癌癥藥物直擊靶心

癌癥在人體內(nèi)玩著致命的捉迷藏游戲，而治療癌癥的藥物和癌癥病人往往是游戲的輸家。藥物很難分清腫瘤細胞和健康細胞，它們可能會攻擊正常細胞，給人帶來痛苦的副作用，而旁邊的癌細胞卻毫發(fā)無傷。惡性腫瘤還有可能從人體本身最重要的防御武器，即免疫系統(tǒng)那里獲得幫助。免疫系統(tǒng)經(jīng)常錯把抗癌藥物當成有害的細菌或其他外來入侵者，把它們降解掉。降解后的藥物碎片在到達藥物作用的目標之前，就被送進了肝臟、腎臟和脾臟中的人體垃圾箱。即使藥物最終達腫瘤所在之處，也經(jīng)常會被困在致密的惡性腫瘤組織中，很難完全滲透進去。

最近的納米醫(yī)學進展能讓藥物更輕松地穿越這些艱難險阻，擊中腫瘤所在的位置。做到這點的關(guān)鍵是精心設(shè)計的、被包裹在一層保護外殼里的藥物載體。這種藥物載體負責在身體中運輸化療藥物。構(gòu)建藥物載體的組件直徑可能只有幾納米，科學家精細地控制這些組件，制造出了一種特殊的結(jié)構(gòu)。這樣的結(jié)構(gòu)和其他因素共同作用，可以讓藥物載體不觸發(fā)免疫系統(tǒng)的警報。東京大學的片岡一則（Kazunori Kataoka）和同事把強力化療藥物藏在丙型肝炎病毒大小 （大約只有紅細胞大小的1/200）的顆粒里。在分子水平上，這些藥物顆粒看起來很像身體自己生長出的東西，而且容易進入腫瘤，并會繞過健康細胞。

片岡團隊研發(fā)了數(shù)種納米藥物載體，用于搭載不同的藥物，旨在治療不同類型的腫瘤。這些藥物載體在亞洲已經(jīng)進入臨床試驗的最后階段。新載體中的藥物可以減緩或逆轉(zhuǎn)乳腺癌和胰腺癌病人的疾病進程。還有一種納米顆粒在美國處于二期臨床試驗階段。“像這樣的研究領(lǐng)域，起步需要較長的時間，但我相信這一領(lǐng)域已經(jīng)開始展現(xiàn)出它的巨大潛力，”片岡表示，“在接下來的5年中，研發(fā)速度將會大大加快。”

偽裝的藥物

把納米科技用在化療藥物上并不是一個全新的想法。已經(jīng)上市的轉(zhuǎn)移性乳腺癌藥物Abraxane和中晚期前列腺癌藥物Eligard就是納米藥物。不過，這兩種藥物只攻擊特定類型的腫瘤，所以我們還需要更多的新藥。此后，工程學方面的進展使得科學家有能力改變納米載體的結(jié)構(gòu)，從而讓它們可以治療更多種類的癌癥，精確度也更高?，F(xiàn)在正在測試的納米藥物是通過靜脈注射給藥的，似乎能更有效地清除腫瘤。

這些較新的納米藥物大多用布滿了聚乙二醇的柔軟外殼包裹含有藥物的內(nèi)核。聚乙二醇是一種合成材料，它的作用相當于一種隱身斗篷。由于聚乙二醇會吸引水分子，因此，納米顆粒的表面會覆蓋著一層常見的體液。而水分子可以避免納米顆粒上出現(xiàn)電荷，這樣就不會觸發(fā)免疫警報，讓免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)有外來物質(zhì)存在。

水分子還會覆蓋納米顆粒的邊緣，讓它們變得光滑，這樣附近的免疫衛(wèi)兵（比如抗體）就抓不住它們。納米顆粒的體積也比傳統(tǒng)的化療藥物要大一些——這也有助于防止前者被體內(nèi)的酶過快地降解，為藥物到達腫瘤并發(fā)揮作用爭取了更多時間。例如，第一個批準上市的納米抗癌藥物Doxil在血液中的半衰期遠長于類似的傳統(tǒng)化療藥物doxorubicin（這兩種藥物都是用來治療卵巢癌的）。納米版本的藥物在自身設(shè)計和保護外殼的幫助下，可以更高效地到達腫瘤，而不會被身體摧毀。最新的納米外殼類藥物質(zhì)地柔軟而有韌性，這能讓它們克服最近的障礙之一：惡性腫瘤組織中致密、不規(guī)則的細胞生態(tài)系統(tǒng)，而質(zhì)地更硬的藥物會被這樣的組織絆住。

新的納米顆粒藥物的最后一種武器藏在自己的“身體”里。含有藥物的核心可被酸分解。所以，只有在離開血管的中性環(huán)境，到達目標腫瘤（在那里，酸性要強得多）時，納米顆粒的藥物核心才會穩(wěn)定地分解，釋放出藥物。

為了更好地把納米載體導向癌細胞，讓它們遠離正常細胞，其他科學家還在它們的外部選擇性地添加抗體分子，這些抗體分子會被大量出現(xiàn)在癌細胞上的蛋白質(zhì)吸引，比如EGFR這樣的蛋白質(zhì)。加利福尼亞大學洛杉磯分校的生物工程學家何鼎（Dean Ho）已經(jīng)做了一些初步實驗，結(jié)果發(fā)表在2013年的《先進材料》（Advanced Materials）上。他的研究表明，通過抗體與癌細胞表面的蛋白質(zhì)相連接，納米顆粒甚至可以層疊在癌細胞上。

納米顆粒自己也可以成為藥物，而不僅僅是運輸工具。美國西北大學的科學家發(fā)明了由金顆粒構(gòu)成的納米顆粒，并加入了少量RNA。這些RNA可以關(guān)閉致癌基因。由于納米顆粒體積小，再加上其他一些尚不清楚的因素的作用，布滿了RNA的金納米顆?？梢詽B透到藥物最難進入的地方之一：腦部。2013年10月，研究人員發(fā)現(xiàn)，在動物體內(nèi)，這種納米顆粒能穿過血腦屏障（排列緊密的血管網(wǎng)），幫忙對抗腦瘤。西北大學的研究人員亞歷山大·斯泰格（Alexander Stegh）說，在嚙齒動物體內(nèi)，這種方法可以讓腫瘤體積縮小，但這些動物最后還是因癌癥而死亡。斯泰格還補充說，他們?nèi)栽谘芯拷鸺{米顆粒通過血腦屏障的具體機理。有可能是納米顆粒的結(jié)構(gòu)結(jié)合在了血管細胞表面的受體分子上，而受體分子把它們拉了進去。

還有一些科學家在研究另外一種由核酸制成的納米顆粒，這種納米顆?？梢宰鳛樘结槪瑱z測隨血液循環(huán)的癌細胞（見“球形DNA”）。領(lǐng)導這一項目的西北大學化學家查德·A·米爾金 （Chad A. Mirkin）表示，這項研究可能催生同時攜帶診斷試劑和治療性藥物的納米顆?！@種組合很強大，可以在難以發(fā)現(xiàn)的癌變細胞擴散到其他部位之前就將之清除。設(shè)計出這種體積小、功能卻很強大的組合將是一件很了不起的事。

（摘自《環(huán)球科學》2015年5月號總第113期）