and Picture naming task (P＜0.001, Cluster＞20). L: Left hemisphere.

2 結(jié)果

2.1 失語患者功能MRI結(jié)果

圖3為失語患者復述任務和命名任務的大腦激活圖(P＜0.001，Cluster＞20)，發(fā)現(xiàn)兩個任務在左半球病灶周圍的激活相似，均有額下回、額中回、中央前回和顳上回等，可見任務成功地激活了言語功能區(qū)。醫(yī)生根據(jù)解剖知識以及功能激活圖確定rTMS刺激點，如言語任務關(guān)鍵腦區(qū)左側(cè)額下回。該被試言語區(qū)受損致失語，rTMS定位目標為病灶周圍的有效言語功能區(qū)。

2.2 確定rTMS刺激部位在頭皮的對應點

以失語患者執(zhí)行復述任務為例，由MRIcron構(gòu)建個體空間的大腦3D激活圖，根據(jù)病灶周圍的激活腦區(qū)，由醫(yī)生確定rTMS刺激部位(如言語任務關(guān)鍵腦區(qū)左側(cè)額下回)，并標記該點的坐標，記為點E (59、140、149)(圖4)；另外在頭皮標記一個易于識別的參照點記為點F(20、125、106)(圖5)。接下來就是確定rTMS刺激部位在頭皮的對應點，如圖6A在皮膚表面找到點F；由點F出發(fā)，豎直向上移動ΔZ=149 mm－106 mm=43 mm至點F1 (圖6B)；再由點F1水平向左移動ΔY=140 mm－125 mm= 15 mm至點E1 (圖6C)。由于是在立體空間，而人臉側(cè)面非平面，則需再將E1沿X軸投射到頭皮；則投射到頭皮的E1點即為點E在皮膚表面的對應位置(圖6D)。

2.3 正常對照驗證該方法的可重復性

2.3.1 參照點準確性的驗證

參照點的選取應當易于識別，如外眼角、耳珠等。此處選取耳與皮膚表面交匯處為參照點，即圖5中F點。此參照點無論是在腦圖像還是實際頭皮上都易于識別。為了進一步驗證腦圖像上的參照點可對應于實際頭皮上的點，利用4名正常對照進行驗證。步驟：首先在被試頭部找到耳與皮膚表面交匯點，并貼上標記物(本研究采用經(jīng)水泡過的紅豆)(圖7A)；隨后采集兩次T1結(jié)構(gòu)像并分別構(gòu)建腦圖像，一次是貼有標記物如圖7B，一次無標記物如圖7C。從圖7 可見腦圖像上的參照點可對應于實際頭皮上的點，4名正常對照結(jié)果一致。

圖4rTMS刺激部位的確定，并標記該點的坐標，記為點E (59, 140, 149)。XYZ坐標系。Fig. 4To mark the coordinate of rTMS stimulation site, E (59, 140, 149). XYZ coordinates.

圖5在皮膚表面標記一個點并記下坐標，記為點F (20, 125, 106)。XYZ坐標系。Fig. 5To mark another coordinate of the landmark on the skin’s surface, F (20, 125, 106). XYZ coordinates.

2.3.2 驗證該方法的可重復性

為了進一步驗證該方法的可重復性，對4名正常對照逐一驗證，正常對照所有實驗步驟同失語患者。結(jié)果4名被試者均實現(xiàn)腦功能區(qū)的定位，經(jīng)過臨床醫(yī)師的辨認，均位于語言區(qū)，圖8為其中一位被試的結(jié)果圖。

圖6確定TMS刺激點E在皮膚表面的對應位置E1。XYZ坐標系圖7參照點準確性的驗證圖8確定TMS刺激點E在皮膚表面的對應位置E1。XYZ坐標系。Fig. 6To determine TMS stimulation site on the skin’s surface. XYZ coordinates.Fig. 7To verify the accuracy of reference point.Fig. 8To determine TMS stimulation site on the skin’s surface. XYZ coordinates.

3 討論

TMS在實際應用中，其線圈對于目標區(qū)定位的準確性是TMS療效關(guān)鍵。在沒有導航系統(tǒng)的情況下，TMS治療時康復醫(yī)生只能依據(jù)經(jīng)驗估計患者語言區(qū)的解剖位置進行定位治療，其治療效果往往不穩(wěn)定，對有些患者有效而對有些患者無效。而對于失語患者其核心功能區(qū)受損，TMS治療只有針對尚有功能的語言區(qū)才有效，故準確定位病灶周圍的語言功能區(qū)顯得尤為重要。在本研究中以rTMS對中風后失語者的康復治療為例，結(jié)合磁共振腦功能和腦結(jié)構(gòu)成像對失語患者病灶周圍的言語功能區(qū)進行定位，從而介紹這種無導航系統(tǒng)的TMS線圈定位方法。

針對需進行TMS治療的患者，首先采集其高分辨T1結(jié)構(gòu)像和言語任務功能MRI圖像，由醫(yī)生根據(jù)解剖知識及病灶周圍的功能激活區(qū)，確定rTMS刺激部位(如言語任務關(guān)鍵腦區(qū)左側(cè)額下回)，如圖6中，由該方法在個體頭皮標記的E1點，即為rTMS線圈刺激區(qū)。

筆者介紹的定位TMS刺激點的方法，準確度高，操作簡單，具有以下優(yōu)點：(1)結(jié)合功能MRI針對的是特定的腦功能區(qū)，TMS刺激點實質(zhì)上也是對于特定腦功能區(qū)才有效。對于傳統(tǒng)的腦電國際標準導聯(lián)10～20系統(tǒng)定位方法[10-11]，如左半球Broca區(qū)定位是中線額FZ與左中顳T3連線交于中線中央CZ與左前額F7連線，兩連線交點即為左側(cè)Broca區(qū)[17]，該方法操作雖簡便，但是由于不同的人腦大小不一，這種方法確定TMS刺激點的誤差往往較大[18]。(2)本研究的方法可以和導航經(jīng)顱磁刺激相媲美。目前國際上較先進的是導航經(jīng)顱磁刺激，如配有神經(jīng)導航系統(tǒng)的TMS結(jié)合MRI采集的T1高分辨結(jié)構(gòu)像定位[18]，可以精確地定位于相應腦解剖位置，但此忽略了腦解剖位置與腦功能區(qū)并不完全對應。為了準確地定位于腦功能區(qū)，配有神經(jīng)導航系統(tǒng)的TMS結(jié)合MRI除了采集T1結(jié)構(gòu)像外，需要再采集特定任務的功能MRI數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)進行處理，得到腦激活區(qū)后，確定TMS刺激靶點，最后由導航系統(tǒng)指導線圈定位，這樣由導航定位的特定腦功能區(qū)精確度高[18-20]。但由于導航成本高，限制了其在臨床的推廣，筆者提出的TMS線圈定位方法，同導航經(jīng)顱磁刺激一樣，要采集T1結(jié)構(gòu)像和特定任務的功能MRI數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)處理后確定TMS刺激靶點和參照點，便可進行定位。

本研究的這種定位方法可以靈活運用，并不局限于對左側(cè)額下回言語功能區(qū)的定位，根據(jù)特定任務，無需配備導航系統(tǒng)，即可實現(xiàn)較精確定位，為TMS線圈定位于腦功能區(qū)提供了新的方法。在使用的過程也會受到一定的限制，首先需要被試能夠進行磁共振掃描，并能夠完成相應的功能任務，其次被試在磁共振功能和結(jié)構(gòu)掃描中要保持頭不動，頭動可能會對功能區(qū)定位的準確性產(chǎn)生影響。

關(guān)于該方法有效性的驗證，筆者首先驗證了參照點的準確性，以及利用正常人驗證了語言區(qū)定位的準確性和可重復性。接下來的工作是將該方法與傳統(tǒng)的定位帽相比較，在實際應用中進一步驗證該方法定位的準確性和有效性。需要長時間的跟蹤和隨訪，對比觀察一批使用該方法和不使用該方法指導TMS線圈定位治療失語患者療效的差異，這部分工作正在進行中。此外本研究的方法可以和導航經(jīng)顱磁刺激系統(tǒng)直接對比驗證，但由于條件的限制，暫時還沒法將本研究的定位結(jié)果同導航定位結(jié)果相比較。

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A method of TMS coil positioning based on functional and structural MRI

ZHANG Hui1, HU Rui-ping2, WANG Meng-xing1, ZHANG Ji-lei1, LU Hai-feng1, DU Xiao-xia1*

1Shanghai Key Laboratory of Magnetic Resonance & Department of Physics, East China Normal University, Shanghai 200062, China

2Department of Rehabilitation Medicine, Hua Shan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

ACKNOWLEDGMENTSThis article research work obtained the National Natural Sciences Foundation project subsidization (No. 81201082, 81571658).

Abrtract:Transcranial magnetic stimulation (TMS) has been widely applied to clinical therapy, the accuracy of coil positioning in brain functional areas is crucial for TMS effects. In recent years, neuronavigation-guided TMS has greatly improved the accuracy, but require a variety of equipment, which cannot be deployed in every circumstance, such as MRI scanning. And navigation system is expensive, some TMS without navigation, then how to position the TMS coil is a problem. In this paper we provide a method of TMS coil positioning based on magnetic resonance imaging (MRI). Here, using repetitive TMS (rTMS) treatment of aphasia as an example, collecting high-resolution T1WI and functional MRI data of the speech-language tasks. The data were analyzed using SPM8, and the 3D brain activation map was built with MRIcron software, then marking the coordinate of rTMS stimulation site and another coordinate of the landmark on the scalp. Finally, the rTMS stimulation site can be determined in an individual head according to the marks and coordinates relations. The procedure to determine TMS stimulation site is carried out on individual's own structure, with advantages of high accuracy, simple operation, easy to implement and cost savings. This method can be applied f l exibly.

Transcranial magnetic stimulation; Coil positioning; Brain functional areas; Magnetic resonance imaging

國家自然科學基金(編號：81201082、81571658)

1.華東師范大學物理系上海市磁共振重點實驗室，上海 200062

2.復旦大學附屬華山醫(yī)院康復醫(yī)學科，上海 200040

杜小霞，E-mail：xxdu@phy.ecnu.edu. cn

2016-09-22

接受日期：2016-10-17

R445.2； R651.l

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.11.013

張慧, 胡瑞萍, 王夢, 等. 基于磁共振腦功能和腦結(jié)構(gòu)成像的TMS線圈定位方法. 磁共振成像, 2016, 7(11): 861-866.

*Correspondence to: Du XX, E-mail: xxdu@phy.ecnu.edu.cn

Received 22 Sep 2016, Accepted 17 Oct 2016